Nghiên cứu rối loạn enzyme α–galactosidase a và phân tích trình tự gen GLA trên bệnh nhân phì đại cơ tim

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Hiền Giang NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN ENZYME α-GALACTOSIDASE A VÀ PHÂN TÍCH TRÌNH TỰ GEN GLA TRÊN BỆNH NHÂN PHÌ ĐẠI CƠ TIM LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2014 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Lê Hiền Giang NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN ENZYME α-GALACTOSIDASE A VÀ PHÂN TÍCH TRÌNH TỰ GEN GLA TRÊN BỆNH NHÂN PHÌ ĐẠI CƠ TIM Chuyên ngành: Di truyền học Mã số: 60420121 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Nguyễn Thị Hồng Vân TS Nguyễn Thị Quỳnh Thơ Hà Nội – 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng sâu sắc, xin bày tỏ lòng biết ơn TS Nguyễn Thị Quỳnh Thơ, người tận tình hướng dẫn, ủng hộ hướng dẫn hoàn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Thị Hồng Vân, chủ nhiệm môn Sinh học di truyền trường ĐH KHTN Hà Nội, người thầy trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị em labo Y sinh học di truyền, Kỹ thuật Y học trường Đại học Y Hải Phòng nhiệt tình hỗ trợ, tạo điều kiện cho suốt trình học tập thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị, thầy cô nhóm thực đề tài hợp tác quốc tế: “Nghiên cứu sàng lọc bệnh lý tích trữ lysosome bệnh nhân gan to, lách to phì đại tim chưa rõ nguyên nhân Việt Nam” trường ĐH Y Hải Phòng; Trung tâm nghiên cứu điều trị bệnh gặp, Bệnh viện đa khoa Cựu chiến binh Đài Bắc, người tận tình hướng dẫn kỹ thuật, giúp đỡ vật chất tinh thần cho thực đề tài Tôi xin cảm ơn thầy cô môn Sinh học di truyền, trường ĐH KHTN Hà Nội, anh chị bạn cao học khoá 2012 – 2014 nhiệt tình giúp đỡ cổ vũ tinh thần để hoàn thành đề tài Cuối xin gửi lời cảm ơn từ đáy lòng tới gia đình, bạn bè tôi, người bên tôi, cổ vũ cho suốt thời gian qua Học viên Lê Hiền Giang MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU Error! Bookmark not defined 1.1 Tổng quan chứng phì đại tim Error! Bookmark not defined 1.1.1 Lịch sử phát tần số mắc bệnh Error! Bookmark not defined 1.1.2 Nguyên nhân triệu chứng bệnh Error! Bookmark not defined 1.2 Bệnh Fabry Error! Bookmark not defined 1.2.1 Lịch sử phát hiện, nguyên nhân tần số mắc bệnhError! Bookmark not defined 1.2.2 Triệu chứng bệnh Error! Bookmark not defined 1.3 Gen GLA Enzyme α – galactosidase A Error! Bookmark not defined 1.3.1 Gen GLA Error! Bookmark not defined 1.3.2 Enzyme α – galactosidase A Error! Bookmark not defined 1.4 Tổng quan nghiên cứu giới Việt Nam đột biến gen GLA; bệnh Fabry bệnh phì đại tim Error! Bookmark not defined 1.4.1 Đột biến gen GLA Error! Bookmark not defined 1.4.2 Tổng quan bệnh Fabry bệnh phì đại timError! Bookmark not defined 1.5 Tổng quan siêu âm tim Error! Bookmark not defined 1.6 Tổng quan phƣơng pháp xác định hoạt độ enzyme α – Gal A phân tích trình tự gen GLA Error! Bookmark not defined 1.6.1 Phương pháp xác định hoạt độ enzyme Error! Bookmark not defined 1.6.1.1 Phương pháp sắc ký lỏng siêu hiệu UPLCError! Bookmark not defined 1.6.1.2 Phương pháp khối phổ hai lần (MS/MS) Error! Bookmark not defined 1.6.2 Phương pháp phân tích trình tự gen GLA Error! Bookmark not defined 1.6.2.1 Phương pháp PCR Error! Bookmark not defined 1.6.2.2 Phương pháp điện di Error! Bookmark not defined 1.6.2.3 Phương pháp xác định trình tự gen [3] Error! Bookmark not defined Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Error! Bookmark not defined 2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu [68] Error! Bookmark not defined 2.3 Nguyên liệu Error! Bookmark not defined 2.3.1 Mẫu máu Error! Bookmark not defined 2.3.2 Các loại hóa chất trang thiết bị Error! Bookmark not defined 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu Error! Bookmark not defined 2.4.1 Phương pháp xác đinh hoạt độ enzyme α-galactosidase A Error! Bookmark not defined 2.4.1.1 Tiến hành phản ứng enzyme Error! Bookmark not defined 2.4.