THUỐC KHÁNG SINH VÀ NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG TRONG CHĂN NUÔI THÚ Y

THUỐC KHÁNG SINH VÀ NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG TRONG CHĂN NUÔI THÚ Y PGS.TS BÙI THỊ THO I ĐẠI CƯƠNG Fleming 1929, lần tìm thấy môi trường nuôi cấy tụ cầu vàng có lẫn nấm Penicillium khuẩn lạc gần không phát triển Năm 1939, Florey Chain chiết xuất từ nấm chất Penicillin dùng điều trị bệnh Sau này, đặc biệt sau hai thập kỷ cuối kỷ XXI, công nghệ sinh học hóa dược phát triển mạnh, người ta tìm nhiều loại kháng sinh Thuốc kháng sinh chất hữu có cấu tạo phức tạp, phần lớn số lúc đầu xạ khuẩn, vi khuẩn, nấm sản sinh Với nồng độ thấp có tác dụng (cả in vitro in vitro) ức chế hay tiêu diệt sinh trưởng phát triển vi sinh vật gây bệnh không hay gây độc cho người, gia súc, gia cầm Kháng sinh làm thay đổi hình dạng, ức chế trình sinh tổng hợp protein, kìm hãm tạo thành vách vi khuẩn Ngược lại số vi khuẩn có kháng thể kháng với kháng sinh Kháng sinh kìm khuẩn ức chế phát triển vi khuẩn, kháng sinh diệt khuẩn hủy hoại vĩnh viễn vi khuẩn Trong điều trị thường dựa vào tỷ lệ sau để chọn thuốc: Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) Tỷ lệ = Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC) Tỷ số ˃ kháng sinh kìm khuẩn; ≈ kháng sinh diệt khuẩn Ngày chất hóa dược có kiểu tác dụng giống kháng sinh hay bắt trước kháng sinh (antibiomimeties) Kháng sinh ức chế phát triển vi khuẩn gồm: Sulphonamide, Tatracycline, Chloramphenicol, Erythromycin, Novobiocin, Trimethoprim Sulphonamides, Tiamulin, … Kháng sinh diệt khuẩn gồm: Penicillin thuốc thuộc nhóm ß-lactamin, Streptomicin, Framomycin, Colistin, Kanamicin, Vancomycin, Bacitracin,… Tuy nhiên khả diệt khuẩn hay ức chế vi khuẩn phụ thuộcvào nồng độ kháng sinh Nhiều loại thuốc tăng nồng độ sử dụng, thuốc từ nhóm ức chế chuyển sang nhóm diệt khuẩn Cụm từ “ kháng sinh chất không gây hại cho vật chủ” nên có nhiều chất có tác dụng diệt khuẩn không gọi kháng sinh vài thuốc hóa học trị liệu hay loại thuốc sát trùng Tuy nhiên kháng sinh vô hại Sự phát triển nhanh chóng khoa học kết hợp với công nghệ bào chế làm cho thị trường thuốc kháng sinh trở nên phong phú số lượng chất lượng Các loại thuốc gây không lúng túng cho người làm công tác thú y lựa chọn thuốc điều trị Tuy nhiên việc lạm dụng thuốc kháng sinh điều trị, việc lựa chon thuốc kháng sinh thiếu hiểu biết, sai nguyên tắc, đặc biệt việc phối hợp thuốc kháng sinh điều trị bệnh hay sử dụng thuốc kháng sinh với mục đích phòng bệnh làm xuất nhiều chủng vi khuẩn kháng thuốc, tượng kháng đa thuốc xuất nhanh chóng gây nhiều khó khăn giảm hiệu công tác điều trị bệnh nhiễm khuẩn II NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG TRỊ LIỆU 2.1 Chỉ dùng thuốc kháng sinh gia súc bị bệnh truyền nhiễm hay tổ chức thể bị nhiễm trùng - Khi động vật có triệu chứng thay đổi rõ ràng - Các phản ứng bảo vệ gia súc vô quan trọng Nó không phòng chống bệnh mà sở để tìm đượccác nguyên nhân gây bệnh Quá trình điều trị bắt buộc phải quan tâm tới chế - Bệnh truyền nhiễm thường hay xảy dạng kết hợp với thay đổi nhiều yếu tố tác động khác - Việc quản lý (tổ chức, chănm sóc) điều trị cho động vật vô quan trọng Trong nhiều trường hợp thời gian điều trị chế độ chăm sóc lại quan trọng việc lựa chọn thuốc 2.2 Các phản ứng phòng vệ thể - Tuân theo chế để bảo vệ, che chở toàn vẹn tế bào, mô bào hệ thống quan + Hàng rào bảo vệ: Da, niêm mạc, chất tiết từ niêm mạc, nước mắt, hệ thống quan, hệ tiết niệu, mí mắt (tuyến lệ) + Hệ thống hô hấp: Ho, hắt hơi, dịch tiết niêm mạc đường hô hấp, lớp lông nhung bảo vệ niêm mạc Đề phòng gia súc thở mạnh, nhanh + Phản ứng viêm: Tăng chuyển dịch huyết tương tế bào đến vùng có tác nhân gây viêm, tổn thương giúp thể phòng vệ, nhằm khôi phục lại bị gây hại Tại nơi mầm bệnh xâm nhập gây thành ổ nhiễm trùng, (áp se) 2.3 Mối quan hệ qua lại bệnh truyền nhiễm với thuốc kháng sinh a/ Chế độ hộ lý chăm sóc nuôi dưỡng (Reginmen) Quan sát mối liên hệ chế độ chăm sóc khả phòng vệ thể theo sơ đồ: CHẾ ĐỘ HỘ LÝ CHĂM SÓC NUÔI DƯỠNG (REGINMEN) Dinh dưỡng + tác nhân stress Thuốc kháng sinh Hàm lượng thuốc kháng sinh nơi tác động Giết vi khuẩn Ức chế vi khuẩn Sản phẩm biến đổi thuốc kháng sinh Tế bào bị tổn thương (-) Vi khuẩn gây bệnh Tấn công tổ chức tế bào Ức chế khả phòng vệ Gây tổn thương tế bào Vi rus Thay đổi bệnh lý tế bào GÂY RA BỆNH - Hệ thống miễn dịch dịch thể sản xuất kháng thể di chuyển vòng tuần hoàn đến nơi tác dụng - Hệ thống miễn dịch tế bào sản sinh tượng interferon Có truyền kháng thể từ mẹ sang con, qua sữa đầu - Cuối mối tương quan khép lại, gia súc sống hay chết tùy theo sức đề kháng - Sự truyền tải thông tin sinh học bị ngưng lại cộng thêm với việc đào thải thuốc ngoại lai - Hệ thống thần kinh, hormon thể dịch: tìm ngăn chặn tác nhân có hại hay lẩn tránh Tuyến thượng thận tăng tiết hormon, thắng (sống) hay bại (chết) Nếu thắng triệu chứng thích nghi chung xuất hiện,làm xuất trạng thái stress tiết hydrocortisone b/ Các chế phòng vệ, bảo vệ thể - Quan trọng việc phát động vật ốm bệnh truyền nhiễm để điều trị với thuốc kháng sinh - Kháng sinh có hiệu tốt với động vật ốm mô bào với nồng độ thấp MIC (nồng độ tối thiểu tác dụng thuốc) thuốc phòng thí nghiệm c/ Nếu thể đề kháng với thuốc cần thiết phải sử dụng kháng sinh liều cao (không phải vi khuẩn kháng thuốc) Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trị liệu: Kháng sinh có vai trò đặc biệt