Tiểu luận Kĩ thuật hóa dược Dược Hà Nội K71

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN CƠNG NGHIỆP DƯỢC TIỂU LUẬN PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP METHADONE Nguyễn Quốc Chung 1601657 Lớp: M1K71 Nhóm: Hà Nội, ngày 30 tháng năm 2020 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC TIỂU LUẬN HỌC PHẦN KỸ THUẬT HĨA DƯỢC PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP METHADONE Tên sinh viên: Nguyễn Quốc Chung Lớp: M1K71 Nhóm: Hà Nội, 2020 PHẦN NHẬN XÉT CỦA GIẢNG VIÊN ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ĐIỂM Bằng số Bằng chữ Hà Nội, ngày Giảng viên tháng năm 2020 MỤC LỤC MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN I TỔNG QUAN VỀ THUỐC 1.1 Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa Methadone 1.2 Tác dụng dược lý Methadone 1.3 Các phương pháp tổng hợp Methadone PHẦN II PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP 12 2.1 Sơ đồ phản ứng 12 2.2 Mơ tả quy trình 13 2.3 Phân tích kỹ thuật tổng hợp sử dụng giai đoạn quy trình tổng hợp 28 2.4 Kết luận 34 PHẦN III THU HOẠCH VÀ CHIA SẺ VỚI GIẢNG VIÊN 35 3.1 Những điều thu hoạch từ học phần 35 3.2 Tự đánh giá (sự tham gia, mức độ tự tin, điểm thang 100) 36 3.3 Các góp ý với giảng viên 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Methadone (6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone, Amidone) opioid tổng hợp phát triển Thế chiến II nhà hóa học người Đức Bockmühl Erhart làm việc cho Phòng thí nghiệm Hoechst IG Farben8,10 sử dụng cho binh lính bị thương vơ đau đớn Ngày nay, methadone giá trị sử dụng đóng vai trò quan trọng phác đồ điều trị cai nghiện heroin thuốc giảm đau gây nghiện nói chung Sự phụ thuộc vào thuốc phiện vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng liên quan đến việc lan truyền bệnh chết người (virus gây suy giảm miễn dịch người [HIV], viêm gan), hoạt động tội phạm, liều tai nạn, nhập viện tử vong Việc điều trị phụ thuộc thuốc phiện gây tranh cãi, hầu hết bệnh nhân đa phần cần phải điều trị suốt đời Methadone thuốc phiện tổng hợp sử dụng chủ yếu cai nghiện trì cho bệnh nhân phụ thuộc vào thuốc phiện, đặc biệt heroin Ngoài ra, methadone sử dụng nhiều luân chuyển opioid dùng cho bệnh nhân đau ung thư không đáp ứng với morphin opioid mạnh khác xuất tác dụng phụ opioid Chính lợi ích nên nhu cầu sử dụng Methadone toàn giới ngày cao Hiện giới có nhiều nghiên cứu báo công bố quy trình tổng hợp Methadone Do đó, tiểu luận này, chúng tơi trình bày chủ đề “Một số quy trình tổng hợp Methadone” với mục tiêu: Trình bày phương pháp tổng hợp Methadone Phân tích kỹ thuật tổng hợp sử dụng giai đoạn quy trình tổng hợp PHẦN I TỔNG QUAN VỀ METHADONE 1.1 Cơng thức cấu tạo, tính chất lý hóa: Cơng thức cấu tạo: Tên khoa học: 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Tên khác: Amidon Công thức phân tử: C21 H27 NO Khối lượng phân tử: 309.4 g/mol Tính chất: Lý tính:  Thể chất: Tinh thể không màu bột kết tinh màu trắng  Mùi vị: vị đắng; khơng có mùi  Độ hòa tan: Hòa tan nước (48,48 mg / L 25 ° C), tan tốt ethanol hòa tan cloroform; khơng hòa tan ether glycerol  Nhiệt độ nóng chảy: 235 °C  Cực đại hấp thụ (UV maximum): 292 nm Hóa tính:  Methadone có tính