2016 MASCC và ESMO cập nhật hướng dẫn cho phòng chống nôn và buồn no do hóa trị

Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, không kém hơn so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của một liều duy nhất iv fosaprepitant 150 mg, với việc dùng thuốc chống nôn uống 3 ngày ở 2247 bện

2016 MASCC và ESMO cập nhật hướng dẫn cho phòng chống nôn và buồn no do hóa trị, xạ trị ở những bệnh nhân ung

và Hiệp hội đa quốc gia về chăm sóc hỗ trợ ung thư (MASCC) đãcông bố kết quả của Hội nghị đồng thuận lần thứ 3 về thuốc chống

nôn được tổ chức tại Perugia vào tháng 6 năm 2009 tại Annals of Oncology vào năm 2010 [ 1 ] Bản cập nhật của các khuyến nghị

này, bao gồm các nghiên cứu xuất bản từ ngày 1 tháng 1 năm

2009 đến ngày 30 tháng 6 năm 2015, đã được thảo luận tạiCopenhagen vào tháng 6 năm 2015 và được trình bày trong bàibáo này Phương pháp luận cho quá trình hướng dẫn được mô tả chitiết trong ấn phẩm năm 2010 [ 1 ] Để thay đổi đề xuất năm 2010hoặc đề xuất hướng dẫn mới cần được chấp nhận, cần có sự đồngthuận của ít nhất 67% các chuyên gia thảo luận Theo nguyên tắcchung, ban hội thẩm xem những thay đổi từ 10% trở lên là đủ đểđảm bảo việc thay đổi một khuyến nghị

Các mức độ Bằng chứng ESMO [I-V] và Mức độ Khuyến nghị [A-D]được cung cấp theo phiên bản thích ứng của ESMO về xếp loại củaHiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Các mức độ tin cậy củaMASCC được xác định là Mức độ Đồng thuận của MASCC được cho

là cao, trung bình hoặc thấp

 Cao: lặp lại, các thử nghiệm ngẫu nhiên có kích cỡ thích hợp vàtiến hành tốt

 Trung bình: ít nhất một thử nghiệm ngẫu nhiên, được hỗ trợ bởicác thử nghiệm phase ii được tiến hành tốt, hoặc có thể là một

số nghiên cứu giai đoạn ii tiến hành tốt;

 Thấp: các thử nghiệm lâm sàng chính thức ở mức thấp hơn mức

độ đã nêu ở trên;

 Rất thấp: ấn tượng lâm sàng duy nhất;

 Không có sự tự tin có thể

Mức độ gây ra nôn và buồn nôn

Sự phát ra tính dễ gây dị ứng của các tác nhân hoá trị liệu được sử dụng như là một khuôn khổ để xác định các hướng dẫn điều trị triệu chứng dị ứng Trong quá khứ, một số phân loại đã được đềxuất, trong đó các tác nhân hoá trị liệu được chia thành 3-5 mức

độ Tài liệu đã cung cấp một nguồn thông tin hữu ích rất hạn chếtrong việc phát triển các phân loại này, với những cách thức khôngchính xác, không nhất quán và cực kỳ giới hạn trong đó thông tin

về nôn mửa và buồn nôn đã được ghi lại trong hầu hết các thửnghiệm điều trị Hầu hết các phân loại không phân biệt giữa cácdạng xuất hiện khác nhau, chẳng hạn như cấp tính, chậm trễ, độtphá và dự đoán, và một số ít có các biến quan trọng và các biếnliên quan đến bệnh nhân, chẳng hạn như liều hóa trị, tỷ lệ vàđường dùng, giới tính, độ tuổi Và lịch sử tiêu thụ rượu

Phân loại bốn cấp các thuốc hoá trị liệu tiêm tĩnh mạch đã đượccác cơ quan đăng ký và các nhóm đưa ra các khuyến cáo về thuốcchống nôn có nguy cơ cao:

nỗ lực để đưa ra một khuyến cáo duy nhất về điều trị trĩ đường cho phù hợp với toàn thể nhóm vừa phải [ 3 ].

Nhiều thuốc chống ung thư mới, đặc biệt là thuốc uống đã đượcđưa ra kể từ lần cập nhật hướng dẫn chống nôn MASCC / ESMOcuối cùng và phải được đưa vào trong việc phân loại gâynôn Những nỗ lực này tiếp tục bị cản trở bởi việc ghi nhận cáctriệu chứng phổ biến như ung thư nôn mửa trong quá trình pháttriển thuốc chống ung thư và sử dụng thuốc chống nôn dự phòngtrong suốt quá trình phát triển thuốc chống ung thư thậm chí trướckhi tạo ra các tác nhân gây dị ứng Hơn nữa, thông tin có thể khôngđầy đủ hoặc không thể diễn giải khi chỉ nôn mửa hoặc buồn nônhoặc buồn nôn kết hợp và nôn mửa được liệt kê Bệnh nhân trongcác thử nghiệm với các thuốc mới thường được điều trị nặng vớicác thuốc kháng khuẩn khác và do đó cũng có thể dễ bị phát triển hơn Nhiều tác nhân có khuynh hướng được sử dụng trong các chế

độ ăn uống hàng ngày,

Một tìm kiếm có hệ thống xác định được 42 chất chống ung thưmới và 168 nghiên cứu có thể được chiết xuất trong giai đoạn đã được xác lập Có bằng chứng đầy đủ cho phép 41 trong số 42 thuốcmới được phân loại theo thứ tự bảng chữ cái và theo nguy cơ gây

ra mỡ (Bảng 1 ) Điều này thể hiện sự thay đổi từ các hướng dẫn vềhiện tượng khử độc MASCC / ESMO trước đây vì không có biểu hiệnphát xạ tương đối của các tác nhân trong một mức độ cảm xúc nào

đó vì những hạn chế nêu trên

Bảng 1.

Khả năng gây nôn của các thuốc chống ung thư

IV hóa học Oral hóa trị một

Oxaliplatin

Romidepsin Temozolomide

c

Thiotepa d

Trabectedin

Bosutinib Ceritinib Crizotinib Cyclophosphamide Imatinib

Temozolomide Vinorelbine

Afatinib Axatinib

Capecitabine

Dabrafenib Dasatinib Everolimus Etoposide Fludarabine Ibrutinib Idelalisib Lapatinib Lenalidomide Olaparib Nilotinib Pazopanib Ponatinib Regorafenib Sunitinib Tegafur uracil Thalidomide Vandetanib Vorinostat

Chlorambucil Erlotinib Gefitinib Hydroxyurea Melphalan Methotrexate

l -phenylalanine mùtạt

Pomalidomide

IV hóa học Oral hóa trị một

Ruxolitinib Sorafenib 6-Thioguanine Vemurafenib Vismodegib

Một tiềm năng gây mê của các thuốc uống dựa trên một phương pháp điều trị đầy đủ và không phải là một liều duy nhất.

B Sự kết hợp giữa anthracycline và cyclophosphamide ở những bệnh nhân bị ung thư vú nên được coi là có khả năng sinh ra cao.

C Không tìm thấy bằng chứng trực tiếp cho temozolomide iv; Vì tất cả các nguồn cho thấy một cấu hình an toàn tương tự với dạng uống, việc phân loại dựa trên temozolomide uống.

D Phân loại đề cập đến các bằng chứng riêng lẻ từ các thử nghiệm nhi.

Không có thuốc nguy cơ gây nôn cao mới nào mới được xác định

Thuốc mới xác

định (7)

TemozolomideTrabectedinRomidepsin, Thiotepa

Bosutinib,Crizotinib, Ceritinib

Nguy cơ gây nôn

thấp (26)

AfliberceptBelinostatBlinatumomabBrentuximabCabazitaxelCarfilzomibEribulinIpilimumabNAB-PaclitaxelPegylatedLiposomalDoxorubicinPertuzumabTrastuzumabEmtansineVinflunine

Afatinib, Axatinib, Dabrafenib, Dasatinib, Ibrutinib, Idelalisib, Nilotinib, Olaparib, Pazopanib, Ponatinib, Regorafenib,

Vandetanib, Vorinostat

Ít gây nôn (8) Nivolumab,

Ofatumumab, Pembrolizumab, Pixantrone

Pomalidomide,Ruxolitinib,Vemurafenib,VismodegibPhân loại nguy cơ nhậy cảm chỉ đề cập đến bệnh nhân người lớn

Ủy ban cập nhật cũng khuyến cáo nên phân loại lại các chế độ phối hợpanthracycline-cyclophosphamide (AC) cho các bệnh nhân ung thư vú như là một thểloại đặc biệt trong phạm vi phát sinh cao, bởi vì điều trị pha trì hoãn khác với phác

để ngăn ngừa buồn nôn và nôn trễ ở những bệnh nhân được điềutrị cisplatin và / hoặc điều trị bằng AC, [ 1 ] Kể từ đó, hai loại thuốcchống trầm cảm (NK) 1 , thuốc netupitant và thuốc rolapitant đãđược Cơ quan FAD Hoa Kỳ (FDA, thuốc netupitant như NEPA kết hợpvới palonosetron và thuốc rolapitant) và Cơ quan Dược phẩm Châu

Âu (EMA, thuốc netupitant như NEPA kết hợp với Palonosetron) và dang truyền tĩnh của thuốc chống nôn: fosaprepitant cấp phép lưu hành.

Những bệnh nhân điều trị cisplatin

5 nghiên cứu đã được thực hiện từ năm 2009 Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, không kém hơn so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của một liều duy nhất iv fosaprepitant (150 mg), với việc dùng thuốc chống nôn uống 3 ngày ở 2247 bệnh nhân ung thư đã hóa trị bằng cisplatin [ 4 ]

Tỷ lệ đáp ứng (không có nôn mửa và không điều trị cứu hộ là một hình thức trị liệu được đưa ra sau khi bệnh không đáp ứng với liệu pháp tiêu chuẩn.) không thấp hơn đáng kể so với thuốc aprepitant Cụ thể, đáp ứng hoàn chỉnh đạt 89,0% so với 88,0% bệnh nhân trong ngày 1, 74,3% so với 74,2% ngày thứ 2-5 và 71,9% so với 72,3% ngày 1-5 Các nghiên cứu tiếp theo đã xác nhận hiệu quả bằng nhau của đơn iv đơn 150 mg

NEPA, một kết hợp uống của NK 1 RA, netupitant, và 5-HT 3 RA, palonosetron đã được đánh giá trong một nghiên cứu giai đoạn II ngẫu nhiên, mù đôi, ở 694 bệnh nhân điều trị bằng cisplatin [ 7 ] Ba liều khác nhau của liều netupitant (100, 200 và 300 mg) cộng với palonosetron uống 0,50 mg được so sánh với palonosetron uống 0,50 mg, tất cả đều được đưa ra vào ngày 1 Phác đồ uống aprepitant 3 ngày tiêu chuẩn cộng với liều đơn iv ondansetron 32 mg Đã được đưa vào như một cánh tay thăm dò Trong nhóm NEPA và aprepitant,

bệnh nhân dùng dexamethasone 12 mg vào ngày 1 và 4 mg hai lần mỗi ngày vào ngày thứ 2-4 và ở cánh tay palonosetron,

liều dexamethasone 20 mg uống ngày 1 tiếp theo là 8 mg x 2 lần mỗi ngày vào ngày 2-4 Điểm cuối chính là đáp ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5, cao hơn đáng kể so với tất cả các liều NEPA đối với palonosetron (87,4% NEPA 100 , 87,6% NEPA 200 , và 89,6% NEPA 300 và 76,5% với palonosetron), trong khi đáp ứng hoàn toàn Đạt được ở 86,6% bệnh nhân nhận aprepitant và ondansetron Phản ứng hoàn toàn vào ngày 2-5 cũng vượt trội đáng kể so với nhánh NEPA (và aprepitant) so với palonosetron Vào ngày 1, đáp ứng hoàn chỉnh là 93,3%, 92,7% và 98,5%, so với 89,7% với palonosetron và 94,8% với aprepitant và ondansetron Vào ngày 1, chỉ có NEPA 300 mg và aprepitant cộng với ondansetron vượt trội so với palonosetron đơn thuần Vì thế, Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, được thực hiện trên 454 bệnh nhân được đưa vào cisplatin đã đánh giá 4 liều uống thuốc chống rong khác nhau (9,22,5, 90 và 180 mg) so với giả dược, tất cả kết hợp với ondansetron iv 32 mg và Uống dexamethasone 20 mg vào ngày 1 theo sau dexamethasone 8 mg x 2 lần / ngày trong ngày 2-

