Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dương hoàn ngũ điều trị đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng

Header Page of 161 T VN ỏi thỏo ng (T) l mt bnh khỏ ph bin cỏc bnh ni tit v l mt nhng hng u v sc khe ca th gii hin Thỏng nm 2011 ti hi ngh cỏc nh nghiờn cu T chõu u (EASD) t chc ti Lisbon, Liờn on T th gii (IDF) ó thụng bỏo th gii hin cú 366 triu ngi mc bnh T v n nm 2030 cú th lờn ti 552 triu ngi, vt xa s d bỏo ca IDF nm 2003 l 333 triu ngi vo nm 2015[1]; Vit Nam, theo B Y t, t l T týp thnh th t nm 1990 2000 tng t 2% lờn 4% v hin l 5,7%, tng n 211% 10 nm vi gn triu ngi mc v c 10 ca thỡ cú ca c chn oỏn ó cú bin chng [2] Bin chng mn tớnh ca T gm ch yu bin chng mch mỏu ln v mch mỏu nh, l nguyờn nhõn ch yu gõy tn ph v t vong bnh nhõn T týp Bin chng mch mỏu ln gm bin chng trờn mch mỏu nóo, mch vnh v mch ngoi biờn Bin chng mch mỏu nh gm bin chng mt, bin chng thn v bin chng thn kinh C ch chung ca cỏc bin chng ny l cỏc ri lon chuyn húa kộo di ca glucose v lipid gõy tỡnh trng ng c glucose, ng c lipid, ri lon hot ng h reninangiotensin, tng sinh cỏc gc t do, kớch hot cỏc quỏ trỡnh viờm lm thay i chc nng ni mc mch mỏu, ri lon quỏ trỡnh ụng mỏu, tng s x húa, gõy cht t bo theo chng trỡnh [3], [4] S dng YHCT iu tr T týp ó cú nhiu kt qu giai on sm nhng s dng YHCT iu tr bnh giai on cú cỏc bin chng cũn ớt c nghiờn cu, c bit l cỏc nghiờn cu trờn bin chng mch mỏu nh [5] Vi cỏc quan nim mi bnh T týp cú liờn quan cht vi cỏc yu t viờm, thỡ vic ng dng thuc YHCT iu tr T týp Footer Page of 161 Header Page of 161 cú thờm hng i mi [6] Ngoi lý thuyt kinh in v vai trũ ca õm h bnh T, thỡ hin nhiu thy thuc YHCT cng nht trớ nhn thc mi v vai trũ ca khớ h v huyt cỏc bin chng T [5] Rt nhiu nghiờn cu dc lý ó cho thy nhiu v thuc b khớ, hot huyt ca YHCT cú tỏc dng tt trờn quỏ trỡnh viờm, chng ụng mỏu, iu hũa dch [7] Nh vy ngoi tỏc dng h glucose mỏu, h lipid mỏu ó bit, cỏc tỏc dng chng viờm, iu hũa quỏ trỡnh ụng mỏu, iu hũa dch ca thuc YHCT ó em li hy vng h tr iu tr T týp giai on cú cỏc bin chng mch mỏu Bi B dng hon ng thang Vng Thanh Nhm (Trung Quc) xõy dng t nm 1830, cú cỏc c tớnh b khớ v hot huyt thụng lc, l bi thuc ni ting, ó c nhiu th h thy thuc YHCT s dng [8] Cỏc thc nghim gn õy trờn ng vt cng nh th nghim lõm sng trờn ngi cho thy bi thuc ny cú tỏc dng n nh glucose mỏu, chng viờm, chng cỏc gc t v ó c nhiu bnh vin ca Trung Quc ng dng iu tr cỏc bnh nh tai bin mch mỏu nóo, thiu mỏu c tim, T týp 2, suy tim mn tớnh [7] Cn c trờn cỏc nhn thc mi v T ca c YHH v YHCT, chỳng tụi nhn thy s dng thuc B khớ v Hot huyt iu tr T v cỏc bin chng l mt hng nghiờn cu ỏng chỳ ý Vỡ vy chỳng tụi ó t nghiờn cu ti : Nghiờn cu tỏc dng ca bi thuc B dng hon ng iu tr ỏi thỏo ng týp cú bin chng thn thc nghim v trờn lõm sng vi cỏc mc tiờu: ỏnh giỏ tỏc dng ca bi thuc BDHN trờn chut cng trng T týp cú bin chng thn Nhn xột tỏc dng ca bi thuc BDHN trờn bnh nhõn T týp cú bin chng thn Footer Page of 161 Header Page of 161 CHNG TNG QUAN TI LIU 1.1 BNH I THO NG TíP 1.1.1 nh ngha v phõn loi ỏi thỏo ng T l mt nhúm cỏc ri lon chuyn húa cú c im chung l tng glucose mỏu T c phõn chia nhiu týp khỏc s tng tỏc phc ca cu trỳc gen, cỏc yu t mụi trng v cỏch sng S tng glucose mỏu l kt qu ca gim tit insulin, gim s dng glucose Cỏc ri lon chuyn húa th phỏt ca T tỏc ng lờn nhiu h c quan ca c th Phõn loi T: Týp T: t bo beta b phỏ hy, dn n thiu ht insulin tuyt i - A: liờn quan dch - B: cha rừ nguyờn nhõn Týp T: cỏc ri lon khỏng insulin phi hp gim tit insulin Cỏc týp c bit khỏc: T thai k, cỏc ri