base yếu, pKa = 9.2 1.2 Tác dụng dược lý: 1.2.1 Tính chất dược lực học: Nhìn chung, tác dụng dược lý methadone giảm đau, ức chế triệu chứng cai nghiện opioid, an thần, co đồng tử (thông qua liên kết với thụ thể đồng tử), tiết mồ hôi, hạ huyết áp, làm chậm nhịp tim, buồn nơn nơn (thơng qua liên kết vùng kích hoạt chất) Giống nhiều loại thuốc khác, methadone xâm nhập vào tế bào mast giải phóng histamine theo chế khơng miễn dịch dẫn đến đỏ bừng, ngứa mề đay, thường bị liệt kê vào phản ứng dị ứng So với opioid khác, methadone chuyển hóa thành chất khơng hoạt tính nhiều nguy độc tính thần kinh thấp Điều có nghĩa dùng liều cao cần thiết để kiểm soát đau nghiện nặng có khả dẫn đến mê sảng, tăng huyết áp co giật Tương tự morphin, hai chất đồng phân methadone chất đối kháng thụ thể 5-HT (3), L-methadone tạo ức chế lớn Dmethadone Tác dụng Methadone đảo ngược naloxone tương tự đối kháng morphine 1.2.2 Tính chất dược động học Hấp thu Methadone opioid tan lipid hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Sau uống methadone, sinh khả dụng dao động từ 36-100%, với biến thiên cá nhân rõ rệt Phân bố Methadone có khả phân bố rộng thể bao gồm não, ruột, thận, gan, phổi Methadone tìm thấy nước bọt, mồ hôi, sữa mẹ, nước ối huyết tương dây rốn Nồng độ máu cuống rốn khoảng nửa so với nồng độ máu mẹ Methadone liên kết cao với protein huyết tương Chuyển hóa Methadone chuyển hóa lần đầu qua gan, chất chuyển hóa khơng hoạt tính, tiết chủ yếu qua nước tiểu Thải trừ Bài tiết nước tiểu phụ thuộc pH, độ pH thấp độ thải lớn Methadone có thời gian bán thải dài (7 đến 59 giờ) tích lũy dùng lặp lại Độc tính Trong trường hợp liều nghiêm trọng, đặc biệt qua đường tiêm tĩnh mạch, ngưng thở, suy tuần hồn, ngừng tim tử vong xảy 1.2.3 Tương tác thuốc Methadone chuyển hóa enzyme gan CYP 450 (chủ yếu CYP3A4, CYP2B6 CYP2C19) liên kết protein huyết tương cao cần thận trọng sử dụng thuốc ức chế hay hoạt hóa enzyme thuốc liên kết với protein huyết tương Tránh uống rượu, dùng khơng với thức ăn Thực phẩm không ảnh hưởng đáng kể đến hấp thu 1.2.4 Chỉ định Là thuốc giảm đau opioid định để kiểm sốt đau nghiêm trọng khơng đáp ứng với phương pháp điều trị thay Cũng sử dụng để hỗ trợ cai nghiện trì điều trị nghiện opioid 1.3 Các phương pháp tổng hợp Methadone 1.3.1 Quy trình Đức (Original German Process) CN ClH3C + CH3 N + CN NaOH/DMF CN CH2 CH CH3 CH CH2 N(CH 3)2 CH3 N(CH 3)2 3a AlCl3 Br H3C CN N 3b C2H5MgBr H2O CH3 H3C O Cl C2H5 Br2 CH2 CH CH3 H3C CN N N(CH 3)2 CH3 4- Methadone H3C OH 1.3.2 Quy trình Easton cộng NH CH CN NaNH2 + H3C HC CH2 C O 80% O HC CH3 10% PX3 X= Br or Cl O C C C2H5 CH2 CH CH3 C2H5MgBr CN C CN C CH CH3 N(CH3) CH CH3 N H3C NH(CH3)2 CH3 X 1.3.3 Quy trình Morrison Rinderknecht CN CN acid + Cl CH2 CH(OC 2H5)2 CH2 CH(OC 2H5)2 CN CN CH3MgI CH2 CHOH CH2 CHO H3C (CH3)2N SOCl2/C6H5N(CH3)2 CN CH2 CHCl H3C O C2H5 CH2 CH CH3 N(CH 3)2 Tóm lược  Quy trình Đức: Diphenylacetonitril (1)được ngưng tụ với diện natri amit với 1-dimethyl-amino-2-chloropropane(2) Sản phẩm aminonitrile (3), thu dạng vật liệu tinh thể phần, đưa vào phản ứng với hai mol ethylmagiê bromide Sản phẩm phản ứng Grignard bị phân hủy nóng với axit hydrochloric có Methadone thô hydrobromide (4 HBr) kết tủa (hiệu suất 49,7% lý thuyết) Các hydrobromide chuyển đổi thành Methadone dạng base sau thành methadone hydrochloride Tuy nhiên, nhược điểm quy trình ngưng tụ diphenylacetonitril 1-dimethylamino-2-chloropropane tạo hai nitriles đồng phân (3a) (3b) với số lượng gần Phản ứng Grignard ethylmagiê bromide hỗn hợp nitriles đồng phân, thủy phân axit thông thường, tạo methadone hydrobromide dạng kết tủa để lại ketimine isomethadone Ketimine chuyển đổi thành isomethadone cách đun sôi kéo dài với axit clohydric hydrobromic đậm đặc 10 remainder of the material consisting of unidentifed volatile impurities The reaction was thus 99.6% The ratio of isomeric nitriles was therefore, 65.6:34.4 in favor of the desired valeronitrile methadone intermediate The crude product thus obtained was allowed to crystallize from hexane, affording 12.6g (45% of theory based on diphenylacetonitrile) of 2,2-diphenyl-4dimethylaminovaleronitrile, mp 90-91°C having a purity of 99% Method 60g (1.5 moles) of flake sodium hydroxide, 77.2g (0.4 moles) diphenylacetonitrile and 79g (0.5 moles) of 1-dimethylamino-2-choropropane hydrochloride were mixed in an erlenmeyer flask and heated with occasional stirring for 6-7 hours on a steam bath [or an oil bath with the temp at 100°C] The reaction mixture was then extracted with ether and the ether in turn extracted ith dilute hydrochloric acid [~5% HCl(aq)] The acid solution was made strongly alkaline with 25% sodium hydroxide solution, and the liberated base extracted with ether The ether solution was dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and the ether distilled off The residue was vacuum distilled to give 89g of product, boiling at 173-174°C at mmHg It was then recrystallized from petroleum ether to give 49g (45.7%) of 2,2-Diphenyl-3methyl-4-dimethylaminobutyronitrile, mp 89-90°C 2.2.5 Tổng hợp Methadon Phương pháp - Thủy phân với 13 eqv HCl sau loại bỏ dung môi Một thiết bị chưng cất 500ml, trang bị phễu giọt, bình ngưng, máy khuấy ống sấy, nạp dung dịch ethyl magiê bromide (được điều chế từ 8,21g magiê 35,57g ethyl bromide) 130ml ether khô Một dung dịch 42g Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile 80ml xylene khan nóng thêm vào 15 phút Dung mơi chưng cất từ bình phản ứng nhiệt độ hỗn hợp phản ứng tăng đến 70-80°C hỗn hợp đun nóng hồi lưu khoảng 4,25 h Thiết bị ngưng tụ sau bố trí để chưng cất dung dịch gồm 65ml axit clohydric đậm đặc (37,5%) 65ml nước thêm vào hỗn hợp phản ứng nóng khoảng 10 phút, tất dung mơi lại chưng cất trình thêm Hỗn hợp phản ứng rút bình phản ứng rửa 20ml HCl 18% 25 Methadone hydrochloride tinh thể thô, kết tinh làm lạnh dung dịch axit kết hợp, lấy ra, hòa tan 240ml nước sơi chứa 2g than hoạt tính, dung dịch đun sơi, lọc nóng cặn than rửa 10ml nước sôi Một dung dịch 6,5g natri hydroxit 10ml nước thêm vào màng lọc kết hợp Methadone dạng base tự do, kết tinh lại làm lạnh, lấy ra, hòa tan 100ml metanol sơi, dung dịch lọc để loại bỏ lượng nhỏ chất rắn lơ lửng, đun nóng đến sơi pha lỗng với nước đục Sau làm lạnh khuấy dung dịch, tinh thể trắng mịn gốc Methadone lấy ra, rửa ml metanol sấy khơ chân khơng Do đó, Methadone sấy khơ thu nặng 42,86g, nóng