MIỄN DỊCH TRONG BỆNH lý HUYẾT học

- Mặc dù là cơ quan lympho quan trọng nhất, người ta vẫn chưa cho rằng tủy xương có vai trò đáng kể nào trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.. - Sau một đáp ứng MD chống virus, sự tăng sinh

MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ HUYẾT HỌC

I TẠO MÁU - CƠ SỞ CỦA HT MIỄN DỊCH

1 Khái niệm tế bào máu- tế bào miễn dịch

Các tế bào MD chính là các tế bào máu.

Không có ranh giới rõ rệt giữa hệ thống máu

tiết ra.

2 Tủy xương

- Tủy xương là tổ chức sinh máu chính của cơ thể, sinh ra cả các tế bào dòng tủy lẫn dòng lympho Quá trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào lympho phần lớn chưa hoàn

thành tại tủy xương Sau khi biệt hóa đến giai đoạn đầu của lympho T, các tế bào này

ra máu ngoại vi để đến tuyến ức, tiếp tục

quá trình thành thục về chức năng.

- Lympho B được biệt hóa đầy đủ tại tủy

xương để trở thành lympho B trưởng thành trước khi ra máu Tuy nhiên, các lympho B

này vẫn ở dạng “nguyên vẹn” Màng tế bào

có các IgM, chưa có khả năng đáp ứng miễn dịch dưới kích thích kháng nguyên Lympho

B sẽ phải trải qua những chặng đường để

thành thục về mặt chức năng Lympho B

"nguyên vẹn" ra máu; sau đó vào tổ chức

lympho ngoại vi thành lympho B trưởng

thành; cuối cùng trở thành plasmocyte có

khả năng tiết globulin miễn dịch Các tế bào này cư trú nhiều trong tủy xương và ở các

cơ quan lympho khác Một quần thể lympho

B sau đáp ứng miễn dịch sẽ chuyển sang

trạng thái lympho B "nhớ", lưu trú lâu dài tại các cơ quan lympho.

- Dòng tế bào NK tăng sinh và biệt hóa hoàn thiện nhất tại tủy xương Tế bào NK chủ

yếu tồn tại ở tủy xương và máu ngoại vi.

- Mặc dù là cơ quan lympho quan trọng nhất, người ta vẫn chưa cho rằng tủy xương có vai trò đáng kể nào trong đáp ứng miễn

dịch đặc hiệu Tuy nhiên có những bằng

chứng gợi ý cho vai trò này của tủy xương Ngoài quần thể lympho B - plasmocyte và

tế bào NK đông đảo trong tủy xương, phân

bố các dưới nhóm lympho T khác hẳn tại máu ngoại vi Trong các bệnh lý suy tủy

xương do hóa trị liệu chống ung thư hoặc tia xạ, tình trạng suy giảm MD không chỉ

do mất BC hạt, mà còn do giảm nặng các

dưới nhóm lympho

3 Tổ chức tạo máu ngoài tủy xương

3.1 Tuyến ức

Là cơ quan cần thiết trong quá trình thành

thục về chức năng của dòng lympho T Tại đây có các tương tác tế bào- tế bào giúp

cho lympho T biệt hóa đến tận giai đoạn

cuối cùng Tuy nhiên, tuyến ức chỉ tồn tại ở trẻ nhỏ Khi trưởng thành, tuyến ức teo

nhỏ lại và gần như không hoạt động nữa.

3.2 Hạch bạch huyết

- Hạch bạch huyết và hệ thống mạch bạch huyết tạo thành mạng lưới bạch huyết

phân bố rộng rãi hầu khắc cơ thể Vai trò: + Bắt giữ & thanh lọc VSV xâm nhập cơ thể + Tạo cánh cửa để lympho đi vào

+ Tạo môi trường đặc hiệu cho các lympho triển khai đáp ứng miễn dịch.

- Gồm hai vùng: vùng vỏ và vùng tủy (lõi) Vùng vỏ chứa chủ yếu L B tạo các nang

lympho Vùng tủy là khu vực TB tập trung

đi vào đường bạch huyết để ra máu.

- Các tổ chức lympho ngoại vi không chỉ là kho chứa tế bào lympho yên lặng Các

lymphocyte đến và đi khỏi tổ chức lympho liên tục theo đường mạch bạch huyết riêng

lách còn giữ vai trò tiêu hủy các TB máu

già cỗi và các tế bào bệnh lý khác Tại cuối các tiểu động mạch lách, tập trung nhiều đại thực bào, tế bào tua, hồng cầu.

Điểm quan trọng trong cấu trúc của cả hạch bạch huyết và lách là đã tạo môi trường

thuận lợi để hoàn thành tương tác giữa tế bào trình diện kháng nguyên và lympho T.

II ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

1 Đặc điểm chung

- Đặc điểm nổi bật là có khả năng phân biệt

giữa KN của cơ thể với các KN lạ Các tế bào

có thẩm quyền miễn dịch của cơ thể nhận biết

và dung nạp các KN của mình trong suốt quá trình sống.

- Các KT được sản xuất sẽ điều hòa nhu cầu sản xuất chính KT đó Bằng cách loại bỏ kháng

nguyên, hệ thống miễn dịch đã tự loại bỏ khả năng tiếp tục đáp ứng miễn dịch Các globulin miễn dịch cũng mang những quyết định

kháng nguyên có vai trò điều hòa miễn dịch.

2 Sự phối hợp giữa các TB trong đáp ứng MD

2.1 Hợp tác giữa đại thực bào và lympho Th

- Là bước đầu tiên trong việc phát hiện KN và

phân công đáp ứng MD đặc hiệu giữa các quần thể lympho Lympho T có các thụ thể bề mặt, nhận diện được những KN đã được xử lý - đặc tính này liên quan đến các kháng nguyên hòa hợp tổ chức Lympho Th sử dụng MHC lớp II, lympho Tc sử dụng MHC lớp I.

- KN được xử lý và sau đó được trình diện trên

màng các tế bào trình diện kháng nguyên

(APC) Các TB này gồm ĐTB, tế bào tua dạng

lympho, tế bào Langhans ở da, lympho B và

fibroblast Các tế bào này nhận biết kháng

nguyên lạ qua MHC lớp II trên màng tế bào

Sau khi tiếp nhận thông tin về kháng nguyên lạ trên tế bào trình diện kháng nguyên, lympho T

sẽ to lên, bắt đầu tổng hợp cytokine và sau đó phân bào, bắt đầu quá trình đáp ứng miễn dịch.

2.2 Hợp tác giữa lympho B và lympho Th

Lympho B có Ig màng, có khả năng tự nhận

diện các KN tự nhiên và hoạt hóa để đáp ứng tạo KT Lympho B cũng có thể đóng vai trò

của tế bào trình diện KN, bắt giữ và xử lý các

KN đơn giản và sau đó hoạt hóa lympho Th Hai loại TB này sẽ liên kết tác dụng: lympho

Th hoạt hóa sẽ tiết cytokine để tăng cường

hoạt hóa lympho B, kích thích lympho B bộc

lộ MHC lớp II trên màng nhiều hơn, và sau đó

sẽ tăng hoạt hóa lympho Th Đây là quá trình hợp tác lympho B-T Các cytokine do lympho

Th tiết ra giúp lympho B tăng sinh, chuyển

hướng tiết Ig và biệt hóa thành tương bào có khả năng tiết Ig mạnh

ĐÁP ỨNG MD THÍCH NGHI

 Các tế bào T và B đặc hiệu cho MD qua trung gian KT và MD qua trung gian TB

 MD qua trung gian KT

 Lympho B, tương bào và KT

 MD dịch thể

 MD qua trung gian tế bào

 Lympho T, tế bào trình diện KN và MHC

 MD tế bào

MD qua trung gian KT

 Trực tiếp chống lại vi SV bên ngoài tế bào

và độc tố

 Tế bào B

 Biệt hóa thành tương bào SX kháng thể

 Có chức năng như tế bào trình diện KN

 Phân loại KT (Immunoglobulin)

MD qua trung gian tế bào

tế bào trình diện KN trình diện

 Sau khi gặp lại KN lần trước, tăng nhanh IgG

và tăng chậm hoặc không tăng IgM

VAI TRÒ TẾ BÀO T TRONG ĐÁP ỨNG MD

 T CD8 độc tế bào

tế bào khác

 T CD4 TH1 giúp đỡ

 T CD4 TH2 giúp đỡ

3 Vai trò của cytokine

Cytokine là những protein do nhiều loại tế

bào như lymphocyte T, B, NK, đại thực bào, nguyên bào sợi, các tế bào liên kết khác và ngay cả các tế bào gốc tạo máu tiết ra

Cytokine có rất nhiều hoạt tính sinh học

quan trọng, tham gia điều hòa hoạt động nội môi tích cực, từ đáp ứng miễn dịch,

đáp ứng viêm, đến tăng sinh tạo máu và

tái tạo tổ chức Tùy thuộc loại cytokine và phương cách tương tác giữa các cytokine

mà tạo nên các hiệu ứng sinh học khác

nhau.

III MD TRONG BỆNH LÝ HUYẾT HỌC

1 Tổn thương huyết học tự miễn dịch

1.1 Rối loạn miễn dịch

1.1.1 Thiếu máu tan máu tự miễn dịch

1.1.2 Xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn dịch 1.1.3 Hội chứng Evans

Bệnh nhân sản xuất ra hai loại tự kháng thể,

tự kháng thể chống hồng cầu và tự kháng thể chống tiểu cầu, dẫn đến vừa tan máu vừa xuất huyết.