lon di truyn, cỏc nhim trựng nhim c [4] 1.1.2 Cỏc bin chng mn tớnh ca T týp [9][10] Bin chng mn tớnh ca T týp gm bin chng mch mỏu ln v bin chng mch mỏu nh - Bin chng mch mỏu ln: Tn thng ch yu x va ng mch X va ng mch trờn ngi T xy sm v lan rng L nguyờn nhõn gõy nờn cỏc bnh nh: + Bnh mch vnh: l nguyờn nhõn ch yu gõy tn ph v t vong bnh nhõn T týp T l bnh mch vnh nhng ngi ny cao gp ln nam gii v ln n gii so vi ngi bỡnh thng [11] Tn thng mch vnh ngi T thng lan ta, ri rỏc, b cựng lỳc nhiu nhỏnh Footer Page of 161 Header Page of 161 ng mch vnh, c nhng nhỏnh nh, gõy khú khn iu tr tỏi to mch mỏu + Bnh mch mỏu nóo: bnh mch mỏu nóo hay gp nht l t qu huyt chim 80%, chy mỏu nóo chim 20% Mt th hay gp ca bnh nhõn T l nhi mỏu khuyt vi nhiu nhi mỏu nh hn cm ri rỏc cht trng ca nóo + Bnh mch mỏu ngoi vi: thng gp chi di cỏc mng x va, biu hin bng viờm, au cỏch hi; giai on nng cú thõm tớm, hoi t chi - Bin chng mch mỏu nh: + Bin chng mt: T nm 1877 Mackenzie ó phỏt hin cỏc phỡnh mao mch v xut huyt vừng mc bnh nhõn T Ngy ngi ta bit rng cú ti 10% bnh nhõn T cú bin chng vừng mc v sau 10 nm tng lờn t 30% - 50%, sau 20 30 nm l 80% Nghiờn cu v dch t bnh vừng mc T Winsconsin WESDR (Winsconsin Epidemiologic study of diabetic retinopathy) nm 1980 1982 xỏc nh cú 63.000 trng hp bnh lý vừng mc tng sinh mi xut hin hng nm, 50.000 ngi cú phự n vừng mc, 29.000 ngi cú bnh lý vừng mc tng sinh cú nguy c mự + Bin chng thn: Nm 1936, Kimmelstiel va Willson ln u tiờn mụ t bnh thn trờn bnh nhõn T vi ba triu chng: albumin niu, phự, huyt ỏp cao Bnh thn T l nguyờn nhõn hng u gõy suy thn giai on cui v cú 20 50% bnh nhõn T trờn 10 nm M, khong 3% ngi mi phỏt hin T týp cú bin chng thn, v bnh phỏt trin vi tc 3%/nm Ti Heidelberg, c, 59% bnh nhõn cn iu tr thay th thn cú mc T Vit Nam theo Thỏi Hng Quang bin chng thn T týp l 42,8% v 14,2% suy thn giai on cui nhng bnh nhõn iu tr ni trỳ [3] + Bin chng thn kinh: Rt thng gp v xut hin sm T, gm ch yu l tn thng thn kinh ngoi vi chi trờn v chi di, cú th mt Footer Page of 161 Header Page of 161 dõy thn kinh hay nhiu dõy Cỏc tn thng thn kinh giao cm hay phi hp vi tn thng thn kinh ngoi vi Cỏc tn thng thn kinh s ớt gp Cỏc tai bin mch nóo c cp ti phn bin chng mch mỏu ln 1.1.3 C ch bnh sinh cỏc bin chng ca T 1.1.3.1 Liờn quan gia bộo phỡ, khỏng insulin v bin chng mch mỏu Hin cú nhiu nghiờn cu cho thy t chc m cú vai trũ nh mt c quan ni tit nú tit rt nhiu cỏc cht trung gian húa hc khỏc [9] Mt khỏc ri lon quỏ trỡnh chuyn húa lipid, cỏc i thc bo b phỏ hy hp th quỏ nhiu lipid, s sn sinh cỏc cytokin Cỏc yu t viờm ny tỏc ng n cỏc c quan nh gan, c xng, thnh mch gõy cỏc hin tng khỏng insulin, x va ng mch [12] Mt s cht chớnh nh sau [13], [14], [15]: - Leptin: l mt adipokine, c tit bi t bo m, cú vai trũ quan trng iu hũa chuyn húa nng lng, c bit liờn quan ti cm giỏc thốm n Mc dự c ch tỏc dng chớnh ca leptin l lờn thn kinh trung ng, nhng nú cú liờn quan ti quỏ trỡnh viờm bộo phỡ cu trỳc tng t cytokin khỏc Receptor ca leptin thuc nhúm I receptor ca nhúm cytokin Ngi ta cng quan sỏt thy quỏ trỡnh viờm tng lờn cú hin tng tng leptin mỏu Cú th leptin kim soỏt quỏ trỡnh sn sut TNF ca i thc bo - Resistin: cũn gi l FIZZ3 (found in inammatory zones), c tỡm thy trờn ng vt bộo phỡ, v nng resistin gim i iu tr bng thiazolidinediones Nhiu nghiờn cu cho thy resistin úng vai trũ quan trng bộo phỡ v khỏng insulin, lm gim kh nng insulin chuyn glucose, tng tõn to glucose gan v i khỏng vi tỏc dng bo v ca adiponectin - Adiponectin: l yu t bo v, c tit bi t bo m, cú nng mỏu bỡnh thng - 30 mg/L