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng kết hợp đo khối phổError! Bookmark not defined 2.4.2 Phân tích trình tự gen GLA Error! Bookmark not defined 2.4.2.1 Khuếch đại gen GLA từ mẫu máu toàn phần Error! Bookmark not defined 2.4.2.2 Điện di sản phẩm PCR gel agarose Error! Bookmark not defined 2.4.2.3 Tách ADN từ gel Agarose Error! Bookmark not defined 2.4.2.4 Định lượng ADN dung dịch phương pháp quang phổ kếError! Bookmark no 2.4.2.5 Giải trình tự gen GLA Error! Bookmark not defined Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Kết xác định hoạt độ enzyme α-Gal A Error! Bookmark not defined 3.1.1 Hoạt độ enzyme α-Gal A Error! Bookmark not defined 3.1.2 Số lượng mẫu hoạt độ enzyme α-Gal A theo nhóm tuổi Error! Bookmark not defined 3.2 Kết giải trình tự gen GLA Error! Bookmark not defined 3.2.1 Đặc điểm 26 mẫu giải trình tự Error! Bookmark not defined 3.2.2 Kết nhân phân đoạn gen GLA Error! Bookmark not defined 3.2.2.1 Kết điện di sản phẩm PCR Error! Bookmark not defined 3.2.2.2 Kết đo OD sản phẩm tinh Error! Bookmark not defined 3.2.3 Phát đột biến gen GLA Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DBS Dry Blood Spot ERT Enzyme replacement therapy (Liệu pháp enzyme thay thế) Gb3 Globotriaosylceramide HPLC IS High Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) Internal standard (nội chuẩn) IVS Intervening sequence (trình tự intron) LC - MS Liquid chromatography–mass spectrometry (sắc ký lỏng khối phổ) LVMI Left Ventricular Mass Idex (khối lượng thất trái) LVPWd Left Ventricular end Diastolic Post Wall (bề dày thành sau thất trái cuối tâm trương) MS Mass spectrometry (khối phổ) PCR Polymerase Chain Reaction S Substrate (cơ chất) UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu siêu cao) UTR Untranslated region (vùng trình tự không mã hoá axit amin) α-Gal A Enzyme α –galactosidase A DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Những dấu hiệu triệu chứng có bệnh Fabry [38] Error! Bookmark not defined Bảng 1.2 Vị trí độ dài exon intron gen GLA Error! Bookmark not defined Bảng 1.3 Kích thước exon gen GLA người số lượng đột biến liên quan [23] Error! Bookmark not defined Bảng 2.1 Các thành phần có dung dịch phản ứng Error! Bookmark not defined Bảng 2.2 Các thông số phương pháp khối phổ Error! Bookmark not defined Bảng 2.3 Trình tự nhiệt độ bắt cặp mồi, kích thước sản phẩm PCR Error! Bookmark not defined Bảng 2.4 Chu trình nhiệt phản ứng PCR Error! Bookmark not defined Bảng 2.5 Thành phần phản ứng nhân Error! Bookmark not defined Bảng 2.6 Hàm lượng ADN khuôn cho phản ứng PCR giải trình tự Error! Bookmark not defined Bảng 2.7 Chu trình nhiệt cho phản ứng PCR giải trình tự Error! Bookmark not defined Bảng 3.1 Đặc điểm 26 mẫu giải trình tự Error! Bookmark not defined Bảng 3.2 Các số LVMI, LVPWd người bình thường bệnh nhân phì đại tim Error! Bookmark not defined Bảng 3.3 Kết đo OD260; OD280 nồng độ ADN sản phẩm PCR mẫu FB01 Error! Bookmark not defined Bảng 3.4 Kết giải trình tự 26 mẫu Error! Bookmark not defined DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh tim bình thường (A) tim bị phì đại (B) Error! Bookmark not defined Hình 1.2 Vị trí gen GLA NST X Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Cấu trúc không gian α-galactosidase A Error! Bookmark not defined Hình 1.4 Globotriaosylceramide vị trí cắt enzyme α – galactosidase A Error! Bookmark not defined Hình 1.5 Gen GLA hoạt động bình thường sinh α-Gal A phân cắt Gb3 Error! Bookmark not defined Hình 1.6 Khiếm khuyết gen GLA gây tích đọng Gb3 lysosome Error! Bookmark not defined Hình 1.7 Hình ảnh siêu âm tim bệnh nhân FB64 (trên) FB334(dưới) Error! Bookmark not defined Hình 1.8 Hệ thống sắc ký lỏng siêu hiệu kết hợp đo khối phổ song song (UPLC – MS/MS) hãng Aligent Error! Bookmark not defined Hình 2.1 Mẫu máu giấy thấm DBS Error! Bookmark not defined Hình 2.2 Cơ chất, nội