4 [ 8 ] Điểm cuối chính là phản ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5 đã tăng đáng kể với tất cả các liều thuốc giảm đau Lợi ích lớn nhất được quan sát thấy khi sử dụng 180 mg (62.5% so với 46.7% vào ngày 1-5, 87.6% so với 66.7% vào ngày 1 và 63.6 so với 48.9 vào ngày 2-5) và liều này đã được chọn cho các nghiên cứu phase III

Hai nghiên cứu giai đoạn III (HEC-1 và HEC-2), xuất bản dưới dạng một bài báo, đã đánh giá rolapitant ở bệnh nhân điều trị cisplatin [ 9 ] Hai nghiên cứu pha III có thiết kế giống nhau và so sánh kết hợp granisetron 10 μg / kg iv và uống dexamethasone 20 mg vào ngày 1 và 8 mg hai lần mỗi ngày vào ngày 2-4 với granisetron và dexamethasone trong cùng liều lượng và thời gian biểu cộng với thuốc chống rụng tóc 180 mg đường uống Liều dexamethasone không giảm ở cánh tay thí nghiệm vì thuốc rolapitant không phải là thuốc kích thích hoặc ức chế CYP3A4 Điểm cuối tiên của các nghiên cứu này là đáp ứng hoàn toàn ở ngày 2-5, cao hơn đáng kể

so với các nghiên cứu ở HEC-1 73% so với 58% và HEC-2 70% so với 62% Phản ứng hoàn thành vào ngày 1 và ngày 1-5 cũng cao hơn đáng kể so với rolapitant trong nghiên cứu HEC-1 (84% so với 74% và 70% so với 56%), nhưng không có trong nghiên cứu HEC-2 (83% so với 79% Và 68% so với 60%) Kết hợp dữ liệu từ hai thử nghiệm này, việc bổ sung thuốc chống rụng trứng làm cải thiện đáng kể hiệu quả của granisetron và dexamethasone so với giả dược ở tất cả các điểm kết thúc tiểu học và trung học.

Kết luận, việc bổ sung NK 1 RA ở bệnh nhân được điều trị bằngcisplatin làm tăng đáp ứng hoàn toàn trong ngày 1 bằng 4% -14%,vào ngày 2-5 bằng 8% -21% và ngày 1-5 là 8% 20% [ 1 , 7 , 9 ] Sựgia tăng này không chỉ có ý nghĩa thống kê mà còn liên quan đếnlâm sàng vì có thể có tác động tích cực đến tỷ lệ đáp ứng hoàntoàn đạt được trong chu kỳ đầu tiên của chu kỳ hóa trị liệu tiếptheo Mức độ khác biệt giữa các nghiên cứu có thể bị ảnh hưởng bởi

sự khác biệt trong cánh tay kiểm soát (ví dụ như sự khác biệt trong5-HT 3 RA được sử dụng) Hơn nữa, một phần của hiệu quảantiemetic vào ngày 2-5 cũng có thể là do một sự phụ thuộc cóhiệu lực từ ngày 1 (tốt hơn các kết quả thu được vào ngày 1, Càngcao cơ hội phản hồi hoàn toàn trong ngày 2-5)

Do đó, để phòng ngừa hoá trị liệu không gây ra khí thải không phải

là AC, một chế độ ba thuốc bao gồm liều duy nhất của một RA

5-HT 3 , dexamethasone và NK 1 RA (aprepitant, fosaprepitant,netupitant hoặc rolapitant), được đưa ra trước khi hóa trị được

khuyến cáo [MASCC mức độ tin cậy: cao; MASCC mức độ đồngthuận: cao; ESMO mức chứng cứ I; Mức ESMO khuyến cáo: A] Ởnhững bệnh nhân được điều trị hóa trị liệu không gây ra thuốckhông gây biến dưỡng ngoài da AC được điều trị kết hợp với

NK 1 RA, 5-HT 3 RA và dexamethasone để ngăn ngừa buồn nôn vànôn mửa cấp tính, dexamethasone vào ngày 2-4 được đề nghị đểphòng ngừa buồn nôn và nôn mửa [MASCC Mức độ tin cậycao; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; ESMO mức chứng cứI; Mức ESMO khuyến cáo: B]

Gần đây, một nghiên cứu mù đôi, được thiết kế đặc biệt để điều tra cơn buồn nôn và ói mửa trì hoãn do cisplatin gây ra, đã so sánh hiệu quả của aprepitant với metoclopramide ở 303 bệnh nhân chưa được hóa trị liệu được điều trị dự phòng bằng thuốc chống trầm cảm vào ngày 1 bao gồm iv palonosetron 0,25 mg, dexamethasone 12 Mg và aprepitant uống 125 mg trước khi hóa trị liệu [ 10 ] Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng dexamethasone

8 mg (ngày 2-4) cộng với aprepitant uống 80 mg (ngày 2-3) hoặc dùng metoclopramide uống 20 mg hai lần mỗi ngày và uống dexamethasone 8 mg hai lần mỗi ngày (cả hai ngày 2-4) Hoàn thành phản ứng vào ngày 2-5 là điểm kết thúc chính Không có sự khác biệt đáng kể trong ngày 1 Vào ngày 2-5, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn không khác biệt đáng kể (80,3% với aprepitant cộng dexamethasone so với 82 5% với metoclopramide cộng với dexamethasone) Cũng không có sự khác biệt đáng kể đã được quan sát đối với điểm hiệu quả trung học và độc tính Do đó, nếu dùng aprepitant 125 mg vào ngày 1 thì dexamethasone 8 mg x 1 (ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày 2-3) hoặc dexamethasone

8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide 20 mg x 4 (ngày 2-4) Lưu ý rằng liều metoclopramide này xuất phát từ kết quả của nghiên cứu phase III đã đề cập ở trên và một số cơ quan quản lý như EMA khuyên tối đa là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày Sau đó dexamethasone 8 mg x 1 (ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày 2-3) hoặc dexamethasone 8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide

20 mg x 4 (ngày 2-4) được khuyến cáo Lưu ý rằng liều metoclopramide này xuất phát từ kết quả của nghiên cứu phase III

đã đề cập ở trên và một số cơ quan quản lý như EMA khuyên tối đa

là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày Sau đó dexamethasone 8 mg x

1 (ngày 2-4) + aprepitant 80 mg x 1 (ngày 2-3) hoặc dexamethasone 8 mg x 2 (ngày 2-4) + metoclopramide 20 mg x 4 (ngày 2-4) Lưu ý rằng liều metoclopramide này xuất phát từ kết quả của nghiên cứu phase III đã đề cập ở trên và một số cơ quan quản lý như EMA khuyên tối đa là 0,5 mg / kg tổng liều hàng ngày Những thay đổi này chủ yếu nhằm làm giảm nguy cơ các phản ứng phụ thần kinh.

Các bệnh nhân nữ điều trị bằng AC với ung thư vú

Hai nghiên cứu đã được thực hiện từ năm 2009 Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi ngẫu nhiên ở 1455 bệnh nhân (98% với ung thư vú), đang trải qua hóa trị liệu bằng liệu pháp AC so với NEPA (uống netupitant 300 mg và palonosetron 0.5 mg) cộng với dexamethasone uống 12 mg với uống Palonosetron 0,5 mg cộng với dexamethasone uống 20 mg [ 11 ] Điểm cuối chính là đáp ứng hoàn toàn đạt được trong giai đoạn trì hoãn cao hơn đáng kể so với netupitant (76,9% so với 69,5%) Ngay cả phản ứng hoàn chỉnh trong ngày 1 (88,4% so với 85,0%) và ngày 1-5 (74,3% so với 66,6%) cao hơn đáng kể so với việc bổ sung thuốc netupitant Mặc

dù lợi ích là <10% liên quan đến cả các thông số hiệu quả sơ cấp

và thứ phát, những khác biệt này dường như có liên quan đến lâm sàng,

Một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi trong 1369 bệnh nhân

đã kết hợp với hóa trị bằng hoá trị liệu bằng AC hoặc không khí vừa phải (MEC) đánh giá rolapitant [ 12 ] Uranisetron đường uống (2

mg mỗi ngày trong ngày 1-3) và dexamethasone (20 mg vào ngày 1) được so sánh với rolapitant uống (180 mg vào ngày 1) cộng với granisetron uống và dexamethasone trong cùng liều lượng và thời gian như trong cánh tay kiểm soát Điểm cuối chính là câu trả lời đầy đủ vào ngày 2-5 Phân tích nhóm phân nhóm theo quy định ở phụ nữ bị ung thư vú khi tiếp nhận AC (53%) và bệnh nhân chẩn đoán khác nhau không dùng hóa trị liệu (47%) đã được lên kế

hoạch Rolapitant đã cải thiện đáng kể ảnh hưởng của granisetron

và dexamethasone trong cả quần thể và ở những phụ nữ bị ung thư vú khi được điều trị bằng hoá trị liệu bằng sắt; Đáp ứng hoàn toàn vào ngày 2-5 đã đạt được 71% so với 62% tổng dân số và 67% so với 60% bệnh nhân điều trị bằng AC Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn vào ngày 1-5 đã được cải thiện đáng kể bởi rolapitant trong toàn bộ quần thể và trong nhóm phụ, trong khi không có sự khác biệt đáng kể được thấy ở ngày 1 ở cả hai nhóm [ 12 ].

Do đó, việc bổ sung NK 1 RA ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu cho ung thư vú đã tăng đáp ứng hoàn toàn trong ngày

1 bằng 0% -7%, trong ngày 2-5 bằng 6% -9% và trong các ngày từ 1-5 đến 8 % -9% [ 1 , 11 , 12 ] Sự cải thiện trong các giai đoạn trì hoãn và tổng thể không chỉ có ý nghĩa thống kê mà còn liên quan đến lâm sàng vì có thể có tác động tích cực đến tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong các chu kỳ hóa trị liệu tiếp theo Tương tự như nghiên cứu cisplatin, sự khác nhau về mức độ lợi ích có thể bị ảnh hưởng bởi sự khác biệt trong cánh tay kiểm soát Cũng như những nghiên cứu trên cisplatin, không có nghiên cứu nào về hóa học trị liệu bằng ac được thiết kế đặc biệt để điều tra buồn nôn và nôn trễ,

Tóm lại, ở phụ nữ bị ung thư vú khi được điều trị bằng hóa trị liệu bằng hóa chất, một chế độ dùng ba loại thuốc bao gồm liều duy nhất của RA 5-HT 3 , dexamethasone và NK 1 RA, trước khi hóa trị được khuyến cáo [ MASCC mức độ tin cậy: cao; MASCC mức độ đồng thuận: cao; ESMO mức chứng cứ I; Mức ESMO khuyến cáo: A].

Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã đánh giá aprepitant so với dexamethasone trong 580 phụ nữ chưa được hóa trị trước đó bị ung thư vú, những người đã được bổ xung AC và iv palonosetron 0.25 mg, dexamethasone 8 mg và uống aprepitant 125 mg như dự phòng dị ứng vào ngày 1 [ 13 ] Bệnh nhân vào ngày 2-3 nhận được dexamethasone uống 4 mg x 2 lần mỗi ngày hoặc uống aprepitant 80 mg mỗi ngày Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát thấy trong ngày 1 Vào ngày 2-5, tỷ lệ đáp ứng hoàn

chỉnh, điểm kết thúc chính là giống nhau ở cả hai cánh tay (79,5%) Cũng không có sự khác biệt đáng kể về điểm hiệu quả thứ phát, nhưng đáng kể nhiều bệnh nhân phàn nàn về chứng ợ nóng

và mất ngủ ở nhóm dexamethasone vào ngày 2-5 Việc sử dụng steroid trong giai đoạn trì hoãn có xu hướng giảm,

Do đó, ở phụ nữ bị ung thư vú điều trị kết hợp 5-HT 3 RA, dexamethasone và NK 1 RA để ngăn ngừa buồn nôn và nôn mửa, aprepitant hoặc dexamethasone nên được sử dụng vào ngày 2 và

3 nhưng không phải nếu fosaprepitant, netupitant hoặc Rolapitant

đã được sử dụng vào ngày 1 [MASCC mức độ tin tưởng: vừa phải; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến cáo: B] Nếu một thuốc đối kháng thụ thể NK 1 không có sẵn để dự phòng buồn nôn và nôn do điều trị bằng hóa trị liệu bằng ac, palonosetron được ưa thích là 5-HT 3 RA [ 14 ].

Có sự khác biệt giữa NK1 RAs?

Aprepitant và netupitant là chất ức chế CYP3A4 và kết quả là cả haiđều làm tăng đáng kể việc tiếp xúc với dexamethasone uống; Do

đó, giảm liều dexamethasone uống được khuyến cáo trong thờigian dùng đồng quản lý (từ 20 đến 12 mg) Thuốc kích thích khôngphải là thuốc ức chế hoặc kích thích CYP3A4 và do đó không cầngiảm liều dexamethasone khi phối hợp Tuy nhiên, thuốc chốngrụng tóc là thuốc ức chế vừa phải của CYP2D6 Hiện nay, không cónghiên cứu so sánh nào được thực hiện để xác định sự khác biệt vềhiệu quả và độc tính giữa ba NK 1 RAs Do đó, khi có sẵn, sự lựachọn có thể phụ thuộc vào sự thuận tiện và chi phí tương ứng

Hóa trị liệu có tính gây bệnh cao

Các thuốc này bao gồm mechlorethamine, streptozocin, cyclophosphamide ≥1500 mg / m 2 , carmustine và dacarbazine Ngay cả khi không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào đã đánh giá NK 1 RA chống lại chứng mệt mỏi do các thuốc này khuyến cáo, nên thêm NK 1 RA vào phối hợp 5-HT 3 RA và

dexamethasone cho tất cả các hóa trị không gây ra cisplatin và không gây ra chứng viêm màng não.

Liều lượng, lịch trình, đường dùng thuốc và sự an toàn của thuốc chống nôn

Liều, thời gian và đường dùng của các RA 5-HT 3 , NK 1 RAs vàdexamethasone trong việc phòng ngừa buồn nôn và nôn mửa trầmtrọng do nôn mửa gây ra do hoá trị liệu có độ phát xạ cao đượctrình bày trong bảng 2-4 Với RA 5-HT 3 , thay đổi điện tâm đồ, đặcbiệt là QTc kéo dài, là một hiệu ứng lớp Rủi ro có thể khác nhaugiữa các tác nhân này và palonosetron dường như gây ra nguy cơthấp nhất [ 15 ] Do các tác dụng bất lợi về tim, FDA cảnh báochống lại cả liều iv của dolasetron (Thông tin an toàn về ma túy,tháng 12 năm 2010) và liều cao 32 mg iv ondansetron (Thông tin

an toàn về ma túy, tháng 6 năm 2012) đã được tiết lộ Những côngthức này đã bị rút lại [ 15 ] Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đãđược thực hiện trên 582 bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất trịliệu vừa và vừa trong thời gian dài đã được đánh giá so với dùnggranisetron hàng ngày (2 mg / ngày trong 3-5 ngày) [ 16 ] Cáccông thức xuyên truyền granisetron không kém hơn 3-5 ngày uốnggranisetron hàng ngày Một miếng vá cung cấp 3,1 mggranisetron / 24 giờ trong vòng 7 ngày đã được đưa ra thị trường

B liều dexamethasone 12 mg là thử nghiệm duy nhất được thửnghiệm với (fos) aprepitant / netupitant trong các thử nghiệm ngẫunhiên lớn.

Bảng 4.

Liều khuyến cáo của các chất đối kháng thụ thể neurokinin (NK) 1

EMA đã đề nghị thay đổi trong việc sử dụng metoclopramide do nguy cơ các ảnh hưởng thần kinh như rối loạn extrapyramidal ngắn hạn [EMA / 443003/2013] EMA khuyến cáo không sử dụng metoclopramide ở trẻ dưới 1 tuổi và cho người lớn được sử dụng tối

đa 30 mg mỗi ngày (ví dụ 10 mg x 3 đường uống) tối đa là 5

ngày Các tác giả của hướng dẫn này tin rằng 10 mg metoclopramide không tốt hơn so với giả dược với hiệu quả đối với buồn nôn và nôn mửa do hoá trị liệu và liều cao hơn có thể chấp nhận được, trong 2-3 ngày.

Olanzapine

Các nghiên cứu về thấp để chất lượng vừa phải đã khảo sát hiệuquả chống nôn và khả năng dung nạp của olanzapine, một loạithuốc chống loạn thần phê duyệt chặn nhiều dẫn truyền thần kinhtrong hệ thống thần kinh trung ương: dopamin D 1 , D 2 , D 3 thụ,serotonin 5-HT 2a , 5-HT Thụ thể 2c , 5-HT 3 và 5-HT 6 , thụ thểadrenergic α 1 , thụ thể muscarinic và thụ thể histamine H 1 Mộtthử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, thực hiện ở bệnh nhân đã dùngcisplatin ≥70 mg / m 2 hoặc cyclophosphamide ≥500 mg / m 2 vàdoxorubicin ≥50 mg / m 2 , So sánh olanzapine với aprepitant trong

dự phòng hóa trị liệu gây ra nôn mửa [ 20 ] Bệnh nhân được chiangẫu nhiên để uống olanzapine 10 mg, palonosetron 0,25 mg iv vàdexamethasone 20 mg iv vào ngày 1 và uống olanzapine 10 mgvào ngày 2-4 hoặc uống aprepitant 125 mg, palonosetron 0,25 mg

iv và dexamethasone 12 mg iv vào ngày 1 Và aprepitant uống 80

mg vào ngày 3 và uống dexamethasone 4 mg vào ngày

2-4 Trong 251 bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn không khác biệt đáng

kể giữa hai phác đồ chống buồn nôn vào ngày 1 (97% so với 87%)vào ngày 2-5 (77% so với 73%) và vào ngày 1-5 (77% so với 73% ),tương ứng Tỉ lệ không buồn nôn vào ngày 1-5 tốt hơn so vớiolanzapine (69% so với 38%) Thật không may, nghiên cứu này đã

có một số thiếu sót: đó là một nghiên cứu mở và, do đó, Không lýtưởng để đánh giá tác động lên các điểm kết thúc chủ quan nhưbuồn nôn Do cỡ mẫu nhỏ, nghiên cứu chỉ được tiến hành để điềutra sự khác biệt lớn như sự khác biệt 15% trong phản ứng hoàntoàn vào ngày 1-5 Nó không được định nghĩa nếu nghiên cứu đượcthiết kế như là một sự vượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứutương đương Gần đây, một nghiên cứu phase II [ 21 ] và mộtnghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã được công bố dướidạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao

và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ở những bệnh nhân dùngcisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kếthợp 5-HT 3 RA, dexamethasone và NK 1 RA aprepitant Nghiên cứuchỉ được thực hiện để điều tra sự khác biệt lớn như sự khác biệt15% trong đáp ứng hoàn toàn vào ngày 1-5 Nó không được địnhnghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như là một sự vượt trội, khôngkém hơn hoặc nghiên cứu tương đương Gần đây, một nghiên cứuphase II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đãđược công bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] chothấy tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ởnhững bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợpvới thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT 3 RA, dexamethasone và NK 1 RAaprepitant Nghiên cứu chỉ được thực hiện để điều tra sự khác biệtlớn như sự khác biệt 15% trong đáp ứng hoàn toàn vào ngày 1-

5 Nó không được định nghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như làmột sự vượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứu tươngđương Gần đây, một nghiên cứu phase II [ 21 ] và một nghiên cứuphase III ngẫu nhiên, mù đôi đã được công bố dưới dạng trừu tượng(ở thời điểm viết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệcao đối với buồn nôn ở những bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khidùng olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT 3 RA,dexamethasone và NK 1 RA aprepitant Nó không được định nghĩanếu nghiên cứu được thiết kế như là một sự vượt trội, không kémhơn hoặc nghiên cứu tương đương Gần đây, một nghiên cứu phase

II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫu nhiên, mù đôi đã đượccông bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểm viết) [ 22 ] cho thấy tỷ

lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối với buồn nôn ở những bệnhnhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT 3 RA, dexamethasone và NK 1 RA aprepitant Nókhông được định nghĩa nếu nghiên cứu được thiết kế như là một sựvượt trội, không kém hơn hoặc nghiên cứu tương đương Gần đây,một nghiên cứu phase II [ 21 ] và một nghiên cứu phase III ngẫunhiên, mù đôi đã được công bố dưới dạng trừu tượng (ở thời điểmviết) [ 22 ] báo cáo tỷ lệ đáp ứng cao và tỷ lệ bảo vệ cao đối vớibuồn nôn ở những bệnh nhân dùng cisplatin Hoặc khi dùng

olanzapine kết hợp với thuốc 3-thuốc kết hợp 5-HT 3 RA,dexamethasone và NK 1 RA aprepitant.

Kết luận, olanzapine có vẻ hữu ích trong dự phòng buồn nôn trễ(cao hơn (fos) aprepitant] và bằng (fos) aprepitant trong phòngngừa các triệu chứng cấp tính Olanzapine có thể được xem xét với5-HT 3 RA và dexamethasone, đặc biệt khi buồn nôn là một vấn đề,nhưng sử dụng liều 10 mg, sự an thần của bệnh nhân có thể là mộtmối lo ngại [MASCC mức độ tin tưởng: thấp; MASCC mức độ đồngthuận: thấp; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến cáo: B]

Phòng ngừa buồn nôn và nôn cấp và trì hoãn do MEC gây ra

Các hướng dẫn của MASCC / ESMO trước đây khuyên dùngpalonosetron cộng với dexamethasone để dự phòng cơn nôn vànôn cấp Hơn nữa, đối với MEC có liên quan với tỷ lệ đáng kể buồnnôn và nôn muộn, bệnh nhân nên được dự phòng dị ứng vì xuấthuyết muộn; Trong trường hợp này, uống nhiều lần dexamethasone

là cách điều trị ưa thích [ 1 ]

Dự phòng cơn nôn và nôn cấp tính do MEC gây ra

Các nghiên cứu đánh giá palonosetron so với các RA 5-HT 3 khác hầunhư chỉ được thực hiện ở những bệnh nhân được điều trị bằngcisplatin hoặc ung thư vú Do đó, thiếu các nghiên cứu so sánhtrong các tác nhân MEC như được định nghĩa trong hướng dẫn này

Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên kết luận rằngpalonosetron trong dân số bệnh nhân báo cáo trên là vượt trội sovới khác 5-HT 3 Ras [ 23 ] Một giới hạn của dữ liệu được công bố làhầu hết các thử nghiệm lâm sàng palonosetron không cho phépdùng corticosteroid Vì vậy, không có bằng chứng dứt khoát chothấy lợi thế của việc sử dụng palonosetron đối với các RA 5-HT 3 khác , khi cả hai được kết hợp với dexamethasone Do đó, để phòngngừa xuất tinh cấp ở bệnh nhân được điều trị bằng MEC, nên dùng5-HT 3 RA và dexamethasone [MASCC mức độ tự tin: vừa

phải; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMOII; Mức ESMO khuyến cáo: B].