chảy 76-78 ° C (năng suất 91,9%) Phương pháp - Thủy phân mà không cần loại bỏ dung môi trước Một dung dịch 50,8g 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril 40ml xylene khan nóng (~ 65°C) thêm dung dịch ethyl magiê bromide (được điều chế từ 8,8 gram magiê 44 gam ethyl bromide) 60ml etyl ete khan hỗn hợp sau đun nóng hồi lưu Thiết bị ngưng tụ bố trí để chưng cất, 280 ml HCl 10% thêm vào hỗn hợp dung môi hữu chưng cất từ hỗn hợp phản ứng nhiệt phản ứng Phần dư sau chuyển vào cốc có mỏ thêm 100 ml benzen, sau tạo thành ba lớp Theo chiều thằng đứng, Methadone hydrochloride, kết tinh từ lớp nhờn, thu thập, sấy khơ, hòa tan nước, dung dịch nước kiềm hóa với natri hydroxit, sau làm lạnh Methadone tách dạng chất rắn kết tinh từ metanol, tạo 48,8g (năng suất 85,7%) sở tự Methadone, mp 77-79 ° C Phương pháp - Thủy phân H2SO4 2N Khi dung dịch toluene phức hợp Grignard từ ethylmagiê iodide 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile đun nóng với lượng dư axit sulfuric 2N (1M) nước sôi 30 phút, Methadone sulfat kết tinh làm mát Nó lọc lơ lửng nước, dung dịch natri hydroxit 25% dư thừa thêm vào để giải phóng dạng base tự do, chiết xuất ether Sau làm khô dung dịch ether MgSO4 , Methadone 26 hydrochloride kết tủa cách trung hòa với hydro clorua etanolic thu tinh khiết với hiệu suất 91% (mp 232-233 ° C) Tiếng Anh: Method - Hydrolysis with 13 eqv HCl after solvent removal A 500ml distillation apparatus, equipped with a dropping funnel, condenser, stirrer, and drying tubes, was charged with a solution of ethyl magnesium bromide (prepared from 8.21g of magnesium and 35.57g of ethyl bromide) in 130ml of dry ether A solution of 42g of 2,2-Diphenyl-3-methyl-4dimethylaminobutyronitrile in 80ml of hot anhydrous xylene was added over a period of 15 Solvent was distilled from the reaction vessel until the temperature of the reaction mixture rose to 70-80°C, and the mixture heated under reflux for an additional 4.25 h The condenser was then arranged for distillation, and a solution consisting of 65ml of concentrated (37.5%) hydrochloric acid and 65ml of water was added to the hot reaction mixture over a period of 10 min, all of the remaining solvent distilling during this addition The hot suspension was drawn off and the vessel rinsed with 20ml of 18% HCl The crude crystalline Methadone hydrochloride, which crystallized upon cooling the combined acid solutions, was collected, dissolved in 240ml of boiling water containing 2g of activated charcoal, the solution heated to boiling, filtered while hot, and the charcoal residue washed with 10ml boiling water A solution of 6.5g of sodium hydroxide in 10ml water was added to the combined filtrates The Methadone freebase, which solidified on cooling, was collected, dissolved in 100ml boiling methanol, the solution filtered to remove a small amount of suspended solid, heated to boiling, and diluted with water until it became slightly turbid After cooling and stirring the solution, the fine white crystals of Methadone base were collected, washed with ml of methanol, and dried in vacuo The dried Methadone thus obtained weighed 42.86g, melted at 76-78°C (91.9% yield) Method - Hydrolysis without prior solvent removal A solution of 50.8g of 2,2-Diphenyl-3-methyl-4dimethylaminobutyronitrile in 40ml of hot anhydrous xylene (~65°C) was added to a stirred solution of ethyl magnesium bromide (prepared from 8.8 grams of magnesium and 44 grams of ethyl bromide) in 60ml of anhydrous ethyl ether, and the mixture thereafter heated under reflux for h The condenser was arranged for distillation, and 280 ml of 10% HCl was added to the mixture, and the organic solvent distilled from the reaction mixture by the heat of the ensuing 27 vigorous reaction The residue was then transferred to a beaker and 100 ml of benzene added, whereupon three layers formed Upon standing, the Methadone hydrochloride, which crystallized from the oily middle layer, was collected, dried, dissolved in water, the aqueous solution made alkaline with sodium hydroxide, and then cooled The Methadone separated as a solid and was crystallized from methanol, giving 48.8g (85.7% yield) of Methadone freebase, mp 77-79°C Method - Hydrolysis with 2N H2SO414 When the toluene solution of the Grignard complex from ethylmagnesium iodide and 2,2-Diphenyl-3-methyl- 4-dimethylaminobutyronitrile was heated with an added excess of 2N (1M) sulfuric acid on a boiling water-bath for 30 minutes, Methadone sulfate crystallized out on cooling It was filtered off and suspended in water, and excess 25% sodium hydroxide solution was added to liberate the free base, which was extracted with ether After drying of the etheral solution over MgSO4, Methadone hydrochloride was precipitated by neutralization with ethanolic hydrogen chloride, and obtained pure in 91% yield (mp 232-233°C) 2.3 Phân tích kỹ thuật tổng hợp sử dụng giai đoạn quy trình tổng hợp 2.3.1 Phản ứng tạo thành 1-Dimethylamino-2-chloropropane  Kỹ thuật sử dụng: Halogen hóa  Tác nhân: SOCl2 / dung môi CHCl3  Ưu điểm: - Là tác nhân cloro hóa mạnh, thường sử dụng để điều chế alkyl halid từ alcol 28 - Phản ứng không điều kiện acid mạnh sử dụng HCl hay HBr - Sản phẩm phụ hình thành phản ứng SO2 HCl dạng khí ngồi khí để lại clorua tinh khiết  Nhược điểm: - Giống hợp chất có chứa lưu huỳnh, SOCl2 có mùi khó chịu.Tránh hít vào SOCl2 sinh SO2 HCl tiếp xúc với độ ẩm phổi  Các tác nhân thay thế: Khơng Thionyl clorua dường tác nhân ưu tiên để điều chế clorua alkyl từ alcol nhờ ưu điểm  Các yếu tố ảnh hưởng:  Dung môi: Sử dụng dung môi CHCl3 để SOCl2 -Dimethylamino-2chloropropane hòa tan tăng khả tiếp xúc chất tăng hiệu suất phản ứng 2.3.2 Phản ứng tạo thành alpha-bromo-alpha-phenylacetonitrile  Kỹ thuật sử dụng: Halogen hóa  Tác nhân: Br2  Ưu điểm: - Là tác nhân có khả phản ứng tốt, thường sử dụng để brom hóa - Khi sử dụng điều kiện nhiệt độ cao, phản ứng xảy theo chế gốc nên ưu tiên vào vị trí sản phẩm mong muốn khơng vào vòng benzen (phản ứng chọn lọc hơn) 29  Nhược điểm: - Br2 độc - Br2 dễ bay  Các tác nhân thay thế: - Có thể thay Br2 CBr4 cho hiệu suất cao tạo monobromid Ngồi sử dụng N-bromosuccinimide (NBS) tạo sản phẩm với hiệu suất cao  Các yếu tố ảnh hưởng:  Nhiệt độ: Phản ứng xảy nhiêt độ trì khoảng 105o C − 110o C Vì phản ứng xảy theo chế gốc nên cần nhiệt độ cao để Br2 tạo gốc loạt giai đoạn phản