1.1.4 Bệnh hệ thống

1.2 Suy tủy xương chưa rõ nguyên nhân

- Suy tủy xương thường là tổn thương tế bào

gốc tạo máu do thuốc, hóa chất hoặc tổn

thương vi môi trường tạo máu Tuy nhiên, rối loạn tự MD cũng là một cơ chế bệnh sinh của căn bệnh này

- Sau một đáp ứng MD chống virus, sự tăng sinh của lympho T độc (Tc) có thể gây độc trực tiếp đối với các tế bào gốc tạo máu đã bị nhiễm

virus, dẫn đến giảm số lượng tế bào gốc

- Hiệu quả rất tốt của điều trị ức chế miễn dịch ở nhiều bệnh nhân suy tủy xương chưa rõ

nguyên nhân là bằng chứng cho cơ chế tự

miễn dịch trong bệnh này

2 Miễn dịch truyền máu

- Truyền máu là một con dao hai lưỡi Ngoài

những nguy cơ lây bệnh truyền qua đường

máu như viêm gan, HIV, giang mai, sốt rét , các nguy cơ bất đồng miễn dịch thực sự đáng

lo ngại.

- Về phương diện hòa hợp tổ chức, có thể xem

truyền máu như một thủ thuật ghép tổ chức Các tế bào máu của người cho truyền vào bệnh nhân sẽ kích thích hệ thống miễn dịch có đáp ứng thải ghép Mặt khác, các lymphocyte của người cho truyền vào có thể tăng sinh và phản ứng lại kháng nguyên của bệnh nhân, gây tình trạng “mảnh ghép chống túc chủ” ở những

- Các tai biến miễn dịch quan trọng của

truyền máu là bất đồng nhóm máu ABO và

Rh giữa người cho và người nhận Nếu bệnh nhân nhóm máu O và người cho nhóm máu

A, thì kháng thể tự nhiên kháng A của máu

O sẽ gắn và gây ngưng kết hồng cầu A

truyền vào, dẫn đến tan máu cấp, suy thận cấp, đông máu nội mạch và tử vong

- Ngay bệnh nhân nhóm máu A (hoặc B hoặc AB) được truyền máu từ người nhóm O đôi khi cũng gặp nguy hiểm Máu O của người cho có hiệu giá kháng thể miễn dịch kháng

A hoặc kháng B rất cao, gây tan máu nội

mạch khi truyền cho bệnh nhân các nhóm máu khác Người có nhóm máu O như vậy gọi là nhóm máu O nguy hiểm.

- Các hậu quả khác của bất đồng miễn dịch

trong truyền máu là tình trạng thiếu máu tan máu đồng miễn dịch và giảm tiểu cầu đồng miễn dịch Bệnh nhân được truyền

máu nhiều lần sẽ sản xuất ra kháng thể

miễn dịch chống lại kháng nguyên lạ trên hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu người cho Tuy nhiên, phản ứng thường nhẹ nhàng

hơn với sốt, vàng da, tan máu ngoại mạch, coombs (+), xuất huyết giảm tiểu cầu

hoặc truyền tiểu cầu không hiệu quả khi truyền kéo dài

- Bất đồng miễn dịch mẹ - thai

Trẻ sơ sinh có thể được di truyền các kháng nguyên nhóm máu hoặc kháng nguyên tiểu cầu từ người cha, còn người mẹ không có các kháng nguyên này Vào cuối thai kỳ,

một số tế bào máu của con (máu cuống

rốn) vượt hàng rào nhau thai qua máu

người mẹ, kích thích đáp ứng miễn dịch

Lần có thai sau, kháng thể của người mẹ sẽ

đi qua máu con (chứa kháng nguyên tương ứng) gây các hậu quả bệnh lý.

3 Suy giảm MD trong ung thư tạo máu

3.1 Suy giảm miễn dịch tiên phát

- Khả năng đáp ứng MD chống ung thư giảm nặng hoặc mất.

- Tổn thương hàng rào MD đặc hiệu, rõ nhất là các ung thư của hệ thống lympho Ở các bệnh này, các lymphocyte giữ thẩm quyền MD đặc hiệu bị suy giảm do sự tăng sinh mạnh mẽ của một

quần thể lympho ác tính không có chức năng.

- Tổn thương hàng rào MD không đặc hiệu, do

tăng sinh ác tính tại tủy xương (hoặc do di căn tủy) lấn át các TB tạo máu dòng tủy dẫn đến

giảm BC hạt TT (và monocyte) máu ngoại vi.