Dự phòng cơn buồn nôn và nôn kéo dài do MEC gây ra

Khuyến cáo cho dexamethasone vượt quá 24 giờ đối với MEC đượcdựa trên nghiên cứu của Nhóm nghiên cứu Chống Antiema của Ý[ 24 ] Nghiên cứu này kết luận rằng ở những bệnh nhân không óimửa hoặc có triệu chứng buồn nôn từ vừa đến nặng trong 24 giờđầu, lợi ích của dexamethasone uống 4 mg 2 lần / ngày vào ngàythứ 2-5 Thật không may, kết quả theo các thuốcMEC khác nhau đã

sử dụng chưa được công bố Không có dữ liệu đánh giá vai trò củadexamethasone hoặc các thuốc chống buồn nôn khác để dự phòng

sự phát triển muộn trong MEC

Hai nghiên cứu gần đây đã được công bố đánh giá sự cần thiết dựphòng trong giai đoạn trì hoãn với irinotecan Một nghiên cứu đốichứng với giả dược ở 68 bệnh nhân cho thấy sự khác biệt nhỏ,không có ý nghĩa thống kê về lợi ích của dexamethasone (82,9% sovới 78,8%) [ 25 ] Nghiên cứu quan sát thấy ở 44 bệnh nhân ungthư trực tràng được điều trị với irinotecan, folinic acid và 5-fluorouracil và tiếp nhận dexamethasone 8 mg iv và 5-HT 3 RA vàongày 1 cho thấy phản ứng hoàn toàn 86% vào ngày 1 và 82% đápứng hoàn toàn trong thời gian trì hoãn Thời kỳ xuất hiện [ 26 ] Sựkiểm soát tương đối tốt trong những nghiên cứu này cho thấykhông nên bảo vệ dự phòng cho việc xuất hiện muộn trong điều trịbằng irinotecan

Kết luận, không có dữ liệu mới xuất hiện cho phép nhận dạng bệnhnhân có nguy cơ cao về sự xuất hiện muộn để đảm bảo dựphòng Dữ liệu trước đây đã chứng minh rằng một số nhưng khôngphải tất cả bệnh nhân có thể giảm buồn nôn hoặc nôn bằng cách

bổ sung dexamethasone vượt quá 24 giờ Một số dữ liệu mới có sẵncho carboplatin và sẽ được xem xét dưới đây Đối với các tác nhânMEC khác, có thể kết luận rằng: ở những bệnh nhân nhận MEC cókhả năng bị chậm phát triển (ví dụ oxaliplatin, doxorubicin,cyclophosphamide), việc dùng dexamethasone trong 2-3 ngày có

thể được xem xét [MASCC mức độ tin cậy: thấp ; MASCC mức độđồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO III; ESMO cấp khuyếncáo: C] Không có thuốc dự phòng thường qui cho trường hợp trìhoãn muộn có thể được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân khácnhận MEC [MASCC mức độ tin cậy: Không tự tin; MASCC mức độđồng thuận: cao; Mức chứng minh của ESMO IV; ESMO cấp củakhuyến nghị: D].

MEC nên được dự phòng bao gồm cả NK 1 RA?

Một thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá vai trò của NK 1 RA thêm vào

RA 5-HT 3 và dexamethasone so với RA 5-HT 3 cùng vớidexamethasone đã được thực hiện ở 848 bệnh nhân được điều trịMEC Gần một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng AC, vào thờiđiểm đó, không bị coi là có khả năng sinh ra cao [ 27 ] Điểm cuốihiệu quả đầu tiên, không có nôn mửa trong 5 ngày đầu, cao hơnđáng kể ở những bệnh nhân nhận NK 1 RA Trong số những ngườitiếp nhận các phác đồ điều trị hóa không dựa trên AC, nhiều bệnhnhân trong nhóm aprepitant không báo hiệu nôn so với nhómchứng trong tất cả các giai đoạn (tổng thể: 83,2% so với 71,3%,cấp tính: 96,5% so với 91,6%, trì hoãn: 84,5 % So với 73,9%)[ 27 ] Không có tuyên bố ý nghĩa thống kê được cung cấp vì đây là

một phân tích hậu hoc Trong bất kỳ trường hợp nào, không phải

tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng MEC đều có nguy cơ cao bịxuất tinh để đảm bảo điều trị dự phòng kể cả NK 1 RA từ chu kỳ 1

Một nghiên cứu đánh giá fosaprepitant (150 mg iv) kết hợp vớiondansetron uống (8 mg trước khi dùng hóa trị liệu và 8 mg sau 8giờ) cộng với dexamethasone uống (12 mg) so với ondansetronuống, cùng liều với liều đầu tiên 24 giờ cộng với 8 mg mỗi 12 giờtrong ngày 2 và 3, cộng với uống dexamethasone (20 mg) trong

1015 bệnh nhân nhận MEC không phải AC gần đây đã được công

bố [ 28 ] Fosaprepitant tăng đáng kể đáp ứng ngày 2-5, điểm kếtthúc chính (78,9% so với 68,5%), cũng như đáp ứng hoàn toàn vàongày 1-5 (77,1% so với 66,9%) nhưng không phản ứng hoàn toànvào ngày 1 (93,2% so với 91%) Vào ngày 1-5, tỷ lệ bệnh nhân

không nôn mửa và không có triệu chứng buồn nôn cao hơn đáng kể

so với fosaprepitant Không có báo cáo phân tích phân nhóm

Carboplatin

Sáu nghiên cứu, hai xuất bản dưới dạng tóm tắt, đã đánh giá vaitrò của việc thêm NK 1 RA vào một RA 5-HT 3 cùng vớidexamethasone ở những bệnh nhân điều trị bằng carboplatin Mộtnghiên cứu gần đây được công bố [ 29 ] và hai bản tóm tắt tất cả

các trình bày một phân tích phân nhóm hoặc bài hoc phân tích các

nghiên cứu liên quan đến cả hai ac- và bệnh nhân không được điềutrị AC Từ những nghiên cứu này, có vẻ như ở những bệnh nhânđiều trị bằng carboplatin, thêm NK 1 RA tăng đáp ứng hoàn chỉnhkhoảng ~ 10% -15%

Trong nghiên cứu phase II ( n = 91), kết hợp giữa granisetron (1 mg

iv) và dexamethasone (20 mg iv vào ngày 1 và 8 mg iv vào ngày 2

và 3) được so sánh với aprepitant (125 mg uống vào ngày 1 Và 80

mg vào ngày 2 và 3) cộng với granisetron (liều tương tự) vàdexamethasone (12 mg iv ngày 1 và 4 mg iv vào ngày 2 và 3)[ 30 ] Hầu hết tất cả các bệnh nhân (89/91) đều được điều trị bằngcarboplatin và hầu hết đều bị ung thư phụ khoa Phản ứng hoàntoàn cao hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê với aprepitant (62%

so với 52% vào ngày 1-5, 98% so với 96% ngày 1 và 62% so với52% vào ngày 2-5)

Một nghiên cứu mù đôi với 297 bệnh nhân chưa từng được hóa trịtrước đó có ung thư buồng trứng, nội mạc tử cung hoặc ung thư cổ

tử cung, dự kiến sẽ nhận carboplatin kết hợp với paclitaxel, bệnhnhân được chia ngẫu nhiên thành aprepitant hoặc giả dược, cả haiđều kết hợp với 5-HT 3 RA và dexamethasone [ 31 ] Thêmaprepitant tăng đáng kể phản ứng (61,6% so với 47,3%), khôngnôn mửa (78,2% so với 54,8%) và không có triệu chứng buồn nôn(85,4% so với 74,7%)

Cuối cùng, một nghiên cứu mở giai đoạn II đánh giá aprepitant kếthợp với một RA 5-HT 3 cộng dexamethasone (8 mg vào ngày 1-3)

so với một cơn đau 5-HT 3 RA cùng với dexamethasone đơn thuần ở

134 bệnh nhân tiên tiến không nhỏ tế bào Ung thư phổi đã đượchóa trị liệu dựa trên carboplatin [ 32 ] Điểm cuối chính là tỷ lệphản ứng hoàn chỉnh vào ngày 1-5; Nó đã được số lượng cao hơn ởbệnh nhân nhận aprepitant (80,3% so với 67,2%), nhưng sự khácbiệt này không có ý nghĩa thống kê

Tóm lại, để ngăn ngừa buồn nôn và nôn cấp tính do carboplatin gây

ra, cần phối hợp NK 1 RA, dexamethasone và 5-HT 3 RA [MASCCmức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độ đồng thuận: trungbình; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyến cáo: B] Nếu bệnhnhân được điều trị bằng thuốc giảm đau, thuốc netupitant hoặcthuốc chống rụng tóc vào ngày thứ nhất, không cần phải dự phòngthuốc chống trầm cảm cho trường hợp trì hoãn muộn Nếu bệnhnhân nhận được aprepitant vào ngày 1, aprepitant vào ngày 2 và 3được khuyến cáo [MASCC mức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độđồng thuận: trung bình; Mức chứng cứ ESMO II; Mức ESMO khuyếncáo: B]

Oxaliplatin

Thử nghiệm mù đôi đầu tiên để đánh giá vai trò của một NK 1 RAcho oxaliplatin được thực hiện ở 710 bệnh nhân ung thư kết tràng

và trực tràng nhận được chất gây mê hoặc giả dược [ 33 ] Thuốc

ức chế nôn mửa 90 ngày tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ nhất hoặcgiả dược được phối hợp với ondansetron 8 mg uống vào ngày 1-3

và dexamethasone 8 mg vào ngày thứ 1 Tỷ lệ nôn trong ngày 1-5

là thấp ở cả hai cánh tay (11% Và 10% ở nhóm placebo vàcasopitant), phần lớn là xuất hiện trong giai đoạn trì hoãn Cả hainhóm nhận được ondansetron trong ngày 2-3 có thể đã làm tăngkiểm soát sự xuất hiện trì hoãn

Một kết luận khác về giá trị của NK 1 RA đã được báo cáo trong mộtnghiên cứu chống nôn gần đây hơn đối với chứng xuất tinh dooxaliplatin gây ra [ 34 ] Một thử nghiệm ngẫu nhiên mở trên 413bệnh nhân so sánh với 5-HT 3 RA (ngày 1 chỉ) và dexamethasone(dùng vào ngày 1-4) + aprepitant so với RA 5-HT 3 và

dexamethasone Điểm cuối chính là không có nôn Số bệnh nhântrong nhóm uống aprepitant không đạt được nôn mửa toàn bộ vàtrong giai đoạn trì hoãn so với nhóm chứng (95,7% so với 83,6% và95,7% so với 84,7%).