chuẩn sản phẩm phản ứng enzyme Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Hoạt độ enzyme α- Gal A bệnh nhân phì đại tim Error! Bookmark not defined Hình 3.2 Hoạt độ enzyme α-Gal A nhóm đối chứng bệnh nhân Error! Bookmark not defined Hình 3.3 Số lượng mẫu theo nhóm tuổi Error! Bookmark not defined Hình 3.4 Hoạt độ enzyme α-Gal A theo nhóm tuổi Error! Bookmark not defined Hình 3.5 Hình ảnh điện di sản phẩm PCR mẫu FB01 Error! Bookmark not defined Hình 3.6 Kết điện di sản phẩm PCR exon intron mẫu FB26, FB44; FB64; FB69 Error! Bookmark not defined Hình 3.7 Đoạn trình tự exon đột biến c.[178 C>T] ; [0], p.P60S Error! Bookmark not defined Hình 3.8 Đoạn trình tự exon có đột biến 5'UTR -12 G>A Error! Bookmark not defined Hình 3.9 Đoạn trình tự exon có đột biến 5'UTR -10 C>T Error! Bookmark not defined Hình 3.10 Đoạn trình tự nucleotide có đột biến IVS1+17 A>G Error! Bookmark not defined MỞ ĐẦU Bệnh phì đại tim (Hypertrophic cardiomyopathy - HCM) bệnh tim dày bất thường tâm thất trái, thất phải, mỏm tim toàn tim Phần lớn trường hợp bị phì đại vách liên thất, làm tắc nghẽn đường thất trái Hầu hết bệnh nhân mắc bệnh triệu chứng họ sống sống bình thường người bình thường Trên thực tế, bệnh hay gặp người trẻ tuổi vận động viên thể thao Triệu chứng cuối bệnh phì đại tim đột tử Tuy nhiên, số bệnh nhân có triệu chứng sau đây: đau ngực, chóng mặt hoa mắt, lúc vận động mạnh thay đổi tư đột ngột, khó thở, thường xuyên mệt mỏi, hay bị ngất xỉu Trong số bệnh nhân phì đại tim, có đến 40% chưa tìm nguyên nhân gây bệnh Gần đây, số biến thể không điển hình bệnh tích đọng chất lysosome xác định thu hút ý bác sĩ, đặc biệt kiểu hình không điển hình bệnh Fabry, với biểu phì đại tim triệu chứng tương tự Bệnh Fabry bệnh di truyền liên quan đến gen GLA mã hóa enzyme lysosome α –galactosidase A (α – Gal A) NST X gây tích đọng chất lysosome Bệnh phát năm 1898 hai nhà da liễu học hoạt động độc lập Johannes Fabry người Đức, William Anderson người Anh bệnh gọi bệnh Anderson – Fabry Khi enzyme α –galactosidase A bị thiếu phần hoàn toàn dẫn đến việc không chuyển hóa glycosphingolipid mà chủ yếu globotriaosylceramide (Gb3 GL-3) Gb3 không chuyển hóa tích đọng tế bào mạch máu, gây tắc nghẽn trình vận chuyển máu Gb3 tích đọng tế bào thần kinh, tế bào tim, loại khác tế bào thận Sự rối loạn chức tế bào chết tế bào dẫn đến đáp ứng chuyển hóa mô phì đại, viêm, xơ xơ cứng Biến thể tim bệnh Fabry không điển hình phì đại thất trái, loạn nhịp tim, bệnh tim phì đại thập kỷ thứ thứ đến thứ sống Những biểu kiểu hình không đầy đủ đặc trưng khởi phát muộn tiến triển chậm bệnh, biểu suy quan xuất bệnh nhân lớn tuổi Điều mở hướng nghiên cứu nguyên nhân gây bệnh phì đại tim Ở Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu mối quan hệ enzyme α –galactosidase A, gen GLA bệnh phì đại tim Điều gây khó khăn việc xác định xác nguyên nhân gây bệnh phì đại tim đưa phác đồ điều trị Do tiến hành đề tài: “Nghiên cứu rối loạn enzyme α –galactosidase A phân tích trình tự gen GLA bệnh nhân phì đại tim” Đề tài không mang ý nghĩa khoa học mà có ý nghĩa thực tiễn y học điều trị bệnh phì đại tim MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Phân tích rối loạn enzyme α –galactosidase A bệnh nhân phì đại tim Phân tích trình tự gen GLA số mẫu có hoạt độ enzyme α –galactosidase A giảm mạnh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Phan Tuấn Nghĩa (2012), Hoá sinh học thực nghiệm, NXB Giáo dục Việt Nam Đặng Vạn Phước, Nguyễn Văn Trí (2010), Nguyên lý siêu âm tim, ĐH Y Dược TPHCM 3 Khuất Hữu Thanh (1997), Cơ sở di truyền phân tử kỹ thuật gen, NXB KHKT HN Nguyễn Anh Vũ (2008), Siêu âm tim từ đến nâng cao, NXB ĐH Huế Tiếng anh Adriana Rodríguez-Marí, M José Coll, Amparo Chabás (2003), “Molecular Analysis in Fabry Disease in Spain: Fifteen Novel GLA Mutations and Identification of a Homozygous Female”, Human mutation, 22(3), pp 258 Albert A Hagege, Eric Caidron,Damy T, Roudaut