Hiện nay, trong hầu hết các hướng dẫn điều trị đái tháo đường typ 2, metformin đều được xem là thuốc lựa chọn hàng đầu và có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không thể dung nạp với thuốc hoặc có các chống chỉ định sử dụng thuốc. Các phác đồ kết hợp sử dụng thuốc chủ vận receptor GLP1 (albiglutide, dulaglutide, exenatide và liraglutide) có thể đem lại ưu điểm cho một số bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân muốn giảm cân hoặc có tiền sử bệnh tim mạch, bệnh nhân kém tuân thủ sử dụng thuốc. Tuy nhiên, cần cân nhắc với những bệnh nhân có bệnh thận mạn, từng gặp tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa với metformin và những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Phác đồ kết hợp sử dụng thuốc DPP4 là một chiến lược hữu hiệu cho những bệnh nhân mà việc bổ sung metformin vào phác đồ là không thích hợp. Việc kết hợp DPP4 với SU được ưa thích hơn tăng liều SU. Tuy nhiên cũng cần cân nhắc tới chi phí điều trị. Các DPP4 cũng có thể sử dụng được cho bệnh nhân có bệnh thận mạn do thuốc tương đối hiệu quả và dung nạp tốt. Linagliptin thải trừ chủ yếu qua con đường ngoài thận nên không cần hiệu chỉnh liều ở mọi mức suy giảm chức năng thận. Đây có thể là lựa chọn cho những bệnh nhân suy thận mạn có chống chỉ định sử dụng metformin. Các thuốc ức chế SGLT2 là một nhóm thuốc mới. Sự kết hợp của một thuốc ức chế SGLT2 và ức chế DPP4 là một lựa chọn điều trị phù hợp cho những bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì mà có tăng huyết áp và những ai có nhiều nguy cơ hạ đường huyết. Sự kết hợp này giúp hạn chế nhiều biến cố không mong muốn khi điều trị cho người cao tuổi như là tăng cân, hạ đường huyết, tăng nguy cơ giữ nước và gãy xương. Tuy nhiên, sự lựa chọn các phác đồ sử dụng SGLT2 cũng cần cân nhắc vì chưa có nhiều dữ liệu ủng hộ và vấn đề về chi phí. Một số các thuốc khác cũng có thể đưa vào phác đồ phối hợp bao gồm colesevelam, bromocriptin QR và các thuốc ức chế alpha glucosidase.