quan trọng phòng trị bệnh cho người động vật nuôi Hiện nước có tới 60 – 70 % tổng giá trị thuốc dùng để phòng trị bệnh cho động vật nuôi thuốc hóa học trị liệu, chủ yếu loại kháng sinh Kháng sinh, thuốc trị nguyên gây bệnh nhiễm trùng nên loại thuốc kê đơn hàng đầu quan trọng nhất, thiếu trình điều trị bệnh truyền nhiễm vi trùng hay thể có nguy bị nhiễm trùng: phẫu thuật, thiến hoạn gia súc điều trị vết thương ngoại sản khoa Hiện để khống chế bệnh nguy hiểm, đặc biệt bệnh chung người vật nuôi vi khuẩn thiếu vai trò kháng sinh Các tác nhân gây bệnh cho người vật nuôi: virus, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào ( cocicoid – cầu trùng đường tiêu hóa; protozoa – ký sinh trùng đường máu) hay loài nội, ngoại ký sinh trùng Các kháng sinh thông dụng có tác dụng với vi khuẩn mà có tác dụng với tác nhân gây bệnh lại Trong nhóm kháng sinh lại có tác dụng đặc hiệu với số loại vi khuẩn gây bệnh định Việc hỏi bệnh, chẩn đoán bệnh tất nhiên dùng thuốc Nắm vững bốn nguyên tắc sử dụng kháng sinh giúp cho bác sỹ điều trị lâm sàng việc lựa chọn phối hợpkháng sinh kê đơn Đồng thời góp phần không nhỏ vào việc nâng cao hiệu sử dụng tiết kiệm thuốc - Chỉ sử dụng kháng sinh xác định nguyên vi khuẩn trường hợp có nguy nhiễm khuẩn cao (phẫu thuật) - Phải biết lựa chọn kháng sinh hợp lý, (đúng chủng loại) - Phải nắm vững nguyên tắc cần thiết phải sử dụng phối hợp kháng sinh (nắm tác dụng cộng dồn, tác dụnghiệp đồng tác dụng đối kháng – không sử dụng phối hợpkháng sinh diệt khuẩn với loại kháng sinh kìm khuẩn) - Phải sử dụng kháng sinh thời gian, đủ liệu trình Do việc lạm dụng kháng sinh chăn nuôi: làm thuốc tăng trọng, bảo quản thức ăn, phòng ngừa dịch bệnh (liều thấp); hay sử dụng sai nguyên tắc: dùng sai liều, sai phổ, không đủ liệu trình, thường xuyên dùng loại thuốc; đặc biệt việc phối hợp kháng sinh sai nguyên tắc … tạo dọng vi khuẩn kháng thuốc, tượng đa kháng (vi khhuẩn gây bệnh lúc kháng với nhiều loại kháng sinh) Tác hại vi khuẩn kháng thuốc cộng đồng: tạo dòng vi khuẩn đa kháng thuốc Hiện yếu tố kháng thuốc coi độc lực vi khuẩn gây bệnh Chính làm cho trình điều trị phức tạp, chí làm vô hiệu hóa kháng sinh Vi khuẩn gây bệnh cho đông vật vật chuyển sang gây bệnh cho người Nếu chiến lược sử dụng kháng sinh trước chăn nuôi , thú y sau cho người, vi khuẩn kháng thuôc bất ngơ gây dịch lớn mà chưa có thuốc kháng sinh thay để điều trị Để đối phó với tượng kháng thuốc vi khuẩn, nhiều nhà khoa học nhà đầu tư tốn nhiều công sức tiền bạc việc tìm loại kháng sinh hệ từ vi snh vật hay dạng thuốc tổng hợp dạng bào chế Sự đời nhóm kháng sinh hệ Nền công nghiệp dược phát triển nhanh thập ký cuối kỷ trước, ngày có thêm nhiều loại thuốc sử dụng điều trị lâm sàng Ví dụ trước có loại Penicillin tự nhiên từ nấm Penicillium notatum thuộc nhóm ß – lactam điều trị bệnh vi khuẩn gram (+), có tới 200 loại thuốc nhóm ß – lactam xuất với ba phân nhóm phụ: Penicillin tổng hợp phổ rộng diệt vi khuẩn gram (-) (+) chủng tụ cầu, liên cầu kháng lại Penicillin: Ampicillin, Amoxycillin, Cloxacillin, Oxacillin, Nafcillin, Hetacillin, Ticarcillin,….; Cephlosporin có tớ ba hệ như: Cephalothin, Cephalexin (I), Cefuroxim, Cefoxitin, Cefotetan (II), Cefoperazon, Cefotaxim, Cetriaxon (III)….; chất ức chế ß – lactamaza như: axit Clavunic, Imipemen, Azthreoonam,… Trong năm cuối kỷ XX đầu kỷ XI, thuốc thuộc nhóm ß – lactam kể trên, nên công nghiệp dược sâu khai thác sản xuất phẩm thuốc có nguồn gốc từ Quinolon, Imidazon Sulphamid (gọi chung kháng sinh hệ mới: Norfloxacin, Enrofoxacin, Amynoglucosid: Kanamycin, Gentamycin, Lincosamid, Sulphamerazin, Sulphamethoxypyradazil…) hay dạng bào chế có tác dụng kéo dài thời gian tác dụng như: Tetracyllin LA Càng sau chế phẩm kháng sinh hoàn thiện khắc phục nhược điểm kháng sinh cổ điển: phổ tác dụng rộng, thời gian tác dụng kéo dài, hay tác dụng phụ DANH MỤC THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC THÚ Y HẠN CHẾ SỬ DỤNG TT 6 Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốc Bacitracin Zn Carbadox Olaquindox Spiramycin Tylosin Phosphate Avoparcin Virginiamycin Meticlorpidol TT 10 11 12 13 14 15 16 Tên thuốc, nguyên liệu làm thuốc Meticlorpidol/ Methylbenzoquate Amprolium (dạng bột) Amprolium/Ethopate Nicarbazin Flavophospholipol Salinomycin Avilamycin Monensin DANH MỤC THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC THÚ Y CẤM SỬ DỤNG TT Tên hóa chất, kháng sinh Chloramphenicol (Tên khác: Chloromycetin; Chlomitromycin; Laevomycin, Chlorocid, Leukomycin) Furazolidon dẫn xuất nhóm Nitrofuran (Nitrofuran, Furacillin, Ntrofurazon, Furacin, Nitrofurantoin, Furoxon, Orafuran, Furadonin, Furadantin, Furaltadon, Payzone, Furazolin, Nitrofurmenthon, Nitrofuridin, Nitrovin) Dimetridazole (tên khác: Emtryl) Metronidazole (tên khác: Trichomonacid, Flagyl, Klion, Avimetronid) Dipterex (tên khác: Metriphonat, Trichlorphon, Neguvon, Chlorophos, DTHP); DDVP (tên khác: Dichlorvos; Dichlovoros) III CƠ SỞ CỦA VIỆC CHỌN THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ 3.1 Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh - Dựa vào kết việc hỏi diễn biến bệnh, thăm khám, chẩn đoán bệnh để dự đoán thuốc dùng Sau dựa vào triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học….dự đoán nguyên gây bệnh Trên sở để chon thuốc điều trị Đây phương pháp tối ưu để chọ thuốc - Chọn thuốc dựa hoạt phổ kháng sinh đẫ giới thiệu thuốc hay nhóm thuốc (thường thuốc có bảng