R, Etchecopar – Chevreuil C, Tran TC, Jabbour F, Boucly C, Prognon P, Charron P, Dominique P Germain (2011), “Screening patients with hypertrophic cardiomyopathy for Fabry disease using a filter-paper test: the FOCUS study”, Heart, 97(2), pp 131 -136 Ali J Marian (2010), “Update on Hypertrophic Cardiomyopathy”, Texas Heart Institute Journal, Tex heart inst, 37(3), pp 322 -323 Andre Keren, Petros Syrris and William J McKenna (2008), “Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression”, Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 5(3), pp 158 – 68 Andreas Perrot, Karl Josef Osterziel, Michael Beck, Rainer Dietz, Christoph Kampmann (2002), “Fabry Disease: Focus on Cardiac Manifestations and Molecular Mechanisms”, Herz, 27(7), pp 699 – 702 10 Angéla Dajnoki, György Fekete, Joan Keutzer, Orsini JJ, De Jesus VR, Chien YH, Hwu WL, Lukacs Z, Muhl A, Zhang XK, Olaf Bodamer (2010), “Newborn screening for Fabry disease by measuring GLA activity using tandem mass spectrometry”, Clinica Chimica Acta, 411(19-20), pp.1428-1431 11 B Sachdev, T Takenaka, H Teraguchi, C Tei, P Lee, W.J McKenna and P.M (2002), “Prevalence of Anderson-Fabry Disease in Male Patients With Late Onset hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 105, pp 1407 – 1411 12 Barry J Maron (2002), “Hypertrophic Cardimyopathy a systematic review”, The Journal of the American Medical Asociation, 287(10), pp.1308-1320 13 Barry J Maron, Julius M.Gardin, John M Flack, Samuel S Gidding, Tom T Kurosaki, Diane E Bild (1995),“Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults: echocardiographic analysis of 4111 subjects in the Cardia Study”, Circulation, 92(4), pp 785-789 14 Barry J Maron, Martin S Maron, Christopher Semsarian (2012), “Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy After 20 Years”, Journal of the American College of Cardiolog, 60(8), pp 705-715 15 Bernstein H S, Bishop D F, Astrin K H, Kornreich R, Eng C M, Sakuraba H, Desnick R J (1989), “Fabry disease: six gene rearrangements and an exonic point mutation in the alpha-galactosidase gene”, J Clin Invest, 83, pp 1390-1399 16 Blanch L C, Meaney C, Morris C P (1996), “A sensitive mutation screening strategy for Fabry disease: detection of nine mutations in the alpha-galactosidase A gene”, Hum Mutat, 8, pp 38-43 17 C Filoni , A Caciotti, L Carraresi (2010), “Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease”, Biochimica Biophysica Acta, 1802(2), pp 247 – 252 18 C Ronald Scott, Susan Elliott, Norman Buroker, Lauren I Thomas, Joan Keutzer, Michael Glass, Michael H Gelb, Frantisek Turecek (2013), “Identification of Infants at Risk for Developing Fabry, Pompe, or Mucopolysaccharidosis-I from Newborn Blood Spots by Tandem Mass Spectrometry”, The Journal of Pediatrics, 163(2), pp.498-503 19 Christine M E, Grace A A, Tania S B, Annette L E, Marcus D S, Robert J D (1997), “Fabry Disease: Thirty-Five Mutations in the a-Galactosidase A Gene in Patients with Classic and Variant Phenotype”, Molecular Medicine, 3(3), pp 174182 20 Christoph Kampmann, Christiane M Wiethoff, Catharina Whybra, Frank A Baehner, Eugen Mengel, Michael Beck (2007), “Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in children and adolescents “, Acta Pædiatrica, 97(4), pp 463 – 469 21 Christoph Kampmann, Frank Baehner, Markus Ries, Michael Beck (2002), “Cardiac Involvement in Anderson-Fabry Disease”, J Am Soc Nephrol, 13, pp 147 – 149 22 De Jesus V.R, Zhang X.K, Keutzer J, Bodamer O.A, Mühl A, Orsini J.J, Caggana M, Vogt RF, Hannon WH (2009), “Development and evaluation of quality control dried blood spot materials in newborn screening for lysosomal storage disorders”, Clinical Chemistry, 55(1), pp 158 – 164 23 Deborah Elstein, Gheona Altarescu, Miachael Beck (2010), Fabry disease, Spinger 24 Diana Blaydon, Jane Hill, and Bryan Winchester (2001),“Fabry Disease: 20 novel GLA mutations in 35 