Hai nghiên cứu ngẫu nhiên lớn này dường như đã mâu thuẫn vớikết luận về vai trò của NK 1 RA đối với hóa trị dựa trênoxaliplatin Theo quan điểm của các kết quả khác nhau, không cókhuyến cáo nào về việc kết hợp NK 1 RA với dexamethasone và RA5-HT 3 để phòng ngừa xuất tinh do oxaliplatin gây ra

Phòng ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị cisplatin kéo dài nhiều ngày

Các nghiên cứu hóa trị nhiều lần bao gồm các thuốc nhưdactinomycin, dacarbazine, ifosfamide và cisplatin Chỉ một vàinghiên cứu nhỏ đã được thực hiện với loại hóa trị liệu này lịch Ởnhững bệnh nhân có khối u tế bào mầm, phối hợp thuốc 5-HT 3 RAvới dexamethasone đã chứng minh rằng có thể gây ra tình trạngtoàn thân chống lại nôn trong 3-5 ngày dùng cisplatin và sự kếthợp này đã chứng minh được Cao hơn iv liều cao metoclopramidecộng với dexamethasone, alizapride cộng với dexamethasone vàvới một mình 5-HT 3 RA [ 1 ]

Sử dụng một sự kết hợp của 5-HT 3 RA cộng dexamethasone, bệnhnhân nhận được liên tiếp 5 ngày cisplatin cho ung thư tinh hoàn sẽ

có ít hoặc không có buồn nôn hoặc nôn trong 3 ngày đầu tiên củahóa trị Mệt mỏi tồi tệ nhất được thấy trong những ngày 4 và 5cũng như ngày 6, 7 và 8 Cho dù điều này tất cả đều phản ánhbuồn nôn muộn từ ngày 1 và 2 là không biết

Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên mù đôi ghi nhận 69 bệnh nhânkhối u mầm bệnh nhận được hóa trị bằng cisplatin trong 5 ngàyliên tiếp đã được công bố [ 35 ] Tất cả các bệnh nhân đều nhậnđược 5-HT 3 RA trong 5 ngày và dexamethasone 20 mg trong 2ngày đầu của hóa trị liệu Sau đó bệnh nhân được chia ngẫu nhiênthành 125 mg vào ngày thứ 3 và 80 mg vào ngày 4-7 cộngdexamethasone 4 mg hai lần / ngày vào ngày 6-8 hoặc giả dược

vào ngày 3-7 cộng dexamethasone 8 mg hai lần / ngày vào ngày

6-7 và 4 mg hai lần / ngày vào ngày thứ 8 Phản ứng hoàn toàn caohơn hẳn so với giả dược so với giả dược (42% so với 13% bệnhnhân) Ít nhất một emetic tập được quan sát nhiều hơn đáng kể

thường xuyên hơn với giả dược (47% so với 16%, P <0.001) Số

điểm tương tự bằng thị giác (VAS) cho buồn nôn là tốt hơn, nhưngkhông cao hơn đáng kể so với aprepitant Aprepitant cũng được cácbệnh nhân ưu tiên (38 so với 11 bệnh nhân) Độc tính không tănglên bởi aprepitant Bằng chứng hỗ trợ chứng minh với aprepitant đãđược nhìn thấy trong các thử nghiệm giai đoạn II tiến hành ở Úc vàNhật Bản [ 36 , 37 ] Liều tối ưu và lịch trình của aprepitant, RA 5-

HT 3 cũng như dexamethasone vẫn được xác định 37 ] Liều tối ưu

và lịch trình của aprepitant, RA 5-HT 3 cũng như dexamethasonevẫn được xác định 37 ] Liều tối ưu và lịch trình củaaprepitant, RA 5-HT 3 cũng như dexamethasone vẫn được xác định

Do đó, bệnh nhân bị u xơ tử cung di căn được dùng cisplatin ngàycàng nhiều nên dùng 5-HT 3 RA và dexamethasone cùng vớiaprepitant để ngăn ngừa buồn nôn và nôn mửa và dexamethasonekhi buồn nôn và nôn mửa [MASCC mức độ tự tin: trung bình,MASCC Mức độ nhất trí: trung bình; Mức độ chứng cứ ESMO: II, mức

độ khuyến cáo của ESMO: B]

Phòng ngừa buồn nôn và nôn cấp và trì hoãn do hóa trị có tiềm năng phát sinh thấp và tối thiểu

Nhiều phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới hơn phù hợp vớithể loại của các tác nhân có tiềm năng sinh ra thấp và tốithiểu Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng hoá trị liệu thấphoặc ít gây ra khí thải, có rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm lâmsàng hỗ trợ việc lựa chọn liệu pháp chống nôn hay bất cứ phươngpháp điều trị nào Hơn nữa, mức độ buồn nôn và / hoặc ói mửa liênquan đến các tác nhân này chưa được chứng minh rõ ràng, cũngkhông có những thử nghiệm ngẫu nhiên rõ ràng về tỷ lệ và mức độnghiêm trọng của buồn nôn và nôn mửa đối với mỗi loại thuốc

Kể từ khi hướng dẫn MASCC / ESMO trước đây, chỉ có một nghiêncứu đoàn hệ tương lai đánh giá hiệu quả của granisetron để ngănngừa buồn nôn cấp và nôn mửa với hoá trị liệu có khả năng gây ramẫn cảm thấp đã được báo cáo [ 38 ] Trong nghiên cứu này, bệnhnhân dùng dexamethasone hoặc metoclopramide hoặc granisetrontrước khi điều trị hóa trị liệu thấp Các bệnh nhân dùng granisetronđạt được tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn ở giai đoạn cấp tính,nhưng không có sự khác biệt giữa buồn nôn cấp hoặc buồn nôn vànôn trễ Không có hướng dẫn nào khuyến cáo sử dụng thuốc chốngtrầm cảm thông thường để chống lại sự phát triển muộn của hóa trịliệu thấp gây ra Mặc dù vậy, một nghiên cứu báo cáo rằng sau khi

dự phòng bằng thuốc chống trầm cảm, chỉ có 6% bệnh nhân điềutrị hóa trị liệu thấp gây ra chứng xuất tinh cấp, nhưng 22.8% đã trìhoãn xuất tinh [ 39 ]

Tóm lại, một tác nhân chống trầm cảm như dexamethasone, RA

5-HT 3 hoặc dopamine RA, như metoclopramide, có thể được xem xét

dự phòng ở những bệnh nhân được hóa trị liệu có nguy cơ thấp[MASCC mức độ tin cậy: không có khả năng tự tin; MASCC mức độđồng thuận: trung bình; Mức độ ESMO bằng chứng: II; Mức ESMOkhuyến cáo: B]

Không nên dùng thuốc chống trầm cảm trước khi dùng hóa trị liệucho bệnh nhân không có tiền sử buồn nôn và nôn khi tiếp xúc vớihóa trị liệu tối thiểu gây ra sốt rét [MASCC mức độ tin cậy: không

có khả năng tự tin; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức độ ESMObằng chứng: IV; ESMO cấp của khuyến nghị: D]

Không nên dùng thuốc chống trầm cảm để phòng ngừa buồn nôn

và nôn mửa kéo dài do hóa trị liệu thấp hoặc ít gây ra mẫn cảm[MASCC mức độ tin cậy: không có khả năng tự tin; MASCC mức độđồng thuận: cao; Mức độ ESMO bằng chứng: IV; ESMO cấp củakhuyến nghị: D] Nếu bệnh nhân có triệu chứng buồn nôn hoặc nônmửa sau khi dùng hóa trị liệu thấp hoặc ít gây ra khí thải thì nêndùng phương pháp điều trị hóa trị liệu tiếp theo cho phác đồ điềutrị cao hơn

Đột tử hóa trị liệu gây ra nôn mửa và nôn mửa

Thuốc chống nôn có hiệu quả nhất khi sử dụng dự phòng Vì vậy,nên sử dụng thuốc chống nôn hiệu quả tối đa là phương pháp điềutrị bậc nhất thay vì giữ lại thuốc chống buồn nang hiệu quả hơn để

sử dụng sau này vào thời điểm suy nhược Sự xuất hiện do hoá trịliệu đột phá, được định nghĩa là xuất tinh và / hoặc buồn nôn xảy

ra vào ngày điều trị hóa chất mặc dù đã được hướng dẫn đề phòng,vẫn là một vấn đề chưa được giải quyết Trong một nghiên cứu, 108trong số 276 bệnh nhân được điều trị bằng hoá trị liệu có độ phát

xạ cao đã có nôn và buồn nôn đột phá, mặc dù dự phòng bằngpalonosetron 0.25 mg iv cộng với fosaprepitant 150 mg iv vàdexamethasone 12 mg iv vào ngày 1 và 8 mg uống vào ngày 2-4[ 41 ] 108 bệnh nhân bị buồn nôn và nôn mửa đột ngột được phânngẫu nhiên thành olanzapine 10 mg đường uống trong 3 ngày sovới một liều metoclopramide liều thấp, uống 10 mg ba lần mỗingày trong 3 ngày Không thấy xuất hiện thêm trong suốt thời gianquan sát 72 giờ cho thấy 70% bệnh nhân dùng olanzapine so với31% bệnh nhân dùng metoclopramide Hơn nữa, 68% không buồnnôn với olanzapine so với 23% với metoclopramide Olanzapine gây

ức chế nhẹ đến trung bình Một nghiên cứu giai đoạn II hỗ trợ đãđược xuất bản gần đây [ 42 ] Để điều trị triệu chứng buồn nôn vànôn mửa, nên sử dụng thuốc chống trầm cảm với một cơ chế hoạtđộng khác với thuốc chống trầm cảm được sử dụng để dựphòng Các bằng chứng sẵn có cho buồn nôn và nôn mửa xuất hiệncho thấy việc sử dụng olanzapine 10 mg uống mỗi ngày trong 3ngày Giảm nhẹ đến trung bình trong nhóm bệnh nhân này, đặcbiệt là bệnh nhân cao tuổi, là một vấn đề tiềm ẩn với olanzapine[mức độ tự tin của MASCC: vừa phải; MASCC mức độ đồng thuận:trung bình; Mức độ ESMO bằng chứng: II; Mức ESMO khuyến cáo:B]

Một vài nghiên cứu đã điều tra các bệnh nhân bị xuất huyết dị ứngđược định nghĩa là xuất huyết trong chu kỳ hóa trị liệu trước, nhưngkhông có triệu chứng trước khi chu kỳ hóa trị liệu tiếp theo Một sốcách tiếp cận đã được sử dụng bao gồm chuyển sang một RA 5-

HT 3 khác hoặc thêm các thuốc khác như dopamine RA hoặcbenzodiazepine [ 1 ] Trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên,metopimazine cải thiện hiệu quả của ondansetron và ondansetroncộng với methylprednisolone Một số nghiên cứu đã ghi nhận hoạtđộng chống nôn của các thuốc đối kháng thụ thể NK 1 ở nhữngbệnh nhân không đạt được sự bảo vệ hoàn toàn khỏi chứng rò rỉ khiđiều trị với dexamethasone và một chất đối kháng thụ thểserotonin [ 1 ] Lần nữa,

Phòng ngừa triệu chứng buồn nôn và nôn mửa

Nôn nao buồn nôn được cho là phản ứng có học đối với hóatrị Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá bệnh nhântrong 3 ngày trước khi hóa trị liệu, nôn mửa trước khi xảy ra ở 3%

và buồn nôn dự đoán ở mức 9% vào bất kỳ thời điểm nào trongsuốt quá trình trị liệu CMF / CEF bổ trợ cho ung thư vú [ 43 ] Trongmột nghiên cứu mới đây của châu Á-Thái Bình Dương về 598 bệnhnhân ung thư dành cho người lớn, nôn mửa trước đó không thườngxuyên (1,5% -2,3%), trong khi triệu chứng buồn nôn kéo dài hơnthường gặp hơn là nôn mửa dự kiến (lên đến 13,8%) và nguy cơtăng lên theo từng lần Chu trình điều trị hóa trị được nhận[ 44 ] Tương tự, trong một cuộc khảo sát ở châu Âu, triệu chứngbuồn nôn được dự báo là 8.3%, 10.1% và 13 8% trong số 991 bệnhnhân ung thư người lớn trên ba khối liệu pháp hóa trị liệu liên tiếp [

