Tiểu luận kĩ thuật hóa dược tổng quan các bài báo quốc tế nghiên cứu tổng hợp DIMESNA

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC -  TIỂU LUẬN KĨ THUẬT HÓA DƯỢC Chủ đề: TỔNG QUAN CÁC BÀI BÁO QUỐC TẾ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DIMESNA Họ tên: Đoàn Lương Hưng MSV: 1301195 HÀ NỘI, NĂM 2017 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Diesna……………………………………………4 Hình 2.1 Tổng hợp Dimesna từ Vinyl sulfonat………………………………… Hình 2.2 Tổng hợp Dimesna từ Mesna 2,2 dithiobis(benzothiozol)………… Hình 3.1 Oxy hóa thiol H2O2…………………………………………………………………………7 Hình 3.2.Hiệu suất phản ứng thiol với H2O2 xúc tác NaI H2O…………8 Hình 3.3 Oxy hóa thiol sulfonyl clorid SO2Cl2…………………………… Hình 3.4 Hiệu suất phản ứng oxy hóa thiol SO2Cl2……………………… Hình 3.5 Oxy hóa thiol oxy không khí xúc tác Et3N-DMF…………………9 Hình 3.6 Oxy hóa thiophenol oxy xúc tác Et3N-DMF…………………….10 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ DIMESNA Cấu trúc hóa học Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Diesna      Công thức phân tử: C4H8Na2O6S4 Phân tử lượng: 326.34 đvC Thành phần: 14.72% C; 2.47% H; 14.09% Na; 29.42% O; 39.30% S Danh pháp IUPAC: Natri 2,2'-disulfanediyldiethanesulfonat Tên thường gọi: Dimesna [1] Tính chất lí hóa Dimesna  Hình thức cảm quan: Bột tinh thể trắng  Độ tan: Tan nước DMSO với độ tan 100mM [2] CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIMESNA 2.1 Oxy hóa vinyl sulfonat Sơ đồ phản ứng: Hình 2.1 Tổng hợp Dimesna từ Vinyl sulfonat Mô tả qui trình: Cho 100 ml dung dịch Natri vinyl sulfonat 25% ( 0,25mol Natri-VS) vào bơm áp suất, sục khí Argon để loại oxy khỏi dung dịch nước Thêm vào dung dịch 33,5g (0,597 mol) NaSH.H2Ovà 10 ml dung dịch NaOH pH cuả dung dịch xấp xỉ Hỗn hợp phản ứng khuẩy bơm Parr hai giờ, theo dõi phổ NMR 30 phút Các sản phẩm thu từ bước sử dụng cho bước mà không cần tinh chế thêm Sản phẩm đun nóng đến 60°C, khí O2 thêm vào áp suất 30’ Bộ áp suất sau nén tới 50 pounds/inch khuấy trộn 6h/60°C Sau phản ứng hoàn thành, cô cạn dung dịch nước 80°C việc sử dụng máy hút chân không để kết tinh sản phẩm từ dung dịch nước Các sản phẩm kết tinh sau đông khô sau điều chỉnh pH đến 7,2 cách thêm HCl 1N lọc qua màng lọc 0,2µm Sử dụng phổ NMR phân tích nguyên tố xác nhận sản phẩm Dimesna tinh khiết (99%) [3] 2.2 Phản ứng cộng hợp Mesna 2,2 dithiobis(benzothiozol) Sơ đồ phản ứng: Hình 2.2 Tổng hợp Dimesna từ Mesna 2,2 dithiobis(benzothiozol) Mô tả qui trình: Hòa tan 3,28g Mesna (0,02 mol) 100ml nước Thêm vào 250ml dung dịch 2,2 dithiobis(benzothiozole (3,32 g, 0,01 mol) CHCl3 Các Hỗn hợp phản ứng khuấy mạnh 2h nhiệt độ phòng Sau tách lớp hữu cơ, cô cạn thu cắn có màu trắng Cắn hòa tan 150 ml hổn hợp CH3OH/H2O theo tỉ lệ 8: Aceton bổ sung dung dịch vẩn đục (cloudy point), sản phẩm tủa trắng tạo suốt ngày nhiệt độ phòng Sau lọc dịch thu hỗn hợp sản phẩm Mesna Dimesna có màu trắng đạt hiệu suất 70% (2,30 g, 8.2mmol) Phổ 1H-NMR cho Mesna chiểm 25% sản phẩm [4] CHƯƠNG 3: MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DISULFID ĐỐI XỨNG 3.1 Oxy hóa thiol hydroperoxyd H2O2 Sơ đồ phản ứng: Hình 3.1: Oxy hóa thiol H2O2 Mô tả qui trình: Dung dịch thiol (1mmol) EtOAc(3ml) thêm vào 1,5g NaI (0,01mol) H2O2 30% (0,01mmol, 1mmol) Hổn hợp khuấy nhiệt độ phòng 30 phút Thêm vào 15ml Na 2S2O3 bão hòa, chiết ethylacetat (3 lần x15ml) Pha hữu rửa nước muối(?) 