families”, Human mutation, 18(5); pp 459 25 Ellen Schäfer, Karin Baron, Urs Widmer, Deegan P, Neumann HP, Sunder – Plassmann G, Johansson JO, Whybra C, Ries M, Pastores GM, Mehta A, Beck M, Andreas Gal (2005), “Thirty-four novel mutations of the GLA Gene in 121 patients with Fabry disease”, Human mutation, 25(4), pp.412 26 Eng C M, Desnick R J (1994), “Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene”, Hum Mutat, 3, pp 103-111 27 Genzyme Canada Inc (2007), Lysosomal storage disorders, Genzyme corporation 28 Germain D, Biasotto M, Tosi M, Meo T, Kahn A, Poenaru L (1996), “ Fluorescence-assisted mismatch analysis (FAMA) for exhaustive screening of the alpha-galactosidase A gene and detection of carriers in Fabry disease”, Hum Genet, 98, pp 719-726 29 Hitoshi Sakuraba, Akihiro Oshima, Yukiko Fukuhara, Michie Shimmoto, Yoshiro Nagao, David F, Bishop Robert J Desnick, Yoshiyuki Suzuki (1990), “Identification of Point Mutations in the a-Galactosidase A Gene in Classical and Atypical Hemizygotes with Fabry Disease”, Am J Hum Genet, 47, pp.784-789 30 Hsiang Y L, Cheng H H, Yu H C, Chong K W, Hsu J H, Lee P C, Cheng K.H, Chiang C C, Ho H J, Lin S P, Chen S J, Lin P K, Dau M N (2010), “Enzyme assay and clinical assessment in subjects with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4+919G→A)”, Journal of Inherited Metabolic Disease, 33, pp 619– 624 31 Hsiang-Yu Lin, Hao-Chuan Liu, Yu-Hsiu Huang, Yu Hsiu Huang, Hsuan Chieh Liao, Ting Rong Hsu, Chia I Shen, Shao Tzu Li, Cheng Fang Li, Li Hong Lee, Pi Chang Lee, Chun Kai Huang, Chuan Chi Chiang, Ching Yuang Lin, Shuan Pei Lin, Dau-Ming Niu (2013), “Effects of enzyme replacement therapy for cardiactype Fabry patients with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4+919G>A)”, BMJ open, 3(7) 32 Hsiang-Yu Lin, Kah-Wai Chong, Ju-Hui Hsu, Hsiao-Chi Yu, Shih CC, Huang CH, Lin SJ, Chen CH, Chiang CC, Ho HJ, Lee PC, Kao CH, Cheng KH, Hsueh C, Dau Ming Niu (2009), “High Incidence of the Cardiac Variant of Fabry Disease Revealed by Newborn Screening in the Taiwan Chinese Population”, Circulation Cardiovascular Genetics, 89 33 Hsiang-Yu Lin, Yu-Hsiu Huang, Hsuan-Chieh Liao, Liu H C, Hsu T R, Chen C L, Li S T, Lee L H, Lee P C, Huang C K, Chiang C C, Lin S P, Dau M N (2013), “Clinical observations on enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease and the switch from agalsidase beta to agalsidase alfa”, Journal of the Chinese Medical Association, 77, pp 190-197 34 Hsuan Chieh Liao, Yu Hsi Huang, Dau Ming Niu (2013), “Plasma globotriaosylsphingosine (lysoGb3) could be a biomarker for Fabry disease with a Chinese hotspot late-onset mutation (IVS4 + 919GNA)”, Clinica Chimica Acta, 426, pp 114-120 35 Ishii S, Sakuraba H, Suzuki Y (1992), “Point mutations in the upstream region of the a-galactosidase A gene exon in an atypical variant of Fabry disease”, Hum Genet, 89, pp 29-32 36 J Martijn Bos, Jeffrey A Towbin, Michael J Ackerman (2009), “Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Implications of Genetic Testing for Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 54(3), pp 201 211 37 James N P, Philip M P (2002), The official patient’s sourcebook on Hypertrophic Cardimyopathy, ICON Group International, Inc, UK 38 John A Barranger, Mario A Cabrera-Salazar (2007), Lysosomal storage disorders, Springer 39 Junaid Shabbeer, MakikoYasuda, Benson, Robert J Desnick (2005), “Fabry disease: Identification of 50 novel α-galactosidase A mutations causing the classic phenotype and three-dimensional structural analysis of 29 missense mutations”, Human Genomics, 2(5), pp 297-309 40 Kase R, Bierfreund U, Klein A, Kolter T, Utsumi K, Itoha K, Sandhoff K, Sakuraba H (2000), “Characterization of twoK-galactosidase mutants (Q279E and R301Q) found in an atypical variant of Fabry disease”, Biochimica et Biophysica Acta, 1501, pp 227 – 235 41 Lai L W, Whitehair O., Wu M J, O'Meara