phụ lục phổ kháng sinh) - Kiểm tra kháng sinh đồ tìm thuốc mẫn cảm với vi khhuẩn gây bệnh Mặc dù vậy, kết mẫn cảm phòng thí nghiệm không thực tế điều trị bệnh truyền nhiễm Điều chưa giải thích rõ phụ thuộc vào nhiều yếu tố - Nhuộm tiêu bản, xem kính hiển vi giúp đỡ thêm cho việc chẩn đoán xác - Chú ý đích phép điều trị: chọn thuốc cần ý đến đích – nơi vi khuẩn cư trú thể bệnh súc: máu, tim, gan, …để chon thuốc, chọn đường đưa thuốc thích hợp cho thuốc kháng sinh nhanh chóng đến nơi tác dụng (nơi vi khuẩn cư trú) với nồng độ cao thời gian tồn lâu - Sử dụng kháng sinh cho hiệu tốt Chọn thuốc đơn trị dựa hoạt phổ cho kết mong muốn Trường hợp có kết cao điều trị bệnh truyền nhiễm cấp tính vi khuẩn gây - Chỉ phối hợp kháng sinh trường hợp thật cần thiết: chống lại nguy gây vi khuẩn kháng thuốc gia súc bị bệnh ghép 3.2 Phương pháp kiểm tra mức độ nhậy cảm vi khuẩn gây bệnh với thuốc kháng sinh - Nuôi cấy, phân lập, giám định loại vi khẩn gây bệnh - Kiểm tra mức độ nhậy cảm cách xác định độ nhậy cảm vi khuẩn với thuốc Có phương pháp xác định độ nhạy cảm cuẩ vi khuẩn với khngs sinh phòng thí nghiệm: a/ Phương pháp khuyếch tán thạch đĩa Kirby Bauer Là phương pháp xác định đơn giản, dựa độ lớn vòng vô khuẩn Kết đo chia thành mức: mức độ mãn cảm, trung bình kháng thuốc dựa vào kết đo đường kính vòng vô khuẩn bình quân Đơn vị tính mm đối chiếu với bảng cho sẵn b/ Môi trường lỏng Là xác định định lượng: xác định mối quan hệ nồng độ tác dụng với nồng độ ức chế hay diệt khuẩn thuốc Thường nhận ghi nồng độ MIC hàm lượng thuốc μg/ml hay μg/g mô bào MIC – nồng độ thấp thuốc có khả ức chế phát triển vi khuẩn sau 18 – 24 tủ ấm MIC thuốc kháng sinh dùng điều trị phân thành mức sau: + Mẫn cảm: Thuốc ức chế vi khuẩn gây bệnh nồng độ mô bào Đây liều điều trị trung bình áp dụng + Mẫn cảm trung bình: Thuốc ức chế phát triển vi khuẩn gây bệnh nồng độ thuốc tế bào liều điều trị tối đa + Mẫn cảm có điều kiện: Thuốc ức chế vi khuẩn gây bệnh tìm vị trí mà nồng độ thuốc mô bào cao hầu hết tổ chức khác thể Ví dụ đường tiết niệu + Sự kháng thuốc: Vi khuẩn gây bệnh không bị ức chế nồng độ thuốc mô bào (nồng độ cao nồng độ tác dụng chưa gây hại tế bào) Muốn ức chế vi khuẩn gây bệnh cần phải dùng thuốc nồng độ cao (tức liều gây độc hại tế bào) Trong lâm sàng tuyệt đối không dùng thuốc bị vi khuẩn kháng lại để điều trị, bệnh không khỏi mà động vật bị chết độc lực thuốc (nồng độ thuốc tự cao thể) c/ Độ mẫn cảm thuốc khác với loại vi khuẩn - MBC – minimum bactericidal concentration: Là nồng độ kháng sinh thấp có khả diệt khuẩn đến 99,9% số lượng vi khuẩn - MAC – minimum antibiotic concentration: Là nồng độ thấp kháng sinh có khả diệt vi khuẩn sở thay đổi cấu trúc hay tốc độ phát triển, thay đổi hình thái học, làm cho nguyên sinh chất sáng lên hay tích điện microsom, ức chế cách sản xuất chất làm giảm tốc độ phát triển - SIC – Subihibitory concentration: Là nồng độ mà vi khuẩn phát triển được, tăng độ nhậy cảm bị khả tự vệ hay bị yếu tố gây bệnh - LGT – Log growth time: Là thời gian cần thiết để để vi khuẩn lại phát triển sau ngừng cho thuốc kháng sinh Kiểm tra độ mẫn cảm thuốc với vi khuẩn gây bệnh phòng thí nghiệm: - Phải nhìn tận mắt khả diệt hay ức chế vi khuẩn thuốc - Không có kết không sử dụng thuốc Có thể dẫn đến hai trường hợp rắc rối khó lý giải thực tế: Thuốc có độ mẫn cảm tốt (tuyệt vời) phòng thí nghiệm điều trị lại không cho kết dự đoán Ngược lại, thuốc có độ mẫn cảm không tốt song lại cho hiệu điều trị cao 3.3 Bảng chọn thuốc điều trị bệnh truyền nhiễm a/ Chiến lược sử dụng kháng sinh Trong chiến lược sử dụng kháng sinh không nên lạm dụng thuốc như: Cifloxacin, Imidazol, Nitrofuran…những loại thuốc trị bệnh hiểm nghèo người, vật chủ vi khuẩn nên dễ gây quái thai, suy tủy Chloramphenicol hay kháng sinh tác động vào AND, ARN dùng điều trị bệnh nấm trị ung thư người Với thú y không nên sính thuốc mới, sính thuốc ngoại đề phòng vi khuần gây bệnh cho vật nuôi chuyển sang gây bệnh cho người, chưa có thuốc điều trị kịp thời Việc theo dõi kết điều trị trạng sử dụng kháng sinh lâm sàng diễn biến ngày phức tạp Khi dùng kháng sinh cần theo dõi chặt chẽ diến biến, hiệu phản ứng có hại để lựa chọn thuốc có hiệu điều trị cao mà tác dụng có hại Muốn vậy, người bác sĩ thú y người chăn nuôi có trình độ cao không cần biết khai thác đặc điểm có lợi kháng sinh mà cần phải biết đầy đủ tác dụng phụ không mong muốn thuố gây ra, sở có biện pháp phòng trị kịp thời (Tức ta cần xem xét, cân nhắc lợi, hại việc dùng thuốc) b/ Cách chọn thuốc kháng sinh điều trị chống bệnh truyền nhiễm Trong điều trị bệnh truyền nhiễm, nên có chiến lược sử dụng kháng sinh Khi dịch bệnh xẩy ra, chọn thuốc mà vi khuẩn mẫn cảm Với bệnh cụ thể nên có định dùng thuốc như: thuốc số 1, thuốc số 2, dùng phối hợp thuốc, gặp vi khuẩn kháng thuốc chọn thuốc thay Chỉ có vậy, vi khuẩn kháng thuốc chủ động có thuốc thay Sau xin giới thiệu số chiến lược sử dụng thuốc tổ chức y tế giới dùng điều trị bệnh truyền nhiễm cho người động vật nuôi Ký viết tắt: AP: Ampicillin PAS: Para – aminosalicylic acid GM: Gentamycin AT: Amphotericin B HB: Hydroxystibamidine PHZ: Phenazine CL: Colistin IDU: 5-iodo-2-deoxyuridine PMX: Polymycin B CLX: Cloxacillin INH: Isoniazid PN-G: Penicillin G CP: Cephalothin KN: Kanamycin PZ: Pyrazinamide LC: Lincomycin CM: Chloramphenicol RC: Ristocetin CS: Cycloserine MT: Methicillin SF: Sulfones EM: Erythromycin NB: Novobiocin SM: Streptomycin