45 ] Một lịch sử buồn nôn hoặc nôn kiểm soát hóa trị gây ra nghèo

có thể làm tăng nguy cơ buồn nôn và ói mửa trước thời 3,7 lần khốihóa trị thứ hai và bằng 3,3 lần khối hóa trị thứ ba [ 44 ] Kinhnghiệm quá khứ với buồn nôn và nôn do những nguyên nhân khácnhau (ví dụ như buồn nôn và nôn trước thời trong khối hóa trị trước

đó, mang thai, say tàu xe) đã được xác định là một yếu tố nguy cơbuồn nôn và ói mửa trước thời [ 46 ] Ngoài ra, lo lắng có thể đóngmột vai trò trong việc làm cho bệnh nhân cảm thấy buồn nôn vànôn mửa trước khi xảy ra [ 44 , 45 ],

Một khi nó phát triển, buồn nôn và ói mửa trước mắt khó kiểm soátbằng cách điều trị bằng dược lý Do đó, hội đồng khuyến cáo rằng

cách tiếp cận tốt nhất để phòng ngừa buồn nôn và nôn trước mắt

là kiểm soát tốt nhất về nôn và buồn nôn cấp tính và trễ [mức độ

tự tin của MASCC: vừa phải; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức

độ chứng cứ ESMO: III, mức độ khuyến cáo của ESMO: A]

Ba nghiên cứu đánh giá ba can thiệp dược lý riêng biệt vớibenzodiazepine (alprazolam, diazepam và lorazepam) đã được tómtắt trong một tổng quan hệ thống [ 47 ] Benzodiazepine đượckhuyến cáo để giảm sự xuất hiện buồn nôn và ói mửa trước kỳ mãntính [MASCC mức độ tự tin: trung bình, MASCC mức độ đồng thuận:trung bình; Mức độ chứng cứ ESMO: II, mức độ khuyến cáo củaESMO: A]

Các can thiệp hành vi cũng có thể đóng một vai trò quan trọngtrong việc quản lý các triệu chứng trước khi xảy ra [ 48 ] Có thể sửdụng các liệu pháp hành vi, đặc biệt là đào tạo thư giãn cơ bắp tiếntriển, desensitisation có hệ thống và thôi miên, có thể được dùng

để điều trị triệu chứng buồn nôn và nôn mửa [MASCC mức độ tincậy: trung bình, MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức độchứng cứ ESMO: II, mức độ khuyến cáo của ESMO: B]

Phòng ngừa buồn nôn và nôn gây ra bởi hóa trị liệu liều cao

Nôn mửa và nôn mửa do hoá trị liệu ở những bệnh nhân được điềutrị với hóa trị liệu liều cao với sự hỗ trợ của tế bào gốc có nhiềunguyên nhân khác nhau, bao gồm việc sử dụng kháng sinh dựphòng và opioid được kê toa để điều trị viêm niêm mạc đồngthời Một yếu tố gây nhiễu khác là sử dụng chiếu xạ toàn thân Chođến gần đây, chỉ có các nghiên cứu pha II của RA 5-HT 3 đơn lẻhoặc kết hợp với dexamethasone đã được công bố và việc giảithích các nghiên cứu này là vấn đề do các chế độ hóa trị khác nhauđược sử dụng, kích cỡ mẫu nhỏ, thời gian hóa trị liệu liều cao, bệnhnhân khác nhau Quần thể và khối u bao gồm Lịch sử tự nhiên củachứng buồn nôn và nôn mửa do hoá trị liệu ở những bệnh nhânđược điều trị bằng hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc phần lớnkhông rõ Hầu hết các bệnh nhân trải qua hóa trị liệu liều cao với

sự hỗ trợ của tế bào gốc đã trải qua chứng buồn nôn và nôn bằng

hóa trị hoặc chiếu xạ trước đó Sau khi kết quả tích cực của các thửnghiệm giai đoạn II ở những bệnh nhân nhận BEAM liều cao(carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan) [ 49 ] hoặc liều caomelphalan [ 50 ] trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu, hai thửnghiệm giai đoạn III gần đây đã được công bố [ 51 , 52 ] Nghiêncứu đầu tiên đánh giá 179 bệnh nhân được điều trị bằng chế độđiều trị cyclophosphamide liều cao trước khi ghép tế bào gốc Bệnhnhân được chọn ngẫu nhiên để nhận ondansetron vàdexamethasone có hoặc không dùng aprepitant hàng ngày vàtrong 3 ngày sau khi hoàn thành chế độ điều trị Nghiên cứu chothấy giảm đáng kể nôn mửa mà không tăng độc tính hoặc sử dụngthuốc cứu Trên thực tế, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (không có nônmửa và không có buồn nôn nhẹ) là 82% với nhóm dùng aprepitant

so với 66% với giả dược Tuy nhiên, không có sự khác biệt về điểm

số VAS buồn nôn trung bình và số lượng thuốc chống buồn nônđược sử dụng [ 51 ] Nghiên cứu phase III khác đánh giá bệnh nhân

đa u tủy được phân ngẫu nhiên để nhận thuốc aprepitant với liều

125 mg đường uống vào ngày 1 và 80 mg uống vào ngày 4; Granisetron (uống 2 mg trong ngày 1-4), và dexamethasone(uống 4 mg đường uống vào ngày 1 và 2 mg trong ngày 2-3) hoặcgiả dược [ 52 ] Phác giả dùng dexamethasone liều 8 mg đườnguống vào ngày 1 và 4 mg uống vào ngày 2-3 Hoá trị liệu liều cao bao gồm melphalan với liều 100 mg / m 2 tiêm tĩnh mạch vào ngày 1-2 Ghép tế bào gốcautologous được thực hiện vào ngày thứ 4 Tổng cộng có 362 bệnhnhân tham gia nghiên cứu Phản ứng hoàn toàn vào ngày 1-5 saukhi dùng melphalan cao hơn đáng kể ở nhóm aprepitant so vớinhóm đối chứng (58% so với 41%) Sự vắng mặt của buồn nônnặng (94% so với 88%) và xuất tinh (78% so với 65%) vào ngày 1-5

2-đã được cải thiện đáng kể bằng aprepitant Để kết luận, đối vớinhững bệnh nhân dùng hóa trị liệu liều cao để cấy ghép tế bàogốc, nên phối hợp 5-HT 3 RA với dexamethasone và aprepitant (125

mg uống vào ngày 1 và 80 mg vào ngày 2-4) trước khi hóa trị[MASCC Mức độ tin cậy cao; MASCC mức độ đồng thuận:cao; ESMO mức bằng chứng: Tôi; Mức ESMO khuyến cáo: A]

Phòng ngừa buồn nôn và nôn do xạ trị

Một số nghiên cứu quan sát đã chứng minh rằng buồn nôn và nôn

do dùng xạ trị (RINV) đang được điều trị, với một số ít bệnh nhân

được điều trị dự phòng dị ứng [ 53-55 ]

Nguy cơ nhịp tim của xạ trị được chia làm 4 mức độ nguy cơ: cao,

trung bình, thấp và tối thiểu (Bảng 5 ) Mức độ rủi ro phụ thuộc vào

vị trí bức xạ, và không tính đến liều bức xạ, phân đoạn hoặc kỹ

thuật hoặc các yếu tố nguy cơ được đề xuất khác như kích thước

hiện trường Phân loại rủi ro chủ yếu dựa trên tỷ lệ xuất huyết

trong các nghiên cứu lâm sàng và ý kiến chuyên gia Hai nghiên

cứu quan sát của Nhóm Ý về Nghiên cứu Chống Nhược điểm trong

Xạ trị đã chỉ ra rằng vùng chiếu xạ (vùng bụng trên), kích thước

trường> 400 cm 2 và hóa trị liệu đồng thời là những yếu tố nguy cơ

độc lập cho sự phát triển của RINV [ 54 , 55 ] Chỉ có một yếu tố

nguy cơ liên quan đến bệnh nhân được xác định đối với RINV là liệu

pháp điều trị trước đó

Bảng 5.

Mức độ nguy cơ phát xạ trị liệu xạ trị và cập nhật hướng dẫn chống

nôn MASCC / ESMO

Đầu và cổ, vùng ngực, xương chậu

Chất đối kháng thụ thể 5-HT 3 -RA, 5-HT 3 ; CINV, buồn nôn và nôn

do hoá trị liệu; CT, hóa trị liệu; CRT, hóa trị liệu; DEX,

dexamethasone; RT, xạ trị

Phân loại rủi ro

Trong hướng dẫn hiện tại, những thay đổi về phân loại rủi ro đãdiễn ra chủ yếu dựa trên các ý kiến chuyên gia:

i Tổng bức xạ hạt nhân trước đây được phân loại như là nguy

cơ cao, nhưng khi kỹ thuật hiện trường xạ trị không còn được sửdụng, thì quyết định loại trừ nó

ii Ở mức độ nguy cơ dị tật vừa phải, chiếu xạ nửa cơ thể (HBI)

và chiếu xạ trên cơ thể (UBI) cũng bị loại trừ Cả HBI và UBI đềubao gồm phần trên của bụng, và vì nó là chiếu xạ của vùng trên cóthể gây nguy cơ RINV vừa phải, nên chỉ cần đề cập đến vùng bụngtrên

iii Sự chiếu xạ của cranieopinal trước đây ở mức nguy cơthấp Không có các nghiên cứu ngẫu nhiên đối với xạ trịcraniospinal, nhưng nguy cơ RINV trong xạ trị craniospinal ít có khảnăng ít hơn so với chiếu xạ cột sống lớn mà dữ liệu từ các thửnghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh rằng dự phòng với một RA 5-

HT 3 cao hơn so với Dự phòng với dopamine RA hoặc giả dược Vìvậy, nó đã được quyết định phân loại lại bức xạ craniospinal đếnmức độ rủi ro vừa phải

iv Vùng lồng ngực thấp hơn ở mức nguy cơ thấp Trong nghiêncứu [ 54 ], nguy cơ buồn nôn và / hoặc ói mửa là 31% ở 126 bệnhnhân được xạ trị bằng ngực và không có sự khác biệt giữa vùngtrên và vùng dưới Vì vậy, nó đã được quyết định để loại bỏ từ'thấp'

Lựa chọn điều trị trĩ

Vì các hướng dẫn trước đây, không có nghiên cứu đối chứng ngẫunhiên, kiểm soát được đối với RINV đã được công bố Năm 2012,một tổng quan hệ thống và phân tích meta đã đánh giá dự phòngvới 5-HT 3 RA trong xạ trị đơn hay nhiều phần [ 56 ] Chín nghiêncứu đã được đưa vào phân tích, và các trang khác nhau của chiếu

xạ đã được bao gồm Các tác giả kết luận rằng 5-HT 3 RAs cao hơnplacebo hoặc dopamine trong phòng ngừa xuất huyết trong quátrình xạ trị Bằng chứng ít cụ thể hơn để kiểm soát buồn nôn Liều

và thời gian dự phòng với RA 5-HT 3 vẫn không rõ ràng, cũng như

sự so sánh giữa các RA 5-HT 3 khác nhau Vì vậy, phân tích này khôngthay đổi các khuyến nghị hướng dẫn hiện tại