M, Lien Y H (2003), “Analysis of splice-site mutations of the alpha-galactosidase A gene in Fabry disease”, Clin Genet, 63, pp 476-482 42 Li Y, Scott C R, Chamoles N A, Ghavami A, Pinto B M, Turecek F, Gelb M H (2004), “Direct multiplex assay of lysosomal enzymes in dried blood spots for newborn screening”, Clinical Chemistry, 50 (10), pp 1785 -1796 43 Liao H C, Chiang C C, Niu D M, Wang C H, Kao S M, Tsai F J, Huang Y H, Liu H C, Huang C K, Gao H J, Yang C F, Chan M J, Lin W D, Chen Y J (2014), “Detecting multiple lysosomal storage diseases by tandem mass spectrometry a national newborn screening program in Taiwan”, Clinica Chimica Acta, 431, pp 80 - 86 44 Lin H Y, Huang C H, Yu H C, Chong K W, Hsu J H, Lee P C, Cheng K H, Chiang C C, Ho H J, Lin S P, Chen S J,Lin P K, Niu D M (2010), “Enzyme assay and clinical assessment in subjects with a Chinese hotspot late-onset Fabry mutation (IVS4 + 919 G→A)”, J Inherit Metab Dis, 33 (5), pp 619 – 624 45 Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM; European FOS Investigators (2007), “Cardiac manifestations of Anderson–Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey”, European Heart Journal, 28,pp 1228–1235 46 Linhart A, Lubanda J C, Palecek T, Bultas J, Karetová D, Ledvinová J, Elleder M, Aschermann M (2001), “Cardiac manifestations in Fabry disease”, J Inherit Metab Dis, 24(2), pp 75-83 47 Lukas J, Giese AK, Markoff A, Grittner U, Kolodny E, Mascher H, Lackner K J, Meyer W, Wree P, Saviouk V, Rolfs A (2013), “Functional Characterisation of Alpha-Galactosidase A Mutations as a Basis for a New Classification System in Fabry Disease”, Plos Genetic, 9(8) 48 M Pieroni, C Chimenti, F Cobelli, E Morgante, A M Del, C Gaudio, Russco, A Frustaci (2006), “Fabry's disease cardiomyopathy: echocardiographic detection of endomyocardial glycosphingolipid compartmentalization”, J Am Coll Cardiol, 47 (8), pp 1663 -71 49 Man – Wei Chung, Tatiana Tsoustman, Christopher Semsarian (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy: from gene defect to clinical disease”, Cell Research; 13(1), pp 9-20 50 Mark V Sherrid (2013), “Implantable Cardioverter Defibrillators for Children and Adolescents at High Risk for Sudden Death From Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 61(14), pp 1536 -1538 51 Markus A Engelen, Eva Brand, Timo B Baumeister, T Marquardt, Thomas Duning, Nani Osada, Roland M Schaefer, Joerg Stypmann (2012), “Effects of enzyme replacement therapy in adult patients with Fabry disease on cardiac structure and function: a retrospective cohort study of the Fabry Münster Study (FaMüS) data”, BMJ Open, 879 52 Masaaki Shimotori, Hiroki Maruyama, Gen Nakamura (2007), “Novel mutations of the GLA gene in Japanese patients with Fabry disease and their functional characterization by active site specific chaperone”, Human mutation, 29(2), 331 53 Minje Han, Sun-Hee Jun, Sang Hoon Song, Kyoung Un Park, Jin Q Kim, Junghan Song (2011), “Use of Tandem Mass Spectrometry for Newborn Screening of Lysosomal Storage Disorders in a Korean Population”, Korean J Lab Med, 31 (4), pp 250 -256 54 Monserrat L, Gimeno-Blanes J R, Marín F, Hermida-Prieto M, García-Honrubia A, Pérez I, Fernández X, de Nicolas R, de la Morena G, Payá E, Yagüe J, Egido J (2007), “Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy”, Journal of the American College of Cardiology, 50(25), pp 2399-403 55 Nakao, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, Yoshida A, Kuriyama M, Hayashibe H,Sakuraba H, et al (1995) “An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy”, The new england journal of medicine, 333(5), pp 288-293 56 Norbert Frey, Mark Luedde, Hugo A Katus (2012), “Mechanisms of disease: hypertrophic Cardiomyopathy”, Nature Reviews Cardiology, 9(2), pp 91-100 57 Ole Havndrup, Michael Christiansen, Birgitte Stoevring, Jensen M, Hoffman – Bang J, Andersen PS, Hasholt L, Morremolle A, Feldt – Rasmussen U, Kober L, Henning Bundgaard (2010), “Fabry disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy: genetic screening needed for establishing the diagnosis in women”, European Journal of Heart Failure, 12, pp 535 – 540 58 Patel MR, Cecchi F, Cizmarik M, Kantola I, Linhart A, Nicholls K, Strotmann J, Tallaj J, Tran TC, West ML,Beitner-Johnson D, Abiose A (2011), “Cardiovascular Events in Patients With Fabry Disease: Natural History Data From the Fabry Registry”, Journal of the American College of Cardiology, 57(9), pp 1093-9 59 Peninsula Technology Assessment Group (2008), “Population screening for hypertrophic cardiomyopathy (HCM) ”, Peninsula 60 Perry Elliott, Robert Baker, Ferdinando Pasquale, Giovanni Quarta, Hatim Ebrahim, Atul B Mehta, Derralynn A Hughes, on behalf of the ACES study group (2011), “Prevalence of Andersone - Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Andersone Fabry Disease Survey”, Heart, 97(23), pp 1957-60 61 R Schiffmann, G J Murray, [ ], R O Brady (2000), “Infusion of agalactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease”, Proc Natl Sci USA, 97(1), pp 365-370 62 Rick A Nishimura, David R Holmes (2004), “Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy”, N Engl M Med, 350, pp 1320 -7 63 Robert Dobrovolny, Lenka Dvorakova, Jana Ledvinova, Magage S, Bultas J, Lubanda JC, Elleder M, Karetova D, Pavlikova M, Martin Hrebicek (2005), “Relationship between X-inactivation and clinical involvement in Fabry heterozygotes Eleven novel mutations in the α-galactosidase A gene in the Czech and Slovak population”, Journal of Molecular Medicine, 83, pp.647-654 64 Sawada K, Mizoguchi K, Hishida A, Kaneko E, Koide Y, Nishimura K, Kimura M (1996), “Point mutation in the alpha-galactosidase A gene of atypical Fabry disease with only nephropathy”, Clin Nephrol, 45, pp 289-294 65 Scott C Garman (2007), “Structure–function relationships in α-galactosidase A”, Acta Paediatr suppl, 96(455), pp.6-16 66 Senechal M, Germain (2003), “Fabry disease: a functional and anatomical study of cardiac manifestations in 20 hemizygous male patients”, Clin Genet, 63(1), pp 46 – 52 67 Sheng-Hung Lee, Cheng-Fang Li, Hsiang-Yu Lin, Chien-Hsing Lin, Hao-Chuan Liu, Shih-Feng Tsai, Dau Ming Niu (2014), “High-throughput detection of common sequence variations of Fabry disease in Taiwan using ADN mass spectrometry”, Molecular Genetics and Metabolism, 111,pp.507-512 68 Suresh K P, Chandrashekara S (2012), “Sample size estimation and power analysis for clinical research studies”, Journal of Human Reproductive Sciences, 5(1), pp 713 69 Wuh-Liang Hwu, Yin-Hsin Chien, Mi-Chung Lee, Shu-Chuan Chiang (2009), “Newborn Screening for Fabry disease in Taiwan Reveals a high incidence of the later-onset mutation c.936+919>A (IVS4+919G>A)”, Human mutation, 30(10), pp 1397-1405 70 Yasuda M, Shabbeer J, Osawa M, Desnick R J (2003), “Fabry disease: novel alpha-galactosidase A 3-prime-terminal mutations result in multiple transcripts due to aberrant 3-prime-end formation”, Am J Hum Genet, 73, pp 162-173 71 Yokoi T, Shinoda K, Ohno I, Kato K, Miyawaki T, Taniguchi N (1991), “A 3' splice site consensus sequence mutation in the intron of the α-galactosidase A gene in a patient with Fabry disease”, Jpn J Human Genet, 36, pp 245-250 72 Zhang X K, Elbin C S, Chuang W L, Cooper S K, Marashio C A, Beauregard C, Keutzer J M (2008), “Multiplex enzyme assay screening of dried blood spots for lysosomal storage disorders by using tandem mass spectrometry”, Clinical Chemistry, 54(10), pp 1725 – 1728 Các trang web 73 http://asia.ensembl.org 74 http://www.agilent.com/ 75 http://www.fabrazyme.com/ 76 http://www.lysosomalstorageresearch.ca/Fabry_RenalClinic 77 https://www.heart.org [...]