Adiponectin úng vai trũ chng x va Footer Page of 161 Header Page of 161 mch mỏu v gim khỏng insulin Quan sỏt thy nng adiponectin gim bnh nhõn T týp v bnh nhõn bnh mch vnh Nng adiponectin cú tng quan cht ch vi nhy cm insulin, kớch hot ng chuyn húa glucose qua AMPK (AMP activated protein kinase); nú cũn lm gim tõn to glucose gan lm gim hot ng ca mRNA ca phosphoenol pyruvate carboxykinase v glucose-6- Phosphatase (ú l enzym chớnh ca tõn to glucose) - TNF (Tumor necrosis factor ): l cytokin tin viờm nhiu t bo tit ra, nhng ch yu l i thc bo v lympho bo TNF úng vai trũ ch yu khỏng insulin thụng qua quỏ trỡnh phosphoryl húa ca insulin receptor substrate-1 (IRS-1) protein, ngn cn tng tỏc vi tiu phn beta ca receptor insulin, ngn cn ng truyn tớn hiu ca insulin T chc m khụng trc tip sn xut TNF- , nhng cú th nh hng ti nng TNF- thụng qua tỏc dng ca leptin hoc cỏc adipokine khỏc lờn i thc bo TNF- cũn l tỏc nhõn gõy cht t bo theo chng trỡnh - IL-6 (Interleukin - 6): c sn xut bi nhiu loi t bo (nguyờn bo si, t bo ni mc mch mỏu, t bo n nhõn) v bi t chc m Khong 15 30 % lng IL-6 lu hnh l c sn xut t t chc m, phn ln t t chc m ni tng hn l t chc m di da Mt nhng tỏc dng chớnh ca IL-6 tỏc dng lờn sn xut CRP ca gan, yu t nguy c c lp ca cỏc bin chng tim mch IL-6 cũn tỏc dng ng truyn tớn hiu ca insulin dn n lm suy yu tỏc dng sinh hc ca insulin - CRP (C-reactive protein): l protein viờm khụng c hiu, gan sn xut, c kớch thớch bi cỏc quỏ trỡnh viờm, thụng qua tng sn xut cỏc cytokin ca cỏc t chc viờm n lt nú, CRP li kớch hot cỏc qua trỡnh viờm, kớch hot h renin-angiotensin-aldosteron, quỏ trỡnh stress oxy húa Cỏc quỏ trỡnh ny gõy cỏc bin i c bit trờn thnh mch v gõy cỏc bin chng Footer Page of 161 Header Page of 161 mch mỏu Cỏc yu t viờm nh TNF , IL-6, CRP ó phn no gii thớch c c ch liờn quan gia bộo phỡ, tỡnh trng khỏng insulin v cỏc bin chng mch mỏu Hỡnh 1.1 Mi liờn quan gia s khỏng insulin, cỏc yu t viờm v tỡnh trng bộo phỡ [13] 1.1.3.2 Tng glucose mỏu v cỏc bin chng Tng kt li cú th cú c ch khỏc phi hp gõy nờn cỏc bin chng [4] - Tng AGEs (Advances glycation end products): S tng glucose mỏu kộo di gõy hin tng glycosyl húa protein thụng qua ng khụng enzym Cỏc sn phm chuyn húa glycosyl húa bc cui ny l nhng tỏc nhõn tin viờm mnh Nú gõy bin i cu trỳc protein dn n bin i chc nng t bo, ng thi kớch thớch gia tng sn xut cỏc cytokin v yu t tng trng, lm x va mch mỏu, gim chc nng cu thn, bin i ni Footer Page of 161 Header Page of 161 mc mch mỏu gim sn xut nitric oxyde, thay i cht gian bo (HbA1c cng l mt AGEs, glycosyl hoỏ hemoglobin, bỡnh thng chim < 6,5% tng s hemoglobin, cú vai trũ quan trng chn oỏn s n nh ca glucose mỏu) (Cỏc ch vit tt: AGEs: advanced glycation end product; PKC: protein kinase C; DAG: diacylglycerol; cPLA2: phospholipase A2; eNOS: endothelial nitric oxide synthase; ROS: reactive oxygen species; Fruc-6P: fructose-6-phosphate; PAI-:, plasminogen activator inhibitor-1) Hỡnh 1.2: Cỏc c ch cú kh nng gõy bin chng T tng glucose mỏu [4] - Tng Sorbitol: glucose ni bo ch yu c chuyn húa qua ng: phosphoryl húa v glycosyl húa Tuy nhiờn nng glucose quỏ cao s cú mt phn chuyn thnh sorbitol thụng qua vai trũ ca enzym aldose Footer Page of 161 Header Page of 161 reductase S tng nng sorbitol ni bo lm tng ỏp sut thm thu t bo v tng cỏc gc oxy húa t do, t ú gõy cỏc bin i chc nng t bo - Tng DAG (Diacylglycerol): tng glucose mỏu gõy tng tng hp DAG, gõy kớch hot PKC (Protein kinase C), t ú gõy thay i quỏ trỡnh dch mó tng hp fibronectin, týp IV collagen, cỏc protein co, cỏc protein gian