Một cuộc tổng kết có hệ thống, tập trung vào thời gian và thời gian

dự phòng RINV với RA 5-HT 3 , đánh giá 25 nghiên cứu dự phòngbằng xạ trị cao, trung bình và thấp [ 57 ] Do sự không đồng nhấtcủa các nghiên cứu (ví dụ như các điểm kết thúc được báo cáo,nguy cơ dị ứng, phân đoạn), không có sự tương quan giữa thời gian

dự phòng và tỷ lệ đáp ứng Các khuyến nghị cập nhật được tóm tắttrong Bảng 5

Trước đây, khuyến cáo về mức độ rủi ro thấp (cranium, đầu và cổ,vùng ngực và khung chậu) bao gồm dự phòng hoặc cứu hộvới RA 5 RA Do các vị trí chiếu xạ không đồng nhất trong nhóm cónguy cơ thấp, số nghiên cứu hạn chế bao gồm các địa điểm này vàchủ yếu tập trung vào hiệu quả của các RA 5-HT 3 , nên quyết địnhkhông nên giới hạn chỉ dẫn 5-HT 3 RA, nhưng sự lựa chọn cũng cóthể là dexamethasone hoặc dopamine RA Trong thực hành lâmsàng, liệu pháp chống trầm cảm được lựa chọn trong chiếu xạ namchâm sẽ là một corticosteroid (do phù nề), và do đó, điều này đãđược đưa vào trong hướng dẫn Đối với rủi ro tối thiểu, và một lầnnữa dựa trên ý kiến chuyên gia,

Hóa trị liệu đồng thời

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu (CRT), cần phải

kê đơn thuốc chống nôn theo nguy cơ dị ứng hóa trị liệu trừ khiđược xem là nguy cơ buồn nôn và nôn do xạ trị cao hơn Gần đây,nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đầu tiên ở phụ nữ bị ung thư cổ tửcung so sánh palonosetron, dexamethasone và giả dược vớipalonosetron, dexamethasone và fosaprepitant trong suốt 5 tuầncủa xạ trị và cisplatin hàng tuần với liều 40 mg / m 2 [ 58 ] Có nguy

cơ xuất huyết thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng fosaprepitant so vớinhóm dùng giả dược [tỷ số phụ nguy cơ 0,58 (khoảng tin cậy 95%

0,39-0,87); P = 0,008] Các nghiên cứu tiếp theo trong CRT đồng

thời được đảm bảo

Phòng ngừa buồn nôn và nôn do dùng hóa trị liệu cấp tính ở trẻ em

Các hướng dẫn MASCC / ESMO trước khuyến cáo rằng bệnh nhinhận được hóa trị tiềm năng emetogenic cao hay vừa phải nênnhận dự phòng chống nôn với sự kết hợp của 5-HT 3 RA vàdexamethasone [ 1 ]

Mặc dù nghiên cứu về thuốc chống nôn ở trẻ em rất ít, kết quả củamột số thử nghiệm nhi khoa mới đã có Các nghiên cứu về nhi khoatiếp tục đưa ra nhiều hạn chế như phân loại sự phát ra củaemetogenicity dựa trên kinh nghiệm ở người lớn hơn là trẻ em,đánh giá buồn nôn và nôn mửa do hóa trị chỉ và các định nghĩa vềkiểm soát toàn phần cấp tính khác nhau giữa các nghiên cứu Hơnnữa, trong số những nghiên cứu đánh giá buồn nôn, không cónghiên cứu nào đã sử dụng một công cụ đánh giá buồn nôn ở trẻ

em để đánh giá mức độ nặng nề

Gần đây, hai nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc thêm thuốcaprepitant vào ondansetron để dự phòng cho việc nôn mửa do hoátrị liệu Trong một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên mù đôi, giảdược ở 96 trẻ em được điều trị hóa chất gây ra chứng sốt rét cao,nôn mửa do hoá trị liệu đã được đánh giá từ việc sử dụng liều hóatrị liệu đầu tiên đến 24 giờ sau liều hóa trị liệu cuối cùng ở trẻ đượchóa trị nhiều ngày Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao hơn đáng kể(không có nôn mửa và không co lại) đạt được với ondansetron vàdexamethasone cộng với aprepitant khi so sánh với ondansetron

và dexamethasone (48% so với 12%) [ 59 ] Thử nghiệm thứ hai sosánh ondansetron với aprepitant có / không có dexamethasone sovới ondansetron cộng với giả dược có / không có dexamethasone[ 60 ] Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (không có nôn mửa, không co giật

và không sử dụng thuốc cứu hộ) là 65% được báo cáo trong nhómondansetron cộng với aprepitant so với 51% ở nhánh ondansetrontrong 24 giờ đầu sau khi dùng liều hóa trị liệu đầu tiên Tuy nhiên,

số trẻ em nhận dexamethasone trong mỗi nhóm không được biết

và liều dexamethasone, khi được cho là không kiểm soát được và

đa dạng Do đó, rất khó để xác định được sự đóng góp của chính

aprepitant đối với việc kiểm soát nôn mửa do hóa trị liệu trong thửnghiệm này Thật thú vị, nghiên cứu báo cáo một tỷ lệ giảm kiểmsoát nôn mửa ở trẻ em đã được dùng dexamethasone Không códấu hiệu hồi phục và không sử dụng các loại thuốc cứu hộ) đượcbáo cáo trong nhóm ondansetron cộng với aprepitant so với 51% ởcánh tay ondansetron trong 24 giờ đầu sau khi dùng liều hóa trịliệu đầu tiên Tuy nhiên, số trẻ em nhận dexamethasone trong mỗinhóm không được biết và liều dexamethasone, khi được cho làkhông kiểm soát được và đa dạng Do đó, rất khó để xác định được

sự đóng góp của chính aprepitant đối với việc kiểm soát nôn mửa

do hóa trị liệu trong thử nghiệm này Thật thú vị, nghiên cứu báocáo một tỷ lệ giảm kiểm soát nôn mửa ở trẻ em đã được dùngdexamethasone Không có dấu hiệu hồi phục và không sử dụng cácloại thuốc cứu hộ) được báo cáo trong nhóm ondansetron cộng vớiaprepitant so với 51% ở nhánh ondansetron trong 24 giờ đầu saukhi dùng liều hóa trị liệu đầu tiên Tuy nhiên, số trẻ em nhậndexamethasone trong mỗi nhóm không được biết và liềudexamethasone, khi được cho là không kiểm soát được và đadạng Do đó, rất khó để xác định được sự đóng góp của chínhaprepitant đối với việc kiểm soát nôn mửa do hóa trị liệu trong thửnghiệm này Thật thú vị, nghiên cứu báo cáo một tỷ lệ giảm kiểmsoát nôn mửa ở trẻ em đã được dùng dexamethasone Rất khó đểxác định được sự đóng góp của chính aprepitant đối với việc điềutrị nôn mửa do hóa trị liệu trong thử nghiệm này Thật thú vị,nghiên cứu báo cáo một tỷ lệ giảm kiểm soát nôn mửa ở trẻ em đãđược dùng dexamethasone Rất khó để xác định được sự đóng gópcủa chính aprepitant đối với việc điều trị nôn mửa do hóa trị liệutrong thử nghiệm này Thật thú vị, nghiên cứu báo cáo một tỷ lệgiảm kiểm soát nôn mửa ở trẻ em đã được dùng dexamethasone

Vì vậy, ở trẻ em được điều trị bằng hoá trị liệu có nguy cơ cao, điềutrị dự phòng bằng thuốc chống trầm cảm với RA 5-

HT 3 (granisetron, ondansetron, tropisetron hoặc palonosetron)cộng với dexamethasone và aprepitant được khuyến cáo [MASCCmức độ tin cậy cao; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức độ ESMObằng chứng: II; Mức ESMO khuyến cáo: B]

Việc sử dụng dexamethasone bị cấm trong nhiều quy trình về ungthư ở trẻ em (ví dụ như bệnh bạch cầu và u não) do những lo ngạiliên quan đến khả năng can thiệp vào apoptosis, nhiễm nấm vàphân phối hóa trị liệu qua hàng rào máu-não Vì vậy, trẻ em khôngthể nhận dexamethasone nên nhận được 5HT 3 RA cộng vớiaprepitant [MASCC mức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độ đồngthuận: cao; Mức độ ESMO bằng chứng: II; Mức ESMO khuyến cáo:B].

Aprepitant có thể không phải là một lựa chọn cho tất cả trẻ emđược hóa trị liệu có khả năng gây ra tình trạng bệnh tâm thầncao Một công thức uống aprepitant uống không phải là luôn luôn

có sẵn Không thể khuyến cáo thường dùng fosaprepitant tiêm tĩnhmạch vì kinh nghiệm nhi khoa rất ít Khi điều trị aprepitant làkhông khả thi hay không mong muốn, hướng dẫn đề nghị nên dùng5-HT 3 RA và dexamethasone cho trẻ đang điều trị hóa chất gây rachứng mẫn cảm cao [MASCC mức độ tự tin: trung bình; MASCCmức độ đồng thuận: cao; Mức độ ESMO bằng chứng: II; Mức ESMOkhuyến cáo: B]

Trẻ nhận MEC nên được điều trị dự phòng bằng thuốc chống trầmcảm với 5-HT 3 RA và dexamethasone [MASCC mức độ tự tin: vừaphải; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức độ ESMO bằng chứng:II; Mức ESMO khuyến cáo: B] Hơn nữa, trẻ em không thể nhậndexamethasone nên nhận được 5-HT 3 RA và aprepitant [MASCCmức độ tự tin: trung bình; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức độESMO bằng chứng: II; Mức ESMO khuyến cáo: B]

Ở trẻ em được điều trị bằng hóa trị liệu có độ phát sáng thấp dựphòng chống nôn với 5-HT 3 RA được khuyến khích [mức MASCC tựtin: vừa phải; MASCC mức độ đồng thuận: trung bình; Mức độ ESMObằng chứng: II; Mức ESMO khuyến cáo: B] Ở trẻ em được điều trịbằng hóa trị liệu có độ phát sáng nhỏ nhất, không khuyến cáo sửdụng thuốc chống trầm cảm [MASCC mức độ tự tin: vừaphải; MASCC mức độ đồng thuận: cao; Mức chứng minh của ESMO:V; ESMO cấp của khuyến nghị: D]

Thuốc chống nôn trong ung thư tiên tiến

Nguyên nhân gây buồn nôn và nôn trong ung thư tiên tiến có thể là

đa tác dụng (tăng áp lực nội sọ do khối u não, di căn não hoặc ungthư biểu mô màng não, hội chứng sinh hóa như tăng calci huyết, hạhuyết vị, rối loạn chức năng tiền đình, liên quan đến ứ đọng dạ dày,như cổ trướng, gan to, Chứng parathoplastic neuropathy, gây ra doopioid, tắc nghẽn ruột ác tính, vv) Do đó, đánh giá cẩn thận baogồm lịch sử chi tiết, khám sức khoẻ và điều tra các nguyên nhân cóthể đảo ngược là điều tối quan trọng Trong số những người cónguyên nhân có thể đảo ngược, khoảng một nửa là do liên quanđến ma túy, chủ yếu là do opioid gây ra Có hai phương pháp điềutrị [ 61 ] Một là thực nghiệm; Bắt đầu với một loại thuốc và nếukhông thành công thì thêm hoặc luân phiên với một loại thuốckhác Thứ hai là aetiological; Đó là quản lý phù hợp với nguyênnhân và / hoặc các thụ thể có khả năng gây buồn nôn và / hoặcnôn Đối với điều trị bằng thuốc chống trầm cảm, khi tắc nghẽnruột ác tính, cơ sở bằng chứng trong lĩnh vực này là tối thiểu vớicác thử nghiệm có chất lượng thấp hoặc thử nghiệm không kiểmsoát được và các nghiên cứu điển hình Mức độ bằng chứng tronghầu hết các nghiên cứu là rất thấp Mặc dù chưa được ghi nhận,nhưng kinh nghiệm cho thấy các bác sĩ lâm sàng ủng hộmetoclopramide là phương pháp điều trị đầu tiên do các thửnghiệm ngẫu nhiên nhỏ [ 62 , 63 ] Haloperidol thường được sửdụng như một liệu pháp thứ hai, tiếp theo là levomepromazine vàolanzapine có một số bằng chứng về lợi ích trong các nghiên cứutiền cứu Không giống như các triệu chứng buồn nôn và nôn do hóatrị, không có bằng chứng rằng kết hợp thuốc chống nôn sẽ cảithiện các phản ứng trên đơn liệu pháp,

Tóm lại, liệu pháp trị liệu chống nôn có thể được lựa chọn trong liệupháp điều trị ung thư tiên tiến là metoclopramide [mức độ đồngthuận của MASCC: cao, mức độ tự tin của MASCC: vừa phải; Mức độchứng cứ của ESMO: III, mức độ khuyến cáo của ESMO: C] Các lựachọn thay thế bao gồm haloperidol, levomepromazine hoặcolanzapine [MASCC mức độ đồng thuận: cao, MASCC mức độ tin

tưởng: thấp; Mức độ chứng cứ ESMO: V, mức độ khuyến cáo củaESMO: D].