15 phút sấy khô MgSO4 Dung môi bốc hơi, phần lại tinh chế sắc ký cột silicagel (hexanEtOAc) để thu sản phẩm tinh khiết Phân tích kết quả: Hình 3.2 Hiệu suất phản ứng thiol với H2O2 xúc tác NaI H2O Phản ứng thiol với H2O2 kéo dài 24h đạt hiệu suất cao (H >90%) Phản ứng áp dụng với gốc no thơm (R= alkyl,aryl) [5] 3.2 Oxy hoá thiol sulfuryl clorid SO2Cl2 Sơ đồ phản ứng: Hình 3.3 Oxy hóa thiol sulfonyl clorid SO2Cl2 Mô tả qui trình: Phương pháp 1: Dung dịch thiol (2 đương lượng) 20ml CH2Cl2 thêm giọt dung dịch SO2Cl2(1.1 đương lượng) 20-30ml CH2Cl2 Hỗn hợp phản ứng khuấy 30 phút bốc đến khô để thu sản phẩm disulfid mong muốn Phương pháp 2: Dung dịch thiol (2 đương lượng) thêm SO2Cl2 (1.1 đương lượng) khoảng thời gian 5-10 phút Hỗn hợp phản ứng khuấy 30 phút lượng thuốc thử dư bị bay để thu sản phẩm disulfid Phương pháp 3: Dung dịch thiol (2 đươg lượng) hòa tan 20-30ml CH2Cl2 thêm dung dịch SO2Cl2 20ml CH2Cl2 bình cầu Các bình đặt thiết bị quay bay cô cạn để thu sản phẩm disulfid mong muốn Phân tích kết quả: Hình 3.4 Hiệu suất phản ứng oxy hóa thiol SO2Cl2 (1:Phương pháp 1; 2:Phương pháp 2; 3: Phương pháp 3) Các thiol mạch thẳng thiol thơm cho hiệu suất phản ứng cao (H >90%)trong thiol dị vòng có hiệu suất thấp ( 2-pyrimidinthiol cho hiệu suất 69%) [6] 3.3 Oxy hóa thiol oxy không khí xúc tác Et3N-DMF Sơ đồ phản ứng: Hình 3.5 Oxy hóa thiol oxy không khí xúc tác Et3N-DMF Mô tả qui trình: Các thiol oxy hóa điều kiện nhiệt, sử dụng DMF dimethylformamid HCON(CH3)2 dung môi phân cực có số điện môi cao tang tốc độ oxy 10 hóa thiol.Việc bổ sung kiềm giúp ngắn thêm thời gian phản ứng , phản ứng sử dụng triethylamin Et3N Tuy nhiên, oxy hóa điều kiện sử dụng nhiệt độ có hai nhược điểm cần nhiệt độ cao ( 50-1000C) thời gian kéo dài (24-48h) Để khắc phục, oxy hóa thiol điều kiện bổ sung thêm sóng siêu âm Phân tích kêt quả: Bảng kết rút từ phản ứng oxy hóa thiophenol Hình 3.6 Oxy hóa thiophenol oxy xúc tác Et3N-DMF Ta thấy phản ứng sử dụng thêm sóng siêu âm đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng rút ngắn (trong tiếng) [7] 11 TÀI LIỆU THAM KHẢO http://www.chemacx.com http://www.abcam.com/dimesna-ab142970.html Process for making mesna, dimesna and derivatives thereof US 5808140 A One-step refolding and purification of disulfide-containing proteins with a Cterminal MESNA thioester Maartje MC Bastings, Ingrid van Baal, EW Meijer and Maarten Merkx* A Mild and Environmentally Benign Oxidation of Thiols to Disulfides Mild Oxidation of Thiols to Disulfides Masayuki Kirihara,*a Yasutaka Asai,a Shiho Ogawa,a Takuya Noguchi,a,b Akihiko Hatano,a Yoshiro Hiraib 12 A very simple method for the preparation of symmetrical disulfides Reko Leino* and Jan-Erik Lo¨nnqvist Efficient synthesis of disulfides by air oxidation of thiols under sonication Jose Luis Garc ´ ´ıa Ruano,* Alejandro Parra and Jose Alem ´ an† 13 ... gọi: Dimesna [1] Tính chất lí hóa Dimesna  Hình thức cảm quan: Bột tinh thể trắng  Độ tan: Tan nước DMSO với độ tan 100mM [2] CHƯƠNG 2.TỔNG QUAN CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DIMESNA 2.1 Oxy hóa. ..MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Diesna……………………………………………4 Hình 2.1 Tổng hợp Dimesna từ Vinyl sulfonat………………………………… Hình 2.2 Tổng hợp Dimesna từ Mesna 2,2 dithiobis(benzothiozol)…………... oxy hóa thiol SO2Cl2……………………… Hình 3.5 Oxy hóa thiol oxy không khí xúc tác Et3N-DMF…………………9 Hình 3.6 Oxy hóa thiophenol oxy xúc tác Et3N-DMF…………………….10 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN VỀ DIMESNA Cấu trúc hóa