ứng xảy 2.3.3 Phản ứng tạo thành Diphenylacetonitrile  Kỹ thuật sử dụng: alkyl hóa  Tác nhân: alpha-bromo-alpha-phenylacetonitrile/xúc tác AlCl3  - Ưu điểm: Là tác nhân mạnh thường sử dụng C- alkyl hóa Brom thuộc nhóm leaving group tốt, dễ tách khỏi tác nhân Phản ứng thực điều kiện dễ dàng, đơn giản, môi trường lỏng, nhiệt độ không cao  Nhược điểm: - Đây tác nhân độc  Các yếu tố ảnh hưởng:  Nhiệt độ: 30 - Ở phương pháp giới thiệu trên, tất thực nhiệt độ cao nhiệt độ phòng, tăng nhiệt độ tốc độ phản ứng đạt lớn - Sau phản ứng cần phải làm lạnh phản ứng tỏa nhiệt 2.3.4 Phản ứng tạo 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrile 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitrile  Kỹ thuật sử dụng: alkyl hóa  Tác nhân: NaOH; 1,1,2-trimethyl-aziridinium  Ưu điểm: 31 - NaOH base mạnh, diphenylacetonitril có nhóm –CN hút electron mạnh hydro có tính acid dễ dàng bị tách tạo thành anion diphenylacetonitril - Vòng nito cạnh 1,1,2-trimethyl-aziridinium có sức căng vòng lớn ngun tử nito mang điện tích dương anion diphenylacetonitril dễ dàng công vào - Nguyên tử Nito bậc mang điện tích dương tạo thành nhóm dễ dàng tạo điều kiện cho phản ứng đạt hiệu suất tốt  Nhược điểm: - Do anion diphenylacetonitril cơng 1,1,2-trimethylaziridinium từ phía phản ứng tạo sản phẩm nên phải thực thêm bước tinh chế phía sau đẻ thu sản phẩm mong muốn  Các yếu tố ảnh hưởng: - Dung mơi: dung mơi khơng có cực, có số điện môi cao 28 (khi xác định 25o C) dung mơi thích hợp cho phản ứng Các dung môi bao gồm dimethylformamide (DMF) EAS 36,71, dimethylacet amide (DMAC) EAS 37.8, dimethylsulfoxide (DMSO), dung môi tương tự khác bao gồm nitrobenzene, N-methyl formamide hexamethylphos phoramide Điều quan trọng dung mơi khơng có cực, sử dụng làm môi trường phản ứng phải trơ; tức là, không chứa nhóm phản ứng với natri hydroxit, với chlorpropylamine với dạng trung gian aziridinium halide [4] 2.3.5 Phản ứng tạo thành Methadone: 32  Kỹ thuật sử dụng: Alkyl hóa thủy phân a Kỹ thuật alkyl hóa  Tác nhân: EtMgBr  Ưu điểm: - Thuốc thử Grignard nucleotid mạnh hữu ích phản ứng tổng hợp hữu - Các thuốc thử sản xuất theo kiểu chứa nhóm chức nhạy cảm đáng kể so với hợp chất hữu nguyên chất, mặt khác lại có tính chất tương tự [5] - Và kim loại có lợi khơng có tác dụng độc hại người môi trường [5]  Nhược điểm: - Khả phản ứng mạnh Grignard làm cho nguyên tử kim loại bám dính bề mặt halogen, khiến phản ứng mong muốn nhanh chóng bị dừng lại Ngồi ra, phương pháp tổng hợp đòi hỏi nhiệt độ cao– có phá hủy phần lớn nhóm chức nhạy cảm [5]  Các yếu tố ảnh hưởng:  Dung môi: Phản ứng thực dung môi diethyl ether Dung môi làm cho thuốc thử Grignard hòa tan chúng khơng phản ứng với thuốc thử Grignard Điều làm cho carbanions Grignard phản ứng mạnh b Thủy phân  Tác nhân: H2 O/ xúc tác acid HCl hay H2 SO4 tùy phương pháp 33  Ưu điểm: - Tác nhân dễ kiếm rẻ tiền  Nhược điểm: - Ở phương pháp giới thiệu trên, thiết bị bố trị phức tạp - Cần ý đến vấn đề ăn mòn thiết bị đề phòng nguy hiểm acid, base Để tránh dung dịch acid base bắn vào mắt, lúc thao tác cần đeo kính mặt nạ bảo hộ lao động Cần ủng, mặc áo choàng, đeo găng tay để tránh acid base bắn vào người, vào chân tay  Các yếu tố