bo Nú ng thi cng nh hng n chc nng ni mc mch mỏu thụng qua gim NO - Tng Fruc-6-P (Fructose-6-Phosphate): tng Fructose-6-Phosphate gõy kớch thớch tng sn xut yu t tng trng TGF (Transforming growth factor ) v PAI-1(Plasminogen activator inhibitor-1) Cỏc yu t tng trng cú vai trũ quan trng cỏc bin chng ca T 1.1.4 iu tr T týp iu tr bnh T nhm lm gim cng nh chm tin trin trin cỏc bin chng, kộo di tui th ca ngi mc T 1.1.4.1 Ch n kiờng v luyn - Ch n: m bo ch n cht, cõn bng gia nng lng a vo v nng lng tiờu th Theo nhiu nghiờn cu, nhu cu nng lng cho hot ng bỡnh thng ca n gii l t 30 35 calo/kg/ngy, nam gii l t 35 40 calo/kg/ngy Nu cú bộo phỡ phi gim tng nng lng t 10 20% Yờu cu chung v t l thnh phn thc n: + Carbonhydrat chim 60 65 % tng s calo + Lipid chim 20% tng s calo, lipid bóo hũa < 10% tng s calo + Protein chim 10% tng calo (~ 0,8g/kg/ngy) - Vn tng glucose mỏu sau n: ngi dung np glucose bỡnh thng, glucose mỏu sau n khụng vt quỏ 7,8 mmol/l v tr v mc bỡnh thng sau 1-2 gi Trờn ngi T týp glucose mỏu sau n tng cao v kộo di, l nguyờn nhõn gúp phn gõy nờn cỏc bin chng ca T Nhiu Footer Page of 161 Header Page 10 of 161 10 tỏc gi ó nhn thy vai trũ quan trng ca glucose mỏu sau n nh HbA1C l 7,3% glucose mỏu sau n cú vai trũ úng gúp ti 70%, nu HbA1C l 9,3% vai trũ ca glucose mỏu sau n chim 40% Mt s gi ý sau giỳp hn ch tng glucose mỏu sau n: + Ch n: chia ba n thnh nhiu ba nh, dựng cỏc loi thc phm cú ch s glucose mỏu GI thp, tng cng cht x + Tớnh toỏn nh tỏc dng ca thuc lm h glucose mỏu s dng trc ba n, giỳp lm gim s tng cao glucose mỏu sau n Acarbose lm chm s hp thu glucose rut giỳp lm gim s tng glucose mỏu sau n - Luyn th lc: Hot ng th lc, th dc u n giỳp c th tiờu th glucose d dng, gim tỡnh trng khỏng insulin, qua ú lm gim glucose mỏu i b ti thiu 30 phỳt/ngy, 150 phỳt/tun Nờn luyn vi lng tng dn ng thi tớnh toỏn gim liu cỏc thuc h glucose mỏu [9], [10] 1.1.4.2 Cỏc thuc h glucose mỏu khụng phi insulin [16], [17], [18]: - Nhúm sulfonylureas: Tỏc dng kớch thớch tit insulin ca t bo beta ty c ch kờnh ATP ph thuc K+ lm thay i in th mng t bo, ng chuyn cỏc ht cha insulin n mng t bo v gii phúng insulin Cỏc thuc trờn cú nguy c h glucose mỏu, nht l bnh nhõn b ba n m ung thuc - Nhúm Biguanid: Cú tỏc dng gim khỏng insulin: gim sn xut glucose ti gan, tng s dng glucose, gim hp thu glucose rut Thuc c dựng l metformin - Nhúm Thiazolidindione: Gim khỏng insulin, tng s dng glucose tỏc ng lờn th th PPAR (peroxyrome proliferator activated receptor ) v cỏc protein ci thin nhy cm glucose GLUT1 v GLUT4 Thuc cng cú tỏc dng ngn cn s bc l cỏc yu t trung gian khỏng Footer Page 10 of 161 Header Page 138 of 161 114 Ming-en Xu, et al (2006) Effects of astragaloside IV on pathogenesis of metabolic syndrome in vitro Acta Pharmacologica Sinica, Feb, 27 (2), 229236 115 Zhang N, Wang XH, Mao SL, Zhao F (2011) Astragaloside IV improves metabolic syndrome and endothelium dysfunction in fructosefed rats Molecules, May 10, 16(5), 3896-907 116 Frank C Brosius (2009) Mouse Models of Diabetic Nephropathy J Am Soc Nephrol, 20, 25032512 117 Shintaro Nakamaki et al (2011) Adiponectin reduces proteinuria in streptozotocin-induced diabetic Wistar rats Experimental Biology and Medicine, 236, 614-620 118 Xiaoxing Yin et al (2006) The Antioxidative Effects of Astragalus Saponin I Protect Against Development of Early Diabetic Nephropathy J Pharmacol Sci The Japanese Pharmacological Society, 101, 166 173 119 Zang YW et al (2006) Protective effect of Gui Qi mixture on the progression of diabetic nephropathy in