Buồn nôn và nôn mửa trong tắc ruột ác tính

Bệnh nhân buồn nôn và nôn do tắc nghẽn ruột ác tính không phùhợp cho phẫu thuật có thể được điều trị y khoa thông qua haiphương pháp dược lý:

i Các thuốc chống tiết như thuốc kháng cholinergic (hyoscinehydrobromide, hyoscine butylbromide HB, glycopyrrolate) và / hoặctương tự somatostatin octreotide ± glucocorticoids

ii Thuốc chống nôn đơn thuần hoặc kết hợp với thuốc chốngtiết

Rất ít nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả, trong khi không có nhữngnghiên cứu so sánh về các cách tiếp cận khác nhau Từ năm 2009đến năm 2015, bốn thử nghiệm ngẫu nhiên (ba người mù đôi) đãđược công bố đánh giá octreotide [ 64-67 ] và tất cả đều cho thấygiảm các triệu chứng buồn nôn và / hoặc nôn mửa

Tóm lại, thuốc được đề nghị là tắc nghẽn ruột là octreotide, đượccho uống vào khoảng 24 giờ đồng hồ và được cung cấp cùng vớithuốc chống nôn thông thường (với ủy ban khuyến cáo haloperidol)[mức độ đồng thuận của MASCC: cao, mức độ tự tin của MASCC:cao; Mức độ chứng cứ ESMO: II, mức độ khuyến cáo của ESMO:A] Nếu dùng octreotide cộng với thuốc chống trầm cảm dưới mứctối ưu thì nên dùng các thuốc chống tiết cholinergic (ví dụ:scopolamine butylbromide, glycopyrronium bromide) và / hoặccorticoid được khuyến cáo như một can thiệp bổ sung hoặc như làmột can thiệp thay thế [mức độ đồng thuận của MASCC: cao (vừaphải đối với corticosteroid ), MASCC mức độ tự tin: trung bình (thấpđối với corticosteroid); Mức độ chứng cứ ESMO: IV, mức độ khuyếncáo của ESMO: D] Metoclopramide nên được sử dụng cẩn thậntrong tắc ruột một phần và không nên sử dụng trong tắc ruột hoàntoàn [MASCC mức độ đồng thuận: thấp, MASCC mức độ tin tưởng:thấp; Mức độ chứng cứ ESMO: V, mức độ khuyến cáo của ESMO: D]

Buồn nôn và ói mửa do opioid

Buồn nôn và nôn là những tác dụng phụ thường thấy của thuốcgiảm đau opioid với tỷ lệ 19% buồn nôn ở mức vừa phải / nặng và40% nôn Nôn và buồn nôn do nấm gây ra có thể là tác dụng phụkhởi đầu với dung nạp sau 5-7 ngày điều trị, nhưng một số khác lạicho rằng nó có tính mãn tính Không có thử nghiệm đối ngẫu ngẫunhiên, có đối chứng về thuốc giảm đau dự phòng cho những ngườibắt đầu sử dụng opioid và một số thuốc chống buồn nang xuấthiện trong việc quản lý buồn nôn và nôn do thuốc gây nghiện[ 68 ] Tóm lại, không có khuyến cáo nào về thuốc giảm đau trongbuồn nôn và nôn do thuốc gây nôn, mặc dù các thuốc chống buồnnôn khác có thể giúp ích Xoay vòng và chuyển tuyến opioid có thể

là các cách tiếp cận hiệu quả Không có dữ liệu để hỗ trợ dự phòngchống nôn trong tình huống này [MASCC mức độ đồng thuận: cao,MASCC mức độ tin tưởng: thấp; Mức chứng minh của ESMO:V; ESMO cấp của khuyến nghị: D]

tóm lược

Các hướng dẫn của MASCC / ESMO năm 2016 về thuốc chống nôn

đã cập nhật việc phân loại tiềm năng gây ra các tác nhân gây ungthư ra thêm 42 loại thuốc mới được uống nhiều Các khuyến cáo vềhướng dẫn chống nôn của MASCC hiện nay chỉ có thể được áp dụngcho các thuốc chống ung thư đã tiêm tĩnh mạch, với sự vắng mặtcủa các thử nghiệm chống trầm cảm bằng thuốc kháng histamine

và độ không chắc chắn đáng kể trong việc xác định nguy cơ gây racác tác nhân gây bệnh Các khuyến cáo về điều trị dự phòng buồnnôn và nôn do các thuốc điều trị khác nhau đã được cập nhật Hai

NK 1 RAs mới đã đạt được sự chấp thuận của FDA (netupitant vàrolapitant) và EMA (netupitant) và vai trò của họ trong việc dựphòng cơn nôn và buồn nôn cấp tính và nôn mửa do cisplatin, AChoặc carboplatin được thảo luận Trong các nghiên cứu trong tương lai, sẽ rất thú vị khi lập

kế hoạch các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên mù đôi giữa 3 NCNK 1 để xác định liệu hai loạithuốc mới có lợi thế so với thuốc aprepitant đã được thiết lập haykhông nếu chúng có kết quả tương tự Ngoài ra, NK 1 RAs mới nên

được điều tra prospectively trong các cài đặt khác hơn cisplatin vàhóa trị liệu.

Hai nghiên cứu cho thấy rằng aprepitant và metoclopramide cóhiệu quả tương đương nhau trong dự phòng cơn buồn nôn và nônmuộn do cisplatin gây ra và dexamethasone có hiệu quả nhưaprepitant ở phụ nữ bị ung thư vú nhận được kết hợp AC, với thực

tế là aprepitant đã được áp dụng vào ngày 1

Thêm NK 1 RA vào chế độ tiêu chuẩn trước đó bao gồm 5-HT 3 RA

và dexamethasone đã được điều trị bằng hoá trị liệu cisplatin nhiềungày và hóa trị liều cao Cuối cùng, một phân loại mới về tiềmnăng phát xạ của xạ trị theo các vị trí chiếu xạ và cập nhật cácphương pháp trị liệu chống buồn nản được khuyến cáo đã được báocáo cũng như việc sử dụng fosaprepitant trong kết hợp CRT(Bảng 5 )

Kiểm soát nôn đã cải thiện rõ rệt trong vài năm qua Vì vậy, trongtương lai, sự chú ý nên chuyển sang kiểm soát buồn nôn, hiện naythách thức lớn nhất còn lại gây ra Trên thực tế, mặc dù buồn nôn

và nôn xuất hiện và phản ứng song song, chúng không phải là hiệntượng tương tự Trong khi nôn có thể được đo lường một cách kháchquan về số lần xuất tinh, buồn nôn là một hiện tượng chủ quan đòihỏi các công cụ đo lường và định nghĩa khác nhau Người ta cũngthừa nhận rằng điểm kết thúc chính tiêu chuẩn cho các thử nghiệmchống nôn, đáp ứng hoàn toàn được định nghĩa là "không nôn mửa

và không sử dụng thuốc cứu hộ" và điều này không đề cập đếnbuồn nôn hoặc bảo vệ khỏi buồn nôn Các thử nghiệm lâm sàng sơkhởi của một số tác nhân như olanzapine, Amisulpride và gừngcũng gợi ý rằng một số thuốc có thể có hiệu quả hơn đối với buồnnôn cấp tính và trì hoãn hơn so với nôn mửa cấp tính và nôn Việcxác định và đặc trưng của các thuốc chống trầm cảm và việc đưahợp lý các thuốc này vào chế độ chống nôn có thể là thách thứcchính trong những năm tới

kinh phí

Chúng tôi cảm ơn MASCC và ESMO đã tài trợ cho Hội nghị Đồngthuận Không có khoản tiền nào khác được nhận.

xung đột lợi ích

AM: MSD Merck; Helsinn; Tesaro; Norgine; Acacia Pharma JH:Tesaro; Thụy Điển Orphan Biovitrum MA: Helsinn; Tesaro; MSDMerck; Roche RJG: Helsinn; MSD Merck; Tesaro; Eisai LLD: Sea-Band Ltd LHE: Celgene; Ziopharm; Amgen PF: MSDMerck; Riemser KJ: Helsinn; MSD Merck; Tesaro IO: Tesaro BLR:Helsinn; MSD Merck; Tesaro CHR: Biovitrum trẻ mồ côi của ThụyĐiển DW: Công ty Nualtra D Warr: Helsinn, MSD Merck; Tesaro FR,

EB, RAC-S, PJH, JR và MvdW: không có tuyên bố

Lời cảm ơn

Chúng tôi xin cảm ơn các thành viên sau đây của một hoặc nhiềutrong số 10 ủy ban chống buồn nôn và sự tham gia của họ trongHội nghị Thống nhất MASCC / ESMO: E Ballatori, Thống kê Y học,Spinetoli, Ý; MJ Brames, Phòng Huyết học-Ung Thư Simon CancerCenter, Đại học Indiana, Indianapolis, Hoa Kỳ; L Celio, FondazioneIRCCS Istituto Nazionale Tumori; Milan, Ý; A Chan, Khoa Dược, Đạihọc Quốc gia Singapore, Singapore; A Davies, Phòng Chăm sócGiảm nhẹ và Chăm sóc Giảm nhẹ, Bệnh viện Hạt Royal Surrey /Trung tâm Ung thư St Luke, Anh; M Davis, Phòng Y tế Giảm nhẹ vàKhoa Ung thư hỗ trợ, Khoa Huyết học-Ungoét, Viện Ung thưTaussig, Phòng khám Cleveland, Cleveland, USA; K Dennis, KhoaUng thư Xạ trị, Đại học Ottawa, Viện Nghiên cứu Bệnh viện Ottawa,Ottawa, Canada; F Jahn, Đại học Martin-Luther Halle-Wittemberg,Halle, Đức; E Maranzano, Khoa Ungoét, Trung tâm Ung thư Bức xạ,Azienda Ospedaliera Santa Maria, Terni, Ý; R Navari, Trường Y khoaĐại học Indiana, Nam Bend, Indiana, USA; A Orsey, Phòng Huyếthọc / Khoa học về Ung thư Trẻ em, Trung tâm Y tế dành cho Trẻ emConnecticut, Hartford, Connecticut, USA; Khoa Nhi khoa, Trường YConnecticut, Farmington, Connecticut, Hoa Kỳ; CI Ripamonti, chămsóc hỗ trợ trong đơn vị Ung thư, Fondazione IRCCS IstitutoNazionale Tumori, Milan, Ý; C Rittenberg, Tư vấn ung thư