ảnh hưởng:  Xúc tác: - Acid làm tăng tốc độ thủy phân cho phản ứng - Cả hai acid sulfuric hydroclorid thường sử dụng Hoạt lực xúc tác acid sulfuric hydrocloric, thường sử dụng ăn mòn acid hydrocloric 2.4 Kết luận Trong phần tiếp cận với quy trình tổng hợp Methadone cụ thể Chi tiết bước trình tổng hợp rõ với hiệu suất riêng bước cao Ngoài ra, tác nhân sử dụng trình làm rõ ưu nhược điểm, đa phần tác nhân chất hữu quen thuộc sử dụng nhiều phản ứng tổng hợp hữu Trong trình, hai kỹ thuật sử dụng halogen hóa alkyl hóa, hai kỹ thuật phổ biến tổng hợp hóa học Một ưu điểm quy trình tổng hợp trình bày mơ tả chi tiết bước tổng hợp tiền chất ta dễ dàng tổng hợp không mua chất người ta tổng hợp sẵn ban đầu 34 PHẦN III THU HOẠCH VÀ CHIA SẺ VỚI GIẢNG VIÊN 3.1 Những điều thu hoạch từ học phần Bản thân em trước Học sinh giỏi Quốc gia mơn Hóa học nên tiếp cận với môn học em nghĩ dễ dàng Nhưng thật kiến thức cách giảng thầy cô khiến cho em có nhìn khác, nhìn tổng quát làm rõ thêm kiến thức có Cũng qua mơn học Kỹ thuật hóa dược em trang bị kiến thức sản xuất nguyên liệu làm thuốc phương pháp tổng hợp hóa học với nội dung chính:  Phần I: Các q trình hóa học Kỹ thuật hóa dược  Phần II: Phương pháp sản xuất số hóa dược hữu  Phần III: Phương pháp sản xuất hóa dược vơ - Các nội dung cụ thể phần mà chúng em thầy cô giảng sau: Phần I: Các q trình hóa học Kỹ thuật hóa dược - Kỹ thuật Nitro hóa - Kỹ thuật Halogen hố - Kỹ thuật Sulfo hóa - Kỹ thuậ Alkyl hóa - Kỹ thuật Acyl hóa - Kỹ thuật Ester hóa - Kỹ thuật oxy hóa khử hóa Trong kỹ thuật lại chia thành nội dung cụ thể bao gồm: + Đại cương kỹ thuật: Khái niệm, mục đích + Cơ chế phản ứng + Các tác nhân kỹ thuật + Các yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến trình + Phân tích vài ví dụ Phần II: Phương pháp sản xuất số hóa dược hữu 35 Trong phần II chúng em bắt đầu tiếp cận cụ thể đến quy trình tổng hợp nhóm thuốc thuốc hữu cụ thể, bao gồm: - Thuốc ngủ an thần Thuốc giảm ho, long đờm Thuốc chống sốt rét Thuốc chữa lị amip Thuốc giảm đau opioid Thuốc chống động kinh Thuốc chống dị ứng (Kháng histamine) Thuốc gây tê Thuốc chống nấm Các kháng sinh bán tổng hợp tổng hợp … Trong nhóm lại chia thành nội dung cụ thể bao gồm: + Đại cương tác dụng dược lý, phân loại nhóm thuốc + Thuốc cụ thể:  Công thức  Tên khoa học, biệt dược  Tính chất  Cơng dụng  Phương pháp sản xuất phân tích cụ thể tác nhân Phần III: Phương pháp sản xuất hóa dược vơ Một số nội dung:  Đại cương hoá dược vô  Nguyên liệu, phương pháp sản xuất 3.2 Tự đánh giá (sự tham gia, mức độ tự tin, điểm thang 100) Em nhận thấy tiểu luận có lẽ em giành nhiều thời gian để cố gắng hoàn thành so với tiểu luận trước mà em làm Em cố gắng tìm tòi tài liệu sử dụng kiến thức có để hồn thành cách tốt Tuy nhiên em nghĩ tiểu luận em chưa hồn thiện khó tránh khỏi sai sót em nghĩ em cố gắng em mong nhận thơng cảm góp ý chân 36 thành từ thầy để củng cố trang bị kiến thức tốt nhất cho kì thi cuối kì tới Vì trình độ tiếng Anh có hạn chưa thực tốt nên em chưa tự tin phần mơ tả q trình dịch tài liệu, số chỗ em cách sử dụng từ cho phù hợp dịch sang tiếng Việt Tuy nhiên, em hỏi ý kiến số bạn khác tìm từ chuyên ngành mốt ố nguồn mạng nên em hi vọng dịch