rats Exp Clin Endocrinol Diabetes (official journal of German Society of Endocrinology and German Diabetes Asscociation), Nov,114(10), 563-8 120 Hu YC, Hou JY (2002) Study on the effect of zhimu combined huangqi on improving renal hypertension rats cardiac dysfunction Chinese Pharmacology, Nov.27(11), 858-61, 877 121 Rhyu MR, Kim EY, Kim B (2004) Nitric oxide-mediated vasorelaxation by Rhizoma Ligustici wallichii in isolated rat thoracic aorta Phytomedicine, Jan, 11(1), 51-5 122 Ya Xiao et al (2013) The effect of Chinese herbal medicine on albuminuria levels in patients with diabetic nephropathy: A systematic review and meta-analysis Evidence-based complementary alternative medicine, Volume 2013, Article ID 937549 Footer Page 138 of 161 and Header Page 139 of 161 123 Vng Thanh Nhm (2013) Y lõm ci thỏc, Nguyn Vn Ngha dch, Nxb Lao ng, H Ni 124 Lý ụng Viờn (2008) T v lun, Nguyn Vn Ngha dch, Nxb Phng ụng, Tp H Chớ Minh 125 Anna Kazik, Krzysztof Wilczek, Lech Polonski (2010) Management of diastolic heart failure Cardiology Journal, Vol 17, No 6, 558-565 126 H.von Bibra (2010) Diastolic dyfunction in diabetes and the metabolic syndrome: promising potential for diagnosis and prognosis Diabetologia, 53: 1033-1045 127 Silvio Romano et al (2010) Early diagnosis of left ventricular diastolic dysfunction in diabetic patiens: a possiple role for natriuretic peptides Cardiovascular Diabetology , 9-89 128 Zhou ZL, Yu P, Lin D (2001) Study on effect of astragalus injection in treating congestive heart failure Third peoples hospital, Hangzhou, ID 12575607 129 Liu ZG, Xiong ZM, Yu XY (2003) Effect of astragalus injection on immune function in patients with congestive heart failure Tongii medicai college, Huazhong university of Science and Technology, Wuhan, ID 12800417 130 Zang JG, Yang N, He H (2005) Effect of Astragalus injection on serum apoptosis revelant factor in patients with chronic heart failure Chinese Medicine, May, 25(5) 400-3 131 Zhuanyou Zhao et al (2009) Effects of Astragaloside IV on heart failure in rats Chinese Medicine, 4- 132.US National Library of Medicine National Institutes of Health http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed Footer Page 139 of 161 Header Page 140 of 161 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC Y H NI QUAN TH DN NGHIÊN CứU TáC DụNG CủA BàI THUốC Bổ DƯƠNG HOàN NGũ ĐIềU TRị ĐáI THáO ĐƯờNG TýP Có BIếN CHứNG THậN TRONG THựC NGHIệM Và TRÊN LÂM SàNG Chuyờn ngnh : Y hc c truyn Mó s : 62 72 02 01 LUN N TIN S Y HC Ngi hng dn khoa hc: PGS.TS Nguyn Nhc Kim TS Hong Kim c H Ni - 2014 Footer Page 140 of 161 Header Page 141 of 161 LI CM N Nhõn dp ti hon thnh, bng tỡnh cm chõn thnh v lũng bit n sõu sc, tụi xin by t li cm n ti PGS.TS Nguyn Nhc Kim, nguyờn Trng khoa YHCT Trng i hc Y H Ni, ó tn tỡnh hng dn v ng viờn tụi sut quỏ trỡnh hc v nghiờn cu Xin trõn trng cm n TS Hong Kim c, Trng khoa ỏi thỏo ng, Bnh vin Ni Tit ó tn tỡnh hng dn cho tụi sut quỏ trỡnh hon thnh lun ỏn Xin trõn trng cm n PGS.TS Th Phng, Trng khoa YHCT Trng i hc Y H Ni ó ng viờn giỳp , to mi iu kin thun li cho tụi sut quỏ trỡnh hc v nghiờn cu Xin trõn trng cm n PGS.TS Nguyn Trng Thụng, nguyờn Trng B mụn Dc lý Trng i hc Y H Ni, PGS.TS Nguyn Duy Thun, Vin trng Vin Nghiờn cu YDCT Tu Tnh ó tn tỡnh hng dn v ng viờn giỳp tụi hon thnh phn thc nghim Xin trõn trng cm n PGS.TS Lờ ỡnh Roanh, nguyờn Trng B mụn Gii phu bnh Trng i hc Y H Ni, PGS.TS ng Tin Hot, Trng B mụn Gii phu bnh, Hc vin YDHCT VN ó tn tỡnh giỳp tụi hon thnh phn thc nghim Xin