ETM: Ethionamide NF: Nafcillin SN: Sulfonamide ETH: Ethambutol NM: Neomycin TC: Tetracycline FD: Nitrofurantoin TSC: Thiosemicarbazones NY: Nystatin GF: Griseofulvin OX: Oxacillin VC: Vancomycin Bệnh Chỉ định chọn thuốc1 1st 2nd 3nd2 4th2 Bệnh áp se Nhiễm trùng máu Bệnh tim Bệnh phổi Viêm màng não Viêm xương khớp – thần kinh Mẫn cảm Pe.G CLX Cp NF OX EM EM LC CM NB TC CM NB VC KN RC TC Viêm hang Sốt phát ban đỏ Sốt hủy tế bào Đóng dấu Viêm phổi Nhiễm trùng huyết Viêm thính giác xoang Pe.G Ap CLX EM NF OX CLX LC TC3 CM NB Viêm màng tim Sinh dục tiết niệu Viêm màng não Viêm Viêm nội mạc tim Viêm sinh dục tiết niệu Nhiễm trùng huyết Viêm tủy Viêm não áp se Nhiễm trùng huyết Viêm nội mạc tim Áp se não quan khác Pe.G Ap CP EM NB VC Pe.G + SM4 AP CP+SM EM+SM CLX LC NF OX TC+SM TC Pe.G Chọn thuốc sau Chọn thuốc sau làm KSĐ làm KSĐ Viêm phổi Viêm não tủy Viêm nội mạc tim Viêm khớp EM Pe.G NF OX CLX CP LC Pneumococ Anaerobi Enterococcus*( Str.viridans * cus c VK ruột) (VK Str Pyogenes (nhóm A,B,C,G) (kị khí) có độc Treptococ lực cus* Staphylococcus Aureus* VK Kháng Pe.G CLX Cp NF MT OX 10 RC VC TC5 Ghi chú: * Gồm chủng vi khuẩn qua kiểm tra kháng sinh đồ - KSĐ mẫn cảm với thuốc TC3 : Khi kiểm tra có khoảng từ 10 – 30% số chủng Strep.pyogenes nhóm A không mẫn cảm với Tetracycllines SM4 : Có thể dùng liều cao Penicillines 20 000 000 UI hay điều trị Hay kết hợp với Streptomycine TC5 : Có số chủng Pneumococcus kháng lại Tetracyclines Pe.G6, SE6 : Hầu hết chủng meningococcus – lậu cầu khuẩn mẫn cảm với Sulphonamid trừ typ B kháng lại với Pe.G Thực tế hay dùng Sulfsdiazinne Sulfisoxazole C.diphtheriae7 : Khi điều trị làm kháng sinh đồ chọn thuốc đặc hiệu, không nên phối hợp thuốc gây độc Vi khuẩn8: Các chủng vi khuẩn hay xuất kháng thuốc Trước điều trị cần cân nhắc, kiểm tra mẫn cảm với thuốc SN9: Khi bị viêm cầu thận E.coli, nên chọn Sulphonamides có tỷ lệ acetyl hóa thấp, thải qua nước tiểu Pe.G10 : Có thể tăng liều từ 10 – 40 000000 UI/ngày thiết phải kiểm tra mẫn cảm với thuốc phương pháp ơha loãng 10.Có nhiều chủng Proteus khác so với chủng P mirabilis gây bệnh Khi điều trị cần ý 11 Khi phối hợp chung SM+SN12 Thuốc phải bảo quản dung dịch đặc biệt 12 AP13 : Ampicillin có hiệu cao với H influenzae, tác dụng động vật nuôi bị viêm não tủy 13 Các thuốc CM14; SN14 TC14: Các thuốc dùng gia súc viêm hang, khí quản, tai phổi Không dùng bị vêm não tủy 14 Chỉ dùng riêng Tetracilline có tác dụng điều trị bệnh xẩy thai truyền nhiễm Nhưng tốt nhất, chắn nên dùng phối hợp Tetracilline với Streptomycin TC+SM15 15 Hiệu điều trị tụ huyết trùng gia súc Sulphonamide tương tự Streptomycin Có thể dùng SN16 đơn trị 16.Các trường hợp bệnh gia súc có số 18, chọn thuốc cần lưu ý dược động học Thuốc dụng phải ngấm vào tổ chức bị tổn thương 17 19 : Cần thiết phải thải chất độc, cặn bã cách dùng dầu tẩy 18 Pe.G20: phải dùng 10 000000UI/ngày 19 Các thuốc 21 22 ưu tiên cho bệnh lao 14 20 Các thuốc 23 dùng cho bệnh phong, bệnh hủi cùi IV NGUYÊN TẮC PHỐI HỢP KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ 4.1 Cơ sở lý thuyết Phối hợp kháng sinh thực điều kiện sau: - Nhằm làm giảm khả xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc với kiểu kháng thuốc đột biến, phối hợp kháng sinh lamg giảm tần số xuáta đột biến kép Đột biến vi khuẩn kháng lại Streptomycin 10-9 Rifampicin 10-7 Khi phối hợp chúng xác suất xuát đột biến kháng hai kháng sinh 10-7 x 10-9 = 10-16 Đây lý phối hợp hai tloại thuốc để chữa lao - Nhằm điều trị bệnh nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn, vi khuẩn ưa khí, kị khí bị viêm phúc mạc, phế mạc, viêm phổi, áp se não, nhiễm trùng huyết… Khi mỗ kháng sinh tiêu diệt loại vi khuẩn, phối hợpkháng sinh tiêu diệt nhiều vi khuẩn - Phối hợp kháng sinh để tăng khả diệt khuẩn dùng Sulfamethoxazole với Trimethoprim trị bệnh Salmonella typhi Phối hợp Carbenicillin với Gentamycinhay với Tobrramycin trị viêm phổi Pneumonia aeruginosa - Chỉ nên phối hợp kháng sinh bị nhiễm đồng thời nhiều vi khuẩn hay phối hợp diệt vi khuẩn kháng thuốc 4.2 Kết phối hợp kháng sinh Mỗi loại kháng sinh, tác dụng nhiều tác dụng phụ không mong muốn Khi phối hợp chúng lại, tác dụng phụ cộng lại hay tăng thêm Dùng liều lượng sai dẫn đến nguy xuất vi khuẩn kháng đa thuốc Sự phối hợp kháng sinh dẫn đến kiểu tác dụng: đối kháng, hiệp đồng cộng hiệp đồng tăng mức - Tác dụng đối kháng: Các thuốc phối hợp ngược chế tác dụng như: dùng Tetraxycllin với Penicillin dẫn tới đối khngs vì: Penicillin tác dụng lên tế bào vi khuẩn nhân lên Tetraxycllin lại ức chế phát triển vi khuẩn Phối hợp kháng sinh có đích tác dụng, chúng đẩy khỏi đích như: Erythromycin với Lincomycin (hay Clindamycin) Chloamphenicol Dùng thuốc kháng sinh có tính chất tương kỵ như: truyền vào tĩnh mạch chữa bệnhnhiễm khuẩn ghép nhiều vi khuẩn, trộn lẫn Penicillin với Gentamycin hiệu điều trị giảm thuốc có tính tươg kỵ, Penicillin làm hoạt tính Gentamycin - Tác dụng hiệp đồng: 15 Các thuốc có tác dụng ức chế khâu khác chu trình chuyển hóa nguyên gây bệnh (vi khuẩn hay protozoa – ký sinh trùng đường máu), với vi khuẩn như: phối hợp Sulfamethoxazole Trimethoprim (co – trimoxazole) Thuốc có tác dụng vào hai khâu khác trình tạo acid tetrahydrofolic cần cho sinh sản nhân lên cảu vi khuẩn Sự phối hợp làm tăng hiệu chữa bệnh rõ rệt Với protozoa có Sulfadoxine (fanasil) với Pyrimethamine (daraprin) để tạo fasidar có hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét cao Phối hợp thuốc có tác dụng ức chế men ß – lactamase, giúp cho vòng ß – lactam thuốc không bị phân hủy phát huy tác dụng mạnh Phối hợp Amoxicilin cới axit Clavulanic (augmentin), hay dùng Ampicilin Sulbactam (unasyn) Các thuốc Clavulanic Sublactam dùng đơn độc có tác dụng kháng sinh, ức chế sản sinh men ß – lactamase plasmid tụ cầu nhiều vi khuẩn đường ruột khác sinh Phối hợp kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: tạo vách tế bào vi khuẩn gồm nhiều khâu nhiều phản ứng Khi phối hợp, môic thuốc có tác dụng vào khâu hay phản ứng định, nên dùng chung cótác dụng hiệp đồng như: dùng Ampicillin với Oxacillin hay Cloxacillin; Ampicillin với Tircarcillin; Ampicillin với Mecillinam Phối hợp kháng sinh có tác dụng lên vách tế bào, tạo điều kiện cho nhóm kháng sinh Aminoglucozid thấm nhanh, thấm sâu vào nguyên sinh chất tế bào vi khuẩn Dùng chung kháng sinh Penicillin với nhóm kháng sinh thuộc nhóm Aminoglucozid (AG): Streptomycin hay Gentamycin để chống liên cầu mẫn cảm với Penicillin; Oxacillin với Gentamycin hay Tobramycin để chống tụ cầu kháng Methicillin; Cephalothin với Gentamycin chống Klebsialla - Tác dụng cộng Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc hỗn hợp, dẫn đến trình chuyển hóa tế bào, tác dụng cộng đơn giản tăng liều Hỗn hợp có lợi mà tăng liều tác nhân lại có tác dụng phụ Phối hợp mở rộng phổ kháng sinh - Tác dụng độc lập: Sản phẩm tạo tác dụng thuốc có hiệu lực ngang với tác dụng thuốc Về kháng sinh không tác dụng (bị lãng phí) 4.3 Các dẫn chung cho phối hợp kháng sinh Có nhiều sở khoa học để xem xét, phối hợp thuốc kháng sinh, tùy tính chất lý , hóa, dược động học,loại gai súc, loại vi khuẩn gây bệnh….Sau số loại công thức để tham khảo: a/ Dựa sở chắn chế tác dụng 16 - Sự diệt khuẩn: + Nguyên nhân thoát chất dinh dưỡng khỏi màng tế bào vi khuẩn vi khuẩn lại nhân lên với tốc độ nhanh để gây bệnh + Do thay đổi tính thấm màng tế bào hay thay đổi trình đồng hóa + Các thuốc có tác dụng diệt khuẩn: Penicillin G V, Bacitracin, Vancomycin, Ampicillin, Hetacillin, Methicillin, Oxacillin, Nafcillin, Gentamycin, Cephalosporin, Tribrissen, Nitrofurantoin,… - Sự kìm khuẩn: + Do ức chế sinh tổng hợp Protein, acid nucleic chuyển hóa nội bào vi khuẩn Những điều nêu làm giảm tốc độ phát triển vi khuẩn + Do vi khuẩn bị mắt chế tự bảo vệ + Gồm loại thuốc: Tetracyclines, Chloramphenicol, Lincomycin, Tylosin, Erythromycin, Novobiocin, Sulfonamid… b/ Sử dụng kháng sinh nguyên tắc hay định phối hợp kháng sinh Nếu phối hợp kháng sinh đạt lợi ích lớn điều trị Phối hợp kháng sinh phải dựa sở việc xếp loại kháng sinh giới thiệu + Các thuốc ức chế tiêu diệt vi khẩn có tác dụng đối kháng, tác dụng công hay tác dụng độc lập + Đối kháng nguyên nhân thành viên phối hợp (ức chế hay diệt khuẩn) + Phối hợp kháng sinh ức chế vi khuẩn chưa có tác dụng hiệp đồng, tác dụng cộng hay tác dụng độc lập + Phối hợp kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng hiệp động, cộng độc lập + Phối hợp điều trị sử dụng theo định: nhiễm trùng hốn hợp, vi khuẩn hoàn toàn kháng thuốc hay để đề phòng xuất vi khuẩn kháng thuốc 4.4 Quan sát tác dụng thuốc lâm sàng - Tác dụng thuốc kháng sinh phòng thí nghiệm không giống lý thuyết viết thuốc ức chế hay diệt khuẩn - Thuốc có tác dụng tốt, thuốc kháng sinh thuốc ức chế hay diệt khuẩn phụ thuộc vào: Loại vi khuẩn, mức độ vi khuẩn mẫn cảm với thuốc (MIC) hàm lượng thuốc nơi tác dụng (nơi bị nhiễm khuẩn = nơi vi khuẩn cư trú), thuốc đạt nồng độ MIC tổ chức bệnh nào? Chế độ cho thuốc? Thời gian dùng thuốc? - Với thuốc Tetracycllin có thuốc ức chế có thuốc diệt khuẩn - Trong nhiều trường hợp cân phải tăng liều để diệt khuẩn 17 - Đã có nhiều kết điều trị mâu thuẫn (phủ nhận nhau) nguyên gây bệnh loại gia súc khác - Kết điều trị phụ thuộc vào chế độ dùng thuốc khả chăm sóc quản lý gia súc mức độ mẫn cảm vi khuẩn với thuốc Các phối hợp thuốc dùng điều trị bệnh nhiễm khuẩn ghép, bệnh nguy hiểm như: bệnh lao, viêm não tủy, viêm màng tim Bệnh nặng có ảnh hưởng đến tính mạng lại khó chẩn đoán tìm vi khuẩn gây bệnh, chữa hay chờ kết xét nghiệm Khi phối hợp kháng sinh cần dùng đủ liều, nên chọn kháng sinh có tính dược động học gần Có nhiều cáh dẫn phối hợp kháng sinh, sau xin giới thiệu để tham khảo Thực tế kết phối hợp không theo ý muốn bệnh cụ thể Điều phụ thuộc nhiều yếu tố không tuân theo qui tắc chung Các phối hợp cho kết điều trị tốt a/ Phối hợp thuốc nhóm Penicillin + Ampicillin với thuốc: Cloxacillin, Oxacillin, Ticarcillin, Mecillinam + Phối hợp Cloxacillin (hoặc Oxacillin) với Mezlocillin hay Piperacillin + Fluclozacillin với acid fusidic b/ Nhóm Penicillin với chất ức chế ß – lactamse + Amoxicillin hay Tircarcillin + acid Clavulanic + Ampicillin + Sulbactam c/ Nhóm Penicillin với Metronidazole Phối hợp thuốc sau: Penicillin, Ampicillin, Mezloccillin Azlocillin với Metronidazole d/ Nhóm Penicillin với nhóm Aminoglucozid Phối hợp số kháng inh thuộc nhóm Aminiglucozid với thuốc sau: Penicillin, Ampicillin, Ticarcillin, Azlocillin e/ Các phối hợp khác + Aminoglucozid + Metronidazole + Aminoglucozid + Clindamycin (hoặc Lincomycin) + Rifampicin + Tetracyclin + Rifampicin + Trimethoprim + Sulfamide + Trimethoprim f/ Ứng dụng điều trị bệnh cụ thể 18 Khi bị nhiễm khuẩn nặng Pneumonia aeruginosa nên sử dụng phối hợp Azlocillin (hay Piperacillin) vớikháng sinh nhóm Aminogucozid cho kết điều trị tốt Khi bị nhiễm khuẩn nặng tụ cầu dùng