- Tổn thương hàng rào da- niêm mạc, giảm sản

xuất kháng thể, tổn thương hệ thống bổ thể,

suy kiệt là những yếu tố góp phần vào tình

trạng suy giảm miễn dịch tổng thể

3.2 Suy giảm miễn dịch thứ phát do điều trị

- Điều trị chủ yếu là thuốc chống ung thư Các

thuốc này thường rất độc với hệ thống MD và tạo máu Về phương diện miễn dịch, BN thường rất dễ rơi vào trạng thái suy kiệt MD do điều trị

do kết hợp cả giảm MD đặc hiệu và giảm MD

không đặc hiệu (suy tủy xương do điều trị)

- Để điều trị ung thư tạo máu thành công,1 khâu rất quan trọng là phải bảo vệ BN chống nhiễm trùng tốt (kháng sinh phổ rộng phối hợp tích

cực, vô trùng môi trường, thuốc kích tích tạo

máu) Tử vong trong điều trị ung thư tạo máu phần nhiều liên quan đến nhiễm trùng.

IV MIỄN DỊCH TRỊ LIỆU

1 Điều trị ức chế miễn dịch

- Biện pháp thông dụng và đặc hiệu trong điều trị bệnh lý máu và tạo máu Nhiều bệnh lý về máu có cơ chế bệnh sinh liên quan đến rối

loạn MD Điều trị ức chế MD giúp lập lại

- Ở các bệnh nhân Kahler hoặc bệnh đại phân

tử Wandenstrome, hàm lượng globulin miễn dịch trong máu cao có thể gây nhiều triệu

chứng nặng nề Có thể tách huyết tương để làm giảm hiệu giá kháng thể trong máu.

2 Điều trị đặc hiệu miễn dịch

Biện pháp điều trị miễn dịch đặc hiệu đang được áp dụng có hiệu quả là sử dụng các kháng thể đơn dòng chống lại các kháng nguyên tương ứng có nhiều trên tế bào ung thư và ít hoặc không có trên tế bào bình thường Ở bệnh nhân u lympho non Hodgkin dòng B, Retuximab (anti- CD20)

đã được sử dụg rất hiệu quả, mở ra triển vọng điều trị đặc hiệu ung thư.

3 Miễn dịch trong ghép tủy xương đồng loại

- Mục tiêu chính của GTXĐL là phục hồi tạo

máu đã bị suy giảm nặng nề do bệnh và do điều trị Rối loạn MD là những tác dụng phụ nặng nề nhất của ghép tủy xương, đôi khi

cũng thu được hiệu quả có lợi.

- Nguy cơ lớn nhất là tình trạng thải ghép, xảy

ra khi dùng tế bào gốc từ người cho không

tương hợp HLA với bệnh nhân Phản ứng thải ghép thể hiện bằng những triệu chứng toàn thân như sốt, tổn thương gan thận và

không thấy đậu ghép

- Phản ứng mảnh ghép chống túc chủ (graft versus host disease, GVHD) là một biến

chứng ngược lại Bệnh nhân bệnh máu

trước ghép thường được điều trị điều kiện hóa rất đầy đủ và thường đã rơi vào tình

trạng suy giảm miễn dịch toàn diện Vì vậy khi truyền khối tế bào gốc tạo máu, trong dịch ghép luôn lẫn nhiều lymphocyte có

thẩm quyền miễn dịch từ người cho Các tế bào này vào cơ thể bệnh nhân sẽ tăng sinh

và nhận biết kháng nguyên của bệnh nhân như những kháng nguyên lạ, dẫn dến đáp ứng miễn dịch chống lại Hậu quả là bệnh nhân rơi vào tình trạng tổn thương đa cơ quan (gan, thận, ruột, da, thần kinh )

nặng nề, có thể tử vong.

- Suy giảm miễn dịch trong qúa trình ghép kéo dài rất lâu Vì vậy, luôn cần bảo về bệnh

nhân nghiêm ngặt, dự phòng nguy cơ nhiễm trùng.

- Một hiệu ứng tốt thu được trong GTXĐL là

hiệu ứng “mảnh ghép chống ung thư” (graft versus tumer, GVT) Các lymphocyte Tc từ

người cho phát hiện các tế bào ung thư còn sót lại trong cơ thể bệnh nhân và trực tiếp

gây độc các tế bào này Đây là một hiệu quả tốt, đang được cố gắng tận dụng để loại trừ tình trạng “bệnh còn lại tối thiểu” trong điều trị ung thư Sau giai đoạn ghép, có thể

truyền các lymphocyte Tc của người cho đã loại trừ các dưới nhóm lympho khác (để

giảm nguy cơ GVHD).

4 Vaccin ung thư

Đang có nhiều cố gắng sử dụng tế bào ung thư kích thích cơ thể đáp ứng sinh kháng thể đặc hiệu và có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại sự phát triển của khối u