trõn trng cm n PGS.TS Trng Vit Bỡnh, Giỏm c Hc vin YDHCT Vit Nam ó giỳp , to mi iu kin thun li cho tụi hon thnh lun ỏn Xin trõn trng cm n th cỏn b nhõn viờn Vin nghiờn cu YDCT Tu Tnh, Bnh vin Tu Tnh trc thuc Hc vin YDHCT Vit Nam ó ng h, giỳp tụi quỏ trỡnh nghiờn cu Tụi xin ghi nh cụng lao to ln ca nhng ngi thõn gia ỡnh: B, M, V, Anh, Em v Cỏc Con ó ng viờn giỳp v tinh thn v vt cht tụi yờn tõm nghiờn cu v hon thnh ti ny Con xin ghi nh cụng lao ca B, Bs Quan ụng Hoa, ngi Thy u tiờn, ó luụn khớch l hc sut nhng nm thỏng qua Mt ln na cho phộp tụi c ghi nhn tt c cỏc cụng n y! H Ni, ngy 28 thỏng 11 nm 2014 Tỏc gi Quan Th Dõn Footer Page 141 of 161 Header Page 142 of 161 LI CAM OAN Tụi l Quan Th Dõn, nghiờn cu sinh khoỏ 29 Trng i hc Y H Ni, chuyờn nghnh Y hc c truyn, xin cam oan: õy l lun ỏn bn thõn tụi trc tip thc hin di s hng dn ca Thy PGS.TS Nguyn Nhc Kim v TS Hong Kim c Cụng trỡnh ny khụng trựng lp vi bt k nghiờn cu no khỏc ó c cụng b ti Vit Nam Cỏc s liu v thụng tin nghiờn cu l hon ton chớnh xỏc, trung thc v khỏch quan, ó c xỏc nhn v chp thun ca c s ni nghiờn cu Tụi xin hon ton chu trỏch nhim trc phỏp lut v nhng cam kt ny H Ni, ngy 28 thỏng 11 nm 2014 Ngi vit cam oan Quan Th Dõn Footer Page 142 of 161 Header Page 143 of 161 NHNG CH VIT TT ADA American Diabetes Association (Hip hi ỏi thỏo ng Hoa K) ALT Alanin amino transferase AST Aspartat amino transferase BDHN B dng hon ng BMI Body mass index (Ch s c th) Cho Cholesterol D0 Ngy trc iu tr D30 Ngy iu tr th 30 T ỏi thỏo ng EASD European Association for the Study of Diabetes (Hip hi cỏc nh nghiờn cu ỏi thỏo ng chõu u) IDF International Diabetes Federation (Liờn on ỏi thỏo ng quc t) HDL-C High density lipoprotein - Cholesterol LDL-C Low density lipoprotein Cholesterol Try Tryglycerid YHCT Y hc c truyn YHH Y hc hin i WHO World Health Organization (T chc Y t Th gii) Footer Page 143 of 161 Header Page 144 of 161 MC LC T VN CHNG 1: TNG QUAN TI LIU 1.1 BNH I THO NG TíP 1.1.1 nh ngha v phõn loi ỏi thỏo ng 1.1.2 Cỏc bin chng mn tớnh ca T týp 1.1.3 C ch bnh sinh cỏc bin chng ca T 1.1.4 iu tr T týp 1.2 BIN CHNG THN CA T TíP 12 1.2.1 C ch bnh sinh ca bin chng thn 12 1.2.2 Hu qu ca tn thng thn bnh nhõn T týp 14 1.2.3 Lõm sng bnh thn T 15 1.2.4 iu tr bnh thn T 16 1.3 QUAN NIM CA YHCT V T 19 1.3.1 nh danh bnh ỏi thỏo ng YHCT 19 1.3.2 Quan nim v chng Tiờu khỏt YHCT 20 1.3.3 iu tr T bng YHCT 25 1.4 CC NGHIấN CU V BI THUC B DNG HON NG THANG 28 1.4.1 Bi thuc B dng hon ng thang 28 1.4.2 Cỏc nghiờn cu v bi thuc B dng hon ng thang 30 1.4.3 Lý chn bi thuc B dng hon ng nghiờn cu 31 1.5 Mễ HèNH I THO NG TíP TRấN NG VT 32 1.5.1 Gõy T týp trờn ng vt bng ch dinh dng kt hp vi húa cht 32 1.5.2 Gõy T týp trờn ng vt bng phng phỏp di truyn 34 1.5.3 Gõy bin chng thn T trờn ng vt 34 CHNG 2: CHT LIU, I TNG V PHNG PHP NGHIấN CU 36 2.1 CHT LIU NGHIấN CU 36 Footer Page 144 of 161 Header Page 145 of 161 2.1.1 Bi thuc nghiờn cu BDHN 36 2.1.2 Phng tin v trang thit b nghiờn cu 36 2.1.3 a im v thi gian nghiờn cu 37 2.2 I TNG NGHIấN CU 37 2.2.1 ng vt thc nghim 37 2.2.2 Bnh nhõn nghiờn cu 38 2.3 PHNG PHP NGHIấN CU 41 2.3.1 Thc nghim ỏnh giỏ tỏc dng ca BDHN trờn chut cng trng 41 2.3.2 Th nghim lõm sng trờn bnh nhõn 48 2.4 O DC NGHIấN CU 55 2.5 X Lí S LIU NGHIấN CU 55 CHNG 3: KT QU NGHIấN CU 57 3.1 KT QU THC NGHIM NH GI TC DNG BDHN TRấN Mễ HèNH T TíP 57 3.1.1 Tỡnh trng chut sau 150 ngy nuụi giu cht bộo 57 3.1.2 Kt qu ca nghim phỏp dung np glucose trờn chut nuụi thng v chut nuụi giu cht bộo 150 ngy 58 3.1.3 Liu STZ gõy T trờn chut nuụi giu