phối hợp sau: Oxacillin hay Cloxacillin với axid Fusidic Cephalosporin (thế hệ I,II) với Aminogucozid; Aminogucozid với Clindamycin (hoặc Lincomycin) Khi bị viêm phúc mạc hay nhiễm khuẩn kỵ khí ổ bụng nên phối hợp Cephalosporin + nhóm Penicillin + Metronidazole Khi bị viêm nhiễm vùng đầu đường hô hấp vi khuẩn kỵ khí dùng phối hợp kháng sinh thuộc nhóm Aminogluczid + Clindamycin (hoặc Lincomycin), chúng có tác dụng tốt với tụ cầu Khi bị nhiễm khuẩn Legienella dùng công thức Erythromycin + Azlocillin + Cephalosporin g/ Phối hợp thuốc bệnh cụ thể Các thuốc phối hợp có tác dụng phòng thí nghiệm sử dụng lâm sàng với vi khuẩn gây bệnh cụ thể sau: + Penicillin G/Cloxacillin: trị bệnh Staphylococcus.spp Penicillin G/Cephalosporins: trị bệnh Streptococcus.spp + Penicillin với nhóm thuốc Aminogucozid trị bệnh Listeria monocytogenes + Ampicillin/Cloxacillin trị bệnh E.coli, Sal, Klebsiella, E.coli, Proteus + Ampicillin/ Gentamycin trị bệnh Proteus + Carbennicillin/ Gentamycin trị bệnh Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, Proteus + Cephalosporin/ Gentamycin trị E.coli, Klebsiella, Enterobact + Lincomycin/ Aminoglucozid trị bênh nhiễm trùng hỗn hợp, nghiêm trọng Anaerobic Aerobic + Tylosin/ Oxytetracycline trị Pasteurella h/ Cách phối hợp (Theo Upon’ S Handbook of clinical Vet Pharmacology) + Những kháng sinh có hoạt phổ rộng ưu tiên đặc biệt cho bệnh truyền nhiễm nguy hiểm, lúc chọn hai loại thuốc để phối hợp theo bảng sau Thuốc có hiệu lực tốt bị bệnh nhiễm trùng hỗn hợp tác nhân gây bệnh ô A B, chọn thuốc ô C thhuốc ô D, ví Ticarcillin/Amikacin + Các thuốc thuộc ô C phối hợp – thuốc; thuốc ô D phối hợp – thuốc A Tác nhân gây bệnh B Gram (-) Aerobes; Gram (-) Anaerobes; Gram (+) Aerobes Gram (+) Anaerobes 19 C D Penicillin Ampicillin Amoxillin Carbenicillin Clamox Cephalosporin Chỉ phối hợp – thuốc Gentamycin Kanamycin Amikacin Tobrammycin Cephalosporin Phối hợp – thuốc Trong lâm sàng, phối hợp thuốc kháng sinhcó thể đạt đạt mong muốn + Phối hợp Penicillin với Streptomycin: phối hợp hiệp đồng, sử dụng rộng rãi điếu trị + Novobiocin với Tetracyclin phối hợp có định MIC – nồng độ tối thiểu tác dụng theo μg/ml Loại vi khuẩn Novobiocin Tetracyclin No/Te (tỷ lệ 1:1) - + + Sta aureus 0,3125 10,0 0,078/0,078 Stre hemolyticus 10,0 40,0 10,0/10,0 Bordetella 10,0 0,3125 0,3125/0,3125 Mycoplasma 3,54 0,73 0,73/0,73 Resistan strain of 3/6 2/6 0/6 My Theo bảng theo dõi ta thấy : Khi dùng đơn trị, Novobiocin có MIC thấp Tetracyclin để chống lại Staphylococcus Tetracyclin có MIC thấp Novobiocin chống lại Bordetella Mycoplasma, sử dụng hốn hợp tác dụng tăng lên để chống lại tất chủng Mycoplasma Phối hợp Tylosin Oxytetracillin: hỗn hợp có tác dụng ống nghiệm thể sống để chống lại Pasteurella multocida Phối hợp Gentamycin với semi – synthetic penicillin (các penicillin bán tổng hợp) có tác dụng công hưởng chống lại vi khuẩn gram (-) Cả hai loại thuốc diệt khuẩn Các phối hợp thuốc công nhận có tác dụng tốt lâm sàng (trên lâm sàng theo dõi hgi nhận) kết sau: + Lincomycin/ Erythromycin; 20 + Chloramphenicol/ Gentamycin; + Penicillin/ Aureomycin; + Chloramphenicol/ Ampicillin + Một số phối thuốc hợp có tác dụng tuyệt vời như: Ampicillin/ Streptomycin; Lincomycin/ Streptomycin; Ampicillin/ Chloramphenicol; Cephaloridine/ Gentamycin; Ampicillin/ Gentamycin i/ Chú ý phối hợp kháng sinh điều trị - Mục đích: Phải tăng hiệu điều trị: tăng hoạt phổ, tăng khả (năng lực hay tiềm năng) thuốc; giảm số lần chữa trị cần kết hợp với chăm sóc hộ lý chu đáo trình điều trị - Những điều cân nhắc đề phòng: Không dùng chung chai lọ, seringe, trừ có hiểu biết rõ ràng tương tác thuốc phối hợp không dụng thuốc có tiềm gây độc môi trường (toxcity) Những phối hợp phải có khả thực thi kinh tế - Kinh nghiệm thực tế: Không có thất bại biết sử dụng kết hợp kết nghiên cứu phòng thí nghiệm quan sát lâm sàng ca bệnh đặc biệt Hiểu thay đổi kháng sinh để có sở chọn thuốc Điều làm cho thời gian điều trị ngắn phối hợp thuốc dựa sở giới thiệu V TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC KHÁNG SINH 5.1 Những lý làm giảm hiệu lực thuốc kháng sinh điều trị A CÁC NGUYÊN NHÂN CHÍNH Dùng liều ít, sai khoảng cách liều, phát bệnh chậm dẫn đến điều trị muộn Dùng thuốc ít, liệu trình dùng thuốc ngắn, ta không ý theo dõi suốt thời gian chữa trị Bệnh bắt đầu giảm, làm ta lầm tưởng dường chưa có vi khuẩn công Vậy điều xẩy ra: a/ Không giết chết tác nhân gây bệnh hay tácnhân gây bệnhđã chuyển sang thể ẩn b/ Vi khuẩn tự tạo vỏ bọc bảo vệ c/ Những vi khuẩn lại sau ổ dịch nhận đề kháng d/ Kế tiếp vi khuẩn kháng thuốc phát triển sinh dang vi khuẩn mới, chúng phá triển nhanh gây thành dịch e/ Đến lúc gây khó khăn, bệnh dịch khó chữa Phát bệnh chậm: 21 Khi phát bệnh, sức đề kháng thể kém, gia súc bị suy kiệt Đây nguyên nhân hiệu điều trị Kết cục sau: a/ Hiệu điều trị b/ Số lượng gia súc bị bệnh tái phát tăng nhanh c/ Khi buộc phải tăng số lần chữa trị, tăng liều thuốc điều cần thiết Kết cục tăng giá thành chi phí d/ Khó phát bênh chinh xác – tốn nhiều thời gian cho việc chẩn đoán e/ Số đầu gia súc bị bệnh mãn tính tăng thường xuyên xuất mầm bệnh môi trường Các vấn đề khác: a/ Gia súc bị bệnh nhiễm trùng ngép, khó chẩn đoán xác b/ Do dùng thuốc cắt sốt nên khó chẩn đoán nguyên c/ Phải dùng thuốc điều trị triệu chứng lâm sàng d/ Khi bệnh thể cấp tính kết hợp thuốc kháng sinh với thuốc chữa triệu chứng Khi bệnh chuyển sang thể mãn