em ổn dễ hiểu với thầy Trong q trình tìm kiếm tài liệu, em thấy phần tác nhân thực khó tìm phần ưu nhược điểm ngồi ưu nhược điểm thầy nêu giảng (Một số tác nhân q trình giảng thầy khơng nêu ưu nhược điểm) nên em khó khăn nhiều thời gian phần Một số chỗ khơng có nguồn tham khảo nên tự phân tích dựa kiến thức có sẵn nên có nhiều điểm chưa Em nhận thấy tham gia tích cực với tiểu luận nên chấm điểm trình tham gia em chấm 100/100, phần kiến thức em nghĩ thầy chấm khách quan xác 3.3 Các góp ý với giảng viên Có lẽ lần mà chúng em làm tiểu luận đầy đủ chi tiết Ưu điểm thầy cho chúng em bước đầu làm quen với bố cục cách hoàn thiện tiểu luận để chuẩn bị tinh thần cho việc làm báo cáo nghiên cứu khoa học sau Hơn nữa, qua tiểu luận, em có kinh nghiệm việc tìm tài liệu báo khoa học Trong trình tham gia, em có nhiều trải nghiệm thú vị lạ nhiều so với trước Các phần phân tích giúp cho em hệ thống lại kiến thức tăng khả tư để hồn thành tiểu luận cách trọn vẹn Tuy nhiên, em nhận thấy, tiểu luận dài phần chi tiết nên làm đuối sức hiệu làm không cao Nên em nghĩ, tiểu luận nên rút ngắn nội dung vài phần để đạt hiệu cao Về phần lý thuyết giảng lớp, em thấy phần phân bổ thời 37 gian giảng hợp lý Nhưng số phần thời gian hạn chế mà kiến thức nhiều nên thầy cô giảng nhanh chưa làm rõ hết kiến thức giảng kiến thức hay (Ví dụ: phần kháng sinh) Và điểm em thích tham gia học phần tương tác trao đổi giảng với thầy cô, bọn em cộng điểm thưởng, em nghĩ điều góp phần khuyến khích tinh thần học tập chúng em giúp chúng em có hào hứng tham gia vào buổi học Em xin cám ơn thầy mùa dịch truyền giảng kiến thức tuyệt vời cho chúng em Em xin kính chúc thầy sức khỏe công tác tốt 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Methadone: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Methadone?fbclid=IwAR0l6w7tM pCeCs2ynX6qrfRFo410kMzTKAQKgpEuoIi3sifNe1C9S6peiw#section=MeltingPoint mục Chemical and Physical Properties [2] Methadone: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00333#reference-A497 mục PHARMACOLOGY [3] Synthesis of Methadone by Rhodium: https://www.designerdrug.com/pte/12.162.180.114/dcd/chemistry/methadone.html [4] MODIFICATION OF METHADONE SYNTHESIS PROCESS STEP: https://patentimages.storage.googleapis.com/2d/eb/0d/175ef58f4b654f/US40482 11.pdf?fbclid=IwAR10JhB96qcgh8-_Siv0RgMUXVrNR66HoyfQVsEK2rhROp-7GDtzATpF-g [5] CHRISTINE AMRHEIN Acompound with many facets https://www.en.uni-muenchen.de/news/insightlmu/2009/03_03.pdf [6] PGS.TS Từ Minh Kóong, KỸ THUẬT SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM tập 1, 2007, trang 73, 74, 81 39 ...TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC TIỂU LUẬN HỌC PHẦN KỸ THUẬT HÓA DƯỢC PHÂN TÍCH QUY TRÌNH TỔNG HỢP METHADONE Tên sinh viên: Nguyễn Quốc Chung Lớp: M 1K71 Nhóm: Hà Nội, 2020 PHẦN... cao với protein huyết tương Chuyển hóa Methadone chuyển hóa lần đầu qua gan, chất chuyển hóa khơng hoạt tính, tiết chủ yếu qua nước tiểu Thải trừ Bài tiết nước tiểu phụ thuộc pH, độ pH thấp độ... Cực đại hấp thụ (UV maximum): 292 nm Hóa tính:  Methadone có tính base yếu, pKa = 9.2 1.2 Tác dụng dược lý: 1.2.1 Tính chất dược lực học: Nhìn chung, tác dụng dược lý methadone giảm đau, ức chế