cht bộo 59 3.1.4 Tỏc dng ca BDHN trờn glucose mỏu chut bỡnh thng 61 3.1.5 nh hng ca BDHN lờn nghim phỏp dung np glucose trờn chut nuụi giu cht bộo 150 ngy 61 3.1.6 Tỏc dng h glucose mỏu ca BDHN trờn chut T 62 3.1.7 Tỏc dng ca BDHN sau 90 ngy s dng trờn chut T 63 3.1.8 Kt qu gii phu bnh gan thn chut sau 90 ngy iu tr 70 3.2 TC DNG CA BDHN TRấN BNH NHN I THO NG TíP Cể BIN CHNG THN 76 3.2.1 c im bnh nhõn nghiờn cu 76 3.2.2 Kt qu iu tr 79 CHNG 4: BN LUN 87 4.1 V Mễ HèNH THC NGHIM T TíP 87 Footer Page 145 of 161 Header Page 146 of 161 4.1.1 Chn la mụ hỡnh 87 4.1.2 Mt s ci tin mụ hỡnh in vivo gõy T týp trờn chut cng trng bng ch n giu cht bộo v streptozocin 88 4.1.3 Bin chng thn trờn chut T týp 90 4.2 C IM BNH NHN NGHIấN CU 92 4.2.1 V tui v gii 92 4.2.2 Tỡnh trng bnh T v bin chng thn ca bnh nhõn trc iu tr 92 4.2.3 S thay i cỏc ch s huyt ỏp, BMI v huyt hc 94 4.2.4 S thay i cỏc triu chng c nng 95 4.3 TC DNG CA BDHN TRấN GLUCOSE MU 97 4.3.1 Phn thc nghim trờn ng vt 97 4.3.2 Phn lõm sng 101 4.4 TC DNG CA BDHN TRấN RI LON LIPID MU DO T TíP 104 4.4.1 Phn thc nghim trờn ng vt 104 4.4.2 Phn lõm sng 105 4.5 TC DNG CA BDHN TRấN GAN 106 4.6 TC DNG CA BDHN TRấN THN 108 4.6.1 Phn thc nghim trờn ng vt 108 4.6.2 Phn lõm sng 112 4.7 TC DNG CA BI THUC B DNG HON NG THEO YHCTError! Bookmark not defined 4.7.1 Hnh trỡnh k l ca mt bi thuc quý Error! Bookmark not defined 4.7.2 C ch tỏc dng ca BDHN iu tr chng tiờu khỏt Error! Bookmark not defined 4.7.3 Giỏ tr ca bi thuc B dng hon ng iu tr T bng YHCT Error! Bookmark not defined KT LUN 123 TI LIU THAM KHO PH LC Footer Page 146 of 161 Header Page 147 of 161 Footer Page 147 of 161 Header Page 148 of 161 DANH MC BNG Bng 1.1: Tỏc dng cỏc v thuc bi BDHN theo YHCT 28 Bng 2.1: Thnh phn ca thc n giu cht bộo 37 Bng 2.2: Tiờu chun chn oỏn albumin niu 39 Bng 2.3: Mc tiờu iu tr T 48 Bng 2.4: Phõn loi tng huyt ỏp theo JNC VII ngi > 18 tui 49 Bng 2.5: ỏnh giỏ kt qu BMI theo tiờu chun ca IDF 2005 ỏp dng cho ngi trng thnh khu vc chõu 50 Bng 2.6 Khuyn cỏo v la chn thuc h glucose mỏu trờn tin trin ca bnh thn T 54 Bng 3.1 Thay i trng lng chut (g) sau 150 ngy nuụi bng thc n thng v thc n giu cht bộo 57 Bng 3.2 Thay i glucose mỏu chut sau 150 ngy nuụi bng thc n thng v thc n giu cht bộo 57 Bng 3.3: Kt qu ca nghim phỏp dung np glucose trờn chut nuụi thng v nuụi giu cht bộo 150 ngy 58 Bng 3.4: Tỏc dng h glucose mỏu(mmol/l) ca BDHN trờn chut bỡnh thng 61 Bng 3.5: Tỏc dng h glucose mỏu ca BDHN trờn chut T 62 Bng 3.6: Tỏc dng trờn cõn nng ca BDHN sau 90 ngy s dng trờn chut T 63 Bng 3.7: Tỏc dng h lipid mỏu ca BDHN sau 90 ngy s dng trờn chut T 65 Bng 3.8: Tỏc dng ca BDHN trờn AST, ALT mỏu sau 90 ngy s dng trờn chut T 67 Bng 3.9: Tỏc dng ca BDHN trờn ure, creatinin mỏu sau 90 ngy s dng trờn chut T 67 Bng 3.10: Tỏc dng ca BDHN trờn glucose niu v protein niu sau 90 ngy s dng trờn chut T 68 Footer Page 148 of 161 Header Page 149 of 161 Bng 3.11: Phõn b bnh nhõn theo tui 76 Bng 3.12: Phõn b bnh nhõn theo gii 76 Bng 3.13: Phõn b bnh nhõn theo thi gian mc bnh T 77 Bng 3.14: Glucose mỏu lỳc úi, HbA1C ca bnh nhõn trc iu tr 77 Bng 3.15: Mc kim soỏt glucose mỏu trc iu tr 78 Bng 3.16: Mc bin chng thn T trc iu tr 78 Bng 3.17: Thay i cỏc triu chng c nng trc sau iu tr 79 Bng 3.18: Ch s huyt ỏp v BMI trc sau iu tr 80 Bng 3.19: Thay i cỏc ch s huyt hc trc v sau iu tr 80 Bng 3.20: Glucose mỏu bỡnh quõn ca bnh nhõn trc v sau iu tr 81 Bng 3.21: Mc kim soỏt glucose mỏu trc v sau iu tr 81 Bng 3.22: Lipid mỏu (mmol/L) ca bnh nhõn trc v sau iu tr 82 Bng 3.23: Mc kim