tính, phải dùng phương pháp điều trị cần kết hợp đồng thời với thuốc steroids chống viêm e/ Gia súc dễ mắc bệnh chữa trị được: bênh virus B CÁC YẾU TỐ KHÁC CÓ ẢNH HƯỞNG VỚI ĐỘNG VẬT Xuất hàng rào ngăn cản,không cho kháng sinh ngấm vào tổ chức viêm: vào màng não, xương, da, thận vật bị chứng thiểu niệu, hay bị tắc đông mạch làm kháng sinh đến nơi bị viêm Sự hình thành ổ áp se không cho thuốc thấm qua màng vào ổ viêm Gia súc bị bệnh truyền nhiễm khả chữa trị, thường bệnh gia súc nhập ngoại, bệnh ung thư hay bệnh dị tật bầm sinh Bệnh rơi vào tình trạng phức tạp, không chẩn đoán Nơi tiêm bị viêm (tiêm bắp hay da) nguyên nhân làm thuốc bị ngăn lại, hấp thu chậm Điều dẫn đến hiệu tác dụng tồi làm tồn dư kháng sinh tế bào, tổ chức Gia súc bị chế phòng vệ: giảm γ globulin, bệnh bạch cầu, dẫn đến suy nhược Kết hợp thuốc khác với thuốc ức chế miễn dịch corticosteroids hay thuốc chống ung thư Kết thí nghiệm chuột chứng minh điều Cách điều trị tốt sử dụng đồng thời corticosteroids với kháng sinh - Các steroid sử dụng đồng thời với kháng sinh diệt khuẩn trường hợp bị bệnh truyền nhiễm thể cấp cấp tính Nếu động vật bị hôn mê bị sốc cần tăng liều 22 steroid Chỉ sử dụng steroid vài đầu, sau không tiếp tục dùng - Khi động vật bị bệnh mãn tính, không nên sử dụng steroid điều trị, trừ trường hợp gia súc bị viêm cục vùng nhỏ - Khi sử dụng corticosteroid chữa viêm triệu chứng viêm nghi ngờ, nên kết hợp với kháng sinh 5.2 Tai biến kháng sinh a/ Có thể dung sai liều, sai lệu trình - Nguyên nhân thường giảm liều hay nhắc lại liều dùng mà chuyển hóa sinh học thuốc đào thải thuốc bị giảm động vật già, gia súc non tương tác thuốc dùng điều trị đông thời - Đường đưa thuốc không thích hợp, sai chu kỳ dùng thuốc - Động vật ốm bị hội chứng thiểu niệu, đặc biệt sử dụng Sulfamids nhóm aminoglucozid điều trị b/ Thường việc phối hợp thuốc điều trị dẫn đến sản sinh độc tố, liều c/ Sự tương tác thuốc kết hợp với thuốc điều trị triệu chứng Ví dụ: - Các kháng sinh ức chế hoạt động thần kinh – sử dụng với thuốc làm giảm trương lực như: thuốc mê, curare, succinylcholine, M – 99 …., thuốc làm rối loạn hô hấp hay liệt - Các kháng sinh gây độc cho thận lại phối hợp đồng thời với thuốc lợi tiểu làm tăng khả gây độc thuốc kháng sinh - Hàm lượng thuốc tự máu tăng lên: + Do có cạnh tranh protein vận chuyển thuốc tới tổ chức Điều làm tăng tiềm độc Ví dụ sử dụng Penicillin với Phenylbutazone hay Aspirin thuốc làm tăng độc lực Penicillin; Aspirin làm tăng độc lực Sulfamid; Sulfamid lại làm tăng độc lực Methotrexate… + Sự canh tranh đào thải thuốc thận: điều dẫn đến thuốc bị đào thải chậm Các Sulfamid làm chậm khả đào thải Methotrete; Phenylbutazone làm chậm khả đào thải Penicillin Cephalosporidin d/ Tình trạng bệnh lý Sự hoạt động tim, tuần hoàn, thận, gan hay thể bị suy nhược ảnh hưởng lớn đến đào thải thuốc e/ Cá tính loài 23 Procain penicillin G độc với vẹt đuôi dài,rùa, rắn chuột lang Mèo mẫn cảm với kháng sinh có tiềm gây độc cho thận: nhóm aminoglucozid với Streptomycin Ngựa mẫn cảm với kháng sinh Lincomycin, Tylosin, Tetracillin, Levamyzol Chó chăn cừu lại mẫn cảm với Ivermectin 5.3 Các biểu độc thuốc Mặc dù tuân theo định điều trị về: liều, khoảng cách liều, liệu trình, đường đưa thuốc ….nhưng tác dụng phj thuốc xẩy Các tác hại kháng sinh thường không nằm dự kiến như: đặc ứng, dị ứng phản ứng miễn dịch Ngược lại thực định điều trị mà tác dụng hại xảy ra, cần xem xét, thảo luận, tim nguyên nhân gây hại Các tác dụng hại hay gặp điều trị bệnh a/ Bệnh đường tiêu hóa Với loài ăn tạp: lợn, chó, mèo,….khi bị ỉa cho uống kháng sinh làm giảm tổng hợp Vitamin K vitamin nhóm B dùng kháng sinh kéo dài Với gia súc non,khi uống niều Ampicillin, Tetracillin, Lincimycin gây buồn nôn, viêm thực quản Nguy hiểm bị tiêu chảy dùng nhiều kháng sinh hay gây viêm ruột non – kết tràng, làm thay đổi nhanh khu hệ vi sinh vật đường ruột, gây loạn khuẩn Đối với động vật nhai lại ảnh hưởng tiêu cực tới khu hệ vi sinh vật cỏ b/ Gây nhiễm trùng máu cấp tính Những kháng sinh sử dụng điều trị thải dạng hiệu lực Chúng ức chế phát triển vi khuẩn mẫn cảm xoang bụng Điều cho phép vi khuẩn kháng thuốc có hội phát triển Những chủng bình thường không gây bệnh, chúng giữ lại xoang bụng với số định Bình thường chủng cạnh tranh, giữ số Khi có điều kiện, vi khuẩn kháng thuốc có hội phát triển nhanh Khi chúng xâm nhập vào hệ thống tuần hoàn gây nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng độc tố kết chúng - Kháng sinh có hoạt phổ hẹp, có tác dụng với vi khuẩn gram (+), sử dụng tạo điều kiện, hội cho vi khuẩn gram (-) phát triển - Sự đề kháng phi đặc hiệu thể động vật đặc biệt quan trọng, ngựa Bình thường ống tiêu hóa ngựa rộng, nên có nhiều loại vi khuẩn phát triển, chúng phát triển dễ dàng – quan hệ công sinh loài ăn cỏ Khi cho uống kháng sinh chúng giết tất dạng vi khuẩn có lợi, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho Salmonella E.coli phát triển gây bệnh Điều xảy loài nhai lai uống kháng sinh với liệu trình kéo dài Hay kháng sinh có chu kỳ gan – mật, đượcthải dạng hoạt lực: 24 Tetracillin, Lincomycin, Tylosin, Erythromycin Đây đặc điểm quan trọng cần ý điều trị bệh cho số đông ngựa trng trại hay bệnh viện - Gây biến chứng máu: + Gây thiếu máu dùng Penicillin liều cao + Thiếu máu hồng cầu to dùng Sulphamides kéo dài + Gây thiếu máu làm dung huyết như: Sulphamides, axit Nalidixic, Nitrofurantoin + Giảm tiểu cầu thuốc thuốc nhóm ß – lactam, Tetraxyclin, Chloramphenicol, Lincomycin, Tobrammycin + Giảm bạch cầu thuốc thuộc nhóm ß – lactam tiêm tĩnh mạch liều cao, Tetraxyclin, Lincomycin, Erythromycin Đặc biệt thuốc Sulphamides, axit Nalidixic, Nitrofurantoin, Metronod gây bạch cầu có hạt Các thuốc gây suy tuỷ: Chloramphenicol, Sulphamides c/ Dị ứng thuốc – shock mẫn Gây shock mẫn điển hình Penicillin thuốc thuộc nhóm ß – lactam Tuy với số lượng không nhiều, dị ứng thuốc gặp dùng thuốc: Sulphamides, Lincomycin Clindamycin Gây mề đay, ban, đỏ da, bóc biểu bì: Sulphamides, Clindamycin d/ Ức chế sinh tổng hợp protein Gồm thuốc: Tetracyclin, Chloramphenicol, sử dụng liều cao gặp tượng sau: + Ức chế động hoá: Thuốc ức chế lên da non làm vết thương lâu lành; giảm sức đề kháng; giảm khả sản sinhkháng thể + Cần bổ sung thêm Corticosteroids e/ Ức chế chuyển hoá sinh học thuốc + Như Chloramphenicol dùng với thời gian dài làm giảm hoạt tính thuốc lại làm tăng khả gây độc với tế bào non: tạo tế bào máu tuỷ xương, tinh trùng, noãn bào f/ làm tê liệt hoạt động vân - Nhóm Aminoglucozid làm ảnh hưởng tới hàm lượng Ca++ máu ức chế dẫn truyền Axetylcholin xinap thần kinh Khi dùng riêng kháng sinh nhóm Aminoglucozid không thường hại, ngược lại dùng chung nhóm kháng sinh với thuốc mê hay Curazer tác dụng gây liệt trơn hay gặp - Các thuốc Tetracyclin, Lincomycin hay gây ảnh hưởng không tốt đến cơ, xương không rõ nguyên nhân - Colistin Polymycin hay độc với thận trị cách dùng muối Calcium 25 g/ Ức chế hô hấp Thường dùng thuốc có ảnh hưởng xấu tới hoạt động hệ xương, tổ chức có ảnh hưởng đến hoạt động hệ hô hấp mục f/ h/ Hệ tuần hoàn Tiến hành thí nghiệm số lượng lớn động vật thí ngiệm tác dụng phụ thuốc kháng sinh hệ tuần hoàn sau: - Làm suy giảm hoạt động tim, làm giảm lực đẩy tim Điều có liên quan đến hàm lượng Ca++ tự máu Chính Ca++ có ảnh hưởng đến trình hoạt động tim (ví dụ nhóm Aminoglucozid hay Tetracyclin) Có thể điều trị cách truyền CaCl2 vào tĩnh mạch - Làm giãn mạch quản, gây phù, loét da nằm lâu như Aminoglucozid - Giảm tuần hoàn không rõ nguyên nhân: Lincomycin, Chloramphenicol i/ Thần kinh Ức chế thần kinh thính giác tiền đình Nồng độ cao Penicillin dịch não tuỷ dẫn đến có thần kinh trung ương, gây co giật Thần kinh bị kích thích, làm thăng bằng, gây co giật, tăng huyết áp Nitrofuran Các kháng sinh thải qua sữa: Tetracyclin, Neomycin chúng kích thích ấu súc giảm Ca++ máu Khi dùng Procain Penicillin G điều trị, máu có Procain cao vào thần kinh trung ương gây trạng thái kích thích thần kinh k/ Thận Các tai biến thận hay gặp tổn thương chức thận dẫn đến tổn thương thực thể mô thận - Nhóm Aminoglucozid, Colistin, Amphoteritin B, Polymycin, Bacitracin, ….luôn gây độc thận - Các sản phẩm axetyl hoá sunphas loại ăn tạp - Liều cao Tetracycllin gây độc cho trâu bò chó - Ở động vật bị tổn thương thận, thuốc kháng sinh bị tích luỹ lại thận lại làm tăng nguy suy thoái thận Đó nguyên nhân gây độc cho thận thận làm thời gian bán giã thuốc dài Nhiều thuốc tích luỹ thận làm tăng lượng độc tố dẫn đến tình trạng sức khoẻ bị đe doạ Một số thuốc Chloramphenicol,khi chuyển hoá sinh học (biến đổi sinh học) thời gian bán giã không bị thay đổi nhiều - Mối liên quan thời gian bán giã thuốc với trạng thái thận 26 Thời gian bán giã thuốc tăng lên thải qua nước tiểu giảm Tên thuốc Thận bình thường Thận thoái hoá Gentamycin 2.5 – Amikacin 2,5 ngày Kanamycin – ngày Tetracyclin ngày Penicillin 0,5 giờ Ampicillin giờ Erytthromycin 1,5 giờ Chloramphenicol giờ l/ Rối loạn tuần hoàn - Có nhiều loại kháng sinh gây rối loạn vận chuyển khí, tượng thấy rõ người triệu chứng thường gặpkh chữa trị gia súc - Hiện tượng dung huyết hay shock xảy đưa lượng thuốc lớn propylen glycol vào tĩnh mạch Propylen glycol chất vận chuyển nhiều thuốc kháng sinh + Tác dụng phụ có hại nguyên nhân khắng sinh làm dung giải hay gây tổn thương vách tế bào vi khuẩn Điều thường có nguồn gốc từ kháng sinh diệt khuẩn Kết cuối cùng: Các tế bào vi khuẩn sống lâu chúng bị yếu tố gây bệnh (kháng nguyên) Động vật không sản sinh kháng thể khó chẩn đoán bệnh Vi khuẩn tạm ngừng sinh sản độc tố bên tế bào, độc tố quay lại gây hại cho đông vật - Gây thiếu hụt Mg máu điều trị kháng sinh thuộc nhóm Aminoglucozid (Gentamycin, Tobramycin, Amikacin) liều điều trị bình thường Phản ứng rõ người, động vật gặp 38% Hiện tượng thiếu Calcium tìm thấy 25% động vật bị thiếu Mg Khi có tượng nhiễm độc thận nhóm Aminoglucozid xuất sớm - Sự tương tác thuốc + Với ngựa: Trạng thái stress xảy dùng thuốc mê thuốc tê phẫu thuật, điều trị dùng Tetracyclin hay Colistin dẫn đến tiêu chảy + Với đại gia súc, dùng Tetracyclin tiêm tĩnh mạch dễ gây shock trâu, bò gặp ngựa rối loạn vận chuyển máu + Nếu tiêm lượng lớn thuốc vào vị trí gây đau, gây kích thích thần kinh Lincomycin với ngựa, thỏ gây tiêu chảy, chết Trâu bò gây thể ketosis (trong tổ chức, máu); cừu: gây chết 5.4 Nguyên tắc điều trị bị trúng độc kháng sinh 27 - Tẩy, rửa, tìm cách không cho tác nhân độc tiếp xúc gây ảnh hưởng xấu - Càng nhanh tốt tìm cách đưa thể trở lại trạng thái sinh lý ban đầu - Ngăn ngừa tác dụng phụ việc dùng thuốc điều trị bệnh gây Tìm cách không cho thuốc gây hại + Với độc tố thể: giải độc cách tăng cường biện pháp sinh học, hoá học để tăng khả chuyển đổi, đào thải thuốc khỏi thể + Tại vị trí tiêm: dùng phẫu thuật cắt bỏ + Không để lại tồn dư thuốc thức ăn có nguồn gốc từ động vật Biên tập: Ths Đào Quang Thụ, Phòng Kỹ thuật Công ty Vetvaco 28