... đại cơ tim và đ a ra đúng phác đồ điều trị Do đó chúng tôi đã tiến hành đề tài: Nghiên cứu rối loạn enzyme α –galactosidase A và phân tích trình tự gen GLA trên bệnh nhân phì đại cơ tim Đề tài không chỉ mang ý ngh a khoa học mà còn có ý ngh a thực tiễn y học trong điều trị bệnh phì đại cơ tim MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1 Phân tích rối loạn enzyme α –galactosidase A ở bệnh nhân phì đại cơ tim 2 Phân tích trình. .. “Molecular basis of Fabry disease: mutations and polymorphisms in the human alpha-galactosidase A gene”, Hum Mutat, 3, pp 103-111 27 Genzyme Canada Inc (2007), Lysosomal storage disorders, Genzyme corporation 28 Germain D, Biasotto M, Tosi M, Meo T, Kahn A, Poenaru L (1996), “ Fluorescence-assisted mismatch analysis (FAMA) for exhaustive screening of the alpha-galactosidase A gene and detection of carriers... 2399-403 55 Nakao, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, Yoshida A, Kuriyama M, Hayashibe H,Sakuraba H, et al (1995) “An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy”, The new england journal of medicine, 333(5), pp 288-293 56 Norbert Frey, Mark Luedde, Hugo A Katus (2012), “Mechanisms of disease: hypertrophic Cardiomyopathy”, Nature Reviews Cardiology, 9(2),... Kase R, Bierfreund U, Klein A, Kolter T, Utsumi K, Itoha K, Sandhoff K, Sakuraba H (2000), “Characterization of twoK-galactosidase mutants (Q279E and R301Q) found in an atypical variant of Fabry disease”, Biochimica et Biophysica Acta, 1501, pp 227 – 235 41 Lai L W, Whitehair O., Wu M J, O'Meara M, Lien Y H (2003), “Analysis of splice-site mutations of the alpha-galactosidase A gene in Fabry disease”,... muộn và tiến triển chậm c a bệnh, các biểu hiện suy cơ quan xuất hiện khi bệnh nhân đã lớn tuổi Điều này mở ra một hướng nghiên cứu mới về một trong những nguyên nhân gây bệnh phì đại cơ tim Ở Việt Nam, hiện ch a có công trình nghiên cứu nào về mối quan hệ gi a enzyme α –galactosidase A, gen GLA và bệnh phì đại cơ tim Điều này có thể gây khó khăn trong việc xác định chính xác nguyên nhân gây bệnh phì đại. .. Classic and Variant Phenotype”, Molecular Medicine, 3(3), pp 174182 20 Christoph Kampmann, Christiane M Wiethoff, Catharina Whybra, Frank A Baehner, Eugen Mengel, Michael Beck (2007), “Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in children and adolescents “, Acta Pædiatrica, 97(4), pp 463 – 469 21 Christoph Kampmann, Frank Baehner, Markus Ries, Michael Beck (2002), “Cardiac Involvement in Anderson-Fabry... Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM; European FOS Investigators (2007), “Cardiac manifestations of Anderson–Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey”, European Heart Journal, 28,pp 1228–1235 46 Linhart A, Lubanda J C, Palecek T, Bultas J, Karetová D, Ledvinová J, Elleder M, Aschermann M (2001), “Cardiac manifestations in Fabry... Hypertrophic Cardimyopathy, ICON Group International, Inc, UK 38 John A Barranger, Mario A Cabrera-Salazar (2007), Lysosomal storage disorders, Springer 39 Junaid Shabbeer, MakikoYasuda, Benson, Robert J Desnick (2005), “Fabry disease: Identification of 50 novel α-galactosidase A mutations causing the classic phenotype and three-dimensional structural analysis of 29 missense mutations”, Human Genomics,... the Fabry Münster Study (FaMüS) data”, BMJ Open, 879 52 Masaaki Shimotori, Hiroki Maruyama, Gen Nakamura (2007), “Novel mutations of the GLA gene in Japanese patients with Fabry disease and their functional characterization by active site specific chaperone”, Human mutation, 29(2), 331 53 Minje Han, Sun-Hee Jun, Sang Hoon Song, Kyoung Un Park, Jin Q Kim, Junghan Song (2011), “Use of Tandem Mass Spectrometry... mutation screening strategy for Fabry disease: detection of nine mutations in the alpha-galactosidase A gene”, Hum Mutat, 8, pp 38-43 17 C Filoni , A Caciotti, L Carraresi (2010), “Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease”, Biochimica Biophysica Acta, 1802(2), pp 247 – 252 18 C Ronald Scott, Susan Elliott, Norman Buroker, Lauren I Thomas, Joan Keutzer, Michael