soỏt cholesterol mỏu trc v sau iu tr 82 Bng 3.24: Mc kim soỏt triglycerid mỏu trc v sau iu tr 83 Bng 3.25: Mc kim soỏt HDL-C mỏu trc v sau iu tr 83 Bng 3.26: Mc kim soỏt LDL C mỏu trc v sau iu tr 84 Bng 3.27: Men gan (UI/L) ca bnh nhõn trc v sau iu tr 84 Bng 3.28: Ure mỏu v creatinin mỏu ca bnh trc v sau iu tr 85 Bng 3.29: Bỡnh quõn mc lc cu thn (ml/phỳt) ca bnh nhõn trc v sau iu tr 85 Bng 3.30: Tỡnh trng bin chng thn ca bnh nhõn trc v sau iu tr 86 Bng 3.31: Protein niu (mg/L) ca bnh nhõn trc v sau iu tr 86 Bng 4.1: Tỏc dng ca Hong k trờn chut T theo nghiờn cu ca YuanW 100 Bng 4.2: Tỏc dng ca saponin t Hong k lờn dy mng ỏy tiu cu thn chut cng T 110 Bng 4.3: Tỏc dng ca saponin t Hong k lờn nng AGE mỏu v v thn ca chut cng T 111 Footer Page 149 of 161 Header Page 150 of 161 DANH MC BIU Biu 3.1: Test dung np glucose trờn chut c 59 Biu 3.2: Liu STZ gõy T trờn chut c 59 Biu 3.3: Liu STZ gõy T trờn chut cỏi 60 Biu 3.4: nh hng ca BDHN lờn nghim phỏp dung np glucose trờn chut nuụi giu cht bộo 61 Biu 3.5: Tỏc dng ca BDHN trờn glucose mỏu sau 90 ngy iu tr 64 Biu 3.6: Tỏc dng ca BDHN trờn cholesterol mỏu 66 Biu 3.7: Tỏc dng ca BDHN trờn triglycerid mỏu 66 Biu 3.8: Tỏc dng ca BDHN trờn ure mỏu sau 90 ngy s dng 68 Biu 3.9: Tỏc dng ca BDHN trờn protein niu 69 Footer Page 150 of 161 Header Page 151 of 161 DANH MC HèNH Hỡnh 1.1: Mi liờn quan gia s khỏng insulin, cỏc yu t viờm v tỡnh trng bộo phỡ Hỡnh 1.2: Cỏc c ch cú kh nng gõy bin chng T tng glucose mỏu Hỡnh 1.3: S siờu cu trỳc mng lc cu thn 13 Hỡnh 1.4: Bi thuc B dng hon ng thang 29 Hỡnh 1.5: Thnh phn húa hc chớnh ca bi thuc BDHN 29 Hỡnh 2.1: S nghiờn cu ỏnh giỏ tỏc dng ca BDHN 41 Hỡnh 2.2: Thao tỏc o glucose mỏu ti uụi chut 46 Hỡnh 2.3: Dng c ly nc tiu chut 46 Hỡnh 2.4: S nghiờn cu ỏnh giỏ tỏc dng BDHN trờn chut T 47 Hỡnh 2.5: S nghiờn cu tỏc dng BDHN trờn bnh nhõn T týp cú bin chng thn 55 Hỡnh 3.1: Chut sau tiờm STZ rt khỏt nc, ung nc liờn tc v tiu nhiu 60 Hỡnh 3.2: Hỡnh nh vi th gan chut nhúm chng sinh lý 70 Hỡnh 3.3: Hỡnh nh vi th gan chut nhúm T 71 Hỡnh 3.4: Hỡnh nh vi th gan chut nhúm iu tr BDHN 6g/kg 71 Hỡnh 3.5: Hỡnh nh vi th gan chut nhúm iu tr BDHN 12g/kg 72 Hỡnh 3.6: Hỡnh nh vi th gan chut nhúm iu tr metformin 150mg/kg 72 Hỡnh 3.7: Hỡnh nh vi th thn chut nhúm thng 73 Hỡnh 3.8: Hỡnh nh vi th thn chut nhúm T 73 Hỡnh 3.9: Hỡnh nh vi th thn chut nhúm iu tr BDHN 6g/kg 74 Hỡnh 3.10: Hỡnh nh vi th thn chut nhúm iu tr BDHN 12g/kg 74 Hỡnh 3.11: Hỡnh nh vi th thn chut nhúm iu tr metformin 150mg/kg 75 Hỡnh 4.1: Tỏc dng tng tit adiponectin ca Hong k trờn t bo m 101 Footer Page 151 of 161 Header Page 152 of 161 Hỡnh 4.2: Liờn quan gia cỏc giai on bnh T vi cỏc quỏ trỡnh bnh lý Error! Bookmark not defined 1-6,8-12,14-28,30-45,47-58,61,62,63,65,67,76-113,115-150 Footer Page 152 of 161 ... hƣớng nghiên cứu đáng ý Vì đặt vấn đề nghiên cứu đề tài : Nghiên cứu tác dụng thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ điều trị đái tháo đƣờng týp có biến chứng thận thực nghiệm lâm sàng với mục tiêu: Đánh giá tác. .. 1.4 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ BÀI THUỐC BỔ DƢƠNG HOÀN NGŨ THANG 1.4.1 Bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ thang Bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ thang danh y Vƣơng Thanh Nhậm (1768-1831), nằm sách Y lâm cải thác (1830)... microalbumin niệu Trong nghiên cứu gộp (meta–anlysis) năm 20 11 [22 ], phân tích 13 nghiên cứu điều trị hạ glucose máu tích cực gồm 18315 bệnh nhân so với 1 621 8 bệnh nhân điều trị thƣờng thấy điều trị tích