Nghiên cứu phát hiện và định lượng một số một biến của hội chứng động kinh, co giật với sợi cơ không đều MERRF ở người việt nam

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Bùi Thị Khánh NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN VÀ ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ ĐỘT BIẾN CỦA HỘI CHỨNG ĐỘNG KINH, GIẬT CƠ VỚI SỢI CƠ KHÔNG ĐỀU – MERRF Ở NGƯỜI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Bùi Thị Khánh NGHIÊN CỨU PHÁT HIỆN VÀ ĐỊNH LƯỢNG MỘT SỐ ĐỘT BIẾN CỦA HỘI CHỨNG ĐỘNG KINH, GIẬT CƠ VỚI SỢI CƠ KHÔNG ĐỀU – MERRF Ở NGƯỜI VIỆT NAM Chuyên ngành: Mã số: Sinh học thực nghiệm 60420114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS Phan Tuấn Nghĩa XÁC NHẬN HỌC VIÊN ĐÃ CHỈNH SỬA THEO GÓP Ý CỦA HỘI ĐỒNG Giáo viên hướng dẫn Chủ tịch hội đồng chấm luận văn thạc sĩ khoa học GS.TS Phan Tuấn Nghĩa PGS.TS Bùi Phương Thuận Hà Nội - 2015 ỜI Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến GS.TS Phan Tuấn Nghĩa, thầy đ tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt trình học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Thị Hồng Loan, ThS Nguyễn Văn Minh CN Phùng Bảo Khánh anh chị em làm việc phòng Protein tái tổ hợp thuộc Phòng Thí nghiệm trọng điểm Công nghệ Enzyme Protein, Trƣờng Đại học Khoa học Tự Nhiên đ giúp đỡ trình thực nghiệm Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám hiệu Trƣờng Cao đẳng Y tế Thái Bình, Trƣởng khoa Y học sở anh em môn Y học sở đ tạo điều kiện thuận lợi cho đƣợc học nâng cao trình độ Tôi xin chân thành cảm ơn đến toàn thể thầy, cô giáo Bộ môn Sinh lý thực vật Hóa sinh, Khoa Sinh học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên đ truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập nghiên cứu Tôi xin g i lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Sau Đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Sinh học Phòng chức Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đ tạo điều kiện cho học tập, hoàn thành chƣơng trình học Cao học Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình bạn bè đ động viên, khích lệ hoàn thành khóa học Hà Nội, tháng 12 năm 2015 HVCH: Bùi Thị Khánh i Ụ MỤ LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii D NH MỤC C C K HI U V CHỮ VIẾT TẮT vi D NH MỤC C C BẢNG viii D NH MỤC C C HÌNH ix MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QU N T I LI U 1.1 CẤU TRÚC V CHỨC NĂNG CỦ TY THỂ NGƢỜI 1.1.1 Cấu trúc ty thể 1.1.2 Chức ty thể 1.1.2.1 Ty thể hoạt động nhà máy lượng tế bào 1.1.2.2 Ty thể trình lão hóa 1.1.2.3 Ty thể trình tự chết tế bào 1.1.3 Hệ gen ty thể đặc điểm di truyền hệ gen ty thể 10 1.1.3.1 Hệ gen ty thể 10 1.1.3.2 Đặc điểm di truyền hệ gen ty thể 12 1.1.3.3 Tính chất dị tế bào chất tốc độ đột biến ty thể 12 1.2 ĐỘT BIẾN GEN TY THỂ V C C B NH LIÊN QU N 13 1.2.1 Các loại đột biến gen ty thể 13 1.2.1.1 Đột biến điểm 14 1.2.1.2 Đột biến cấu trúc mtDNA 15 1.2.2 Các bệnh đột biến gen ty thể 15 1.2.2.1 Hội chứng gây đột biến điểm phổ biến gen mã hóa tRNA 17 1.2.2.2 Các hội chứng liên quan đến đột biến điểm phổ biến gen mã hóa protein 19 1.2.2.3 Các bệnh liên quan đến đột biến gen mã hóa rRNA 21 1.2.2.4 Bệnh gây nên đột biến khác mtDNA 22 ii 1.3 HỘI CHỨNG ĐỘNG KINH, GIẬT CƠ VỚI SỢI CƠ KHÔNG ĐỀU (MERRF) 24 1.3.1 Các đột biến hội chứng MERRF 24 1.3.1.1 Đột biến A8344G 24 1.3.1.2 Đột biến T8356C 25 1.3.1.3 Đột biến G8363A 26 1.3.2 Những tác động hội chứng MERRF ngƣời bệnh 27 1.3.3 Các phƣơng pháp phát đột biến MERRF 29 1.3.3.1 Phát đột biến thuộc hội chứng MERRF PCR kết hợp với RFLP 29 1.3.3.2 Phân tích đột biến thuộc hội chứng MERRF xác định trình tự gen 30 1.3.3.3 Kỹ thuật đa dạng cấu hình sợi đơn SSCP (single-stranded conformational polymorphism) 30 1.3.3.4 Định lượng đột biến gen ty thể phương pháp real-time PCR 31 1.3.3.5 Phát đột biến DNA ty thể hệ thống cảm biến sinh học 31 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LI U V PHƢƠNG PH P NGHIÊN CỨU 33 2.1 NGUYÊN LI U 33 2.1.1 Mẫu bệnh phẩm 33 2.1.2 Các hóa chất, nguyên liệu khác 33 2.2 M Y MÓC V TR NG THIẾT BỊ 33 2.3 PHƢƠNG PH P NGHIÊN CỨU 34 2.3.1 Tách chiết DN tổng số 34 2.3.2 Kiểm tra định lƣợng DN tách chiết 34 2.3.3 Nhân đoạn gen ty thể kỹ thuật PCR 35 2.3.4 Kỹ thuật PCR kết hợp với kỹ thuật đa hình chiều dài đoạn phân cắt giới hạn (PCR-RFLP) 36 2.3.5 Điện di gel agarose 36 iii 2.3.6 Điện di gel polyacrylamide 37 2.3.7 Kỹ thuật real-time PCR s dụng mẫu dò huỳnh quang dạng khóa cầu axit nucleic (LNA-locked nucleic acid) 38 2.3.8 Giải trình tự đoạn gen chứa đột biến 41 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ V THẢO LUẬN 42 3.1 THU THẬP MẪU M U B NH NHÂN V T CH CHIẾT DN TỔNG SỐ 42 3.1.1 Một số đặc điểm mẫu phân tích 42 3.1.2 Tách chiết DN tổng số mẫu 42 3.2 S NG LỌC C C ĐỘT BIẾN GEN THUỘC HỘI CHỨNG MERRF Ở NGƢỜI VI T N M BẰNG PHƢƠNG PH P PCR-RFLP 43 3.2.1 Sàng lọc đột biến 8344G 43 3.2.1.1 Nhân đoạn gen từ 8155 - 8366 PCR 43 3.2.1.2 Phân tích có mặt đột biến A8344G PCR-RFLP 44 3.2.2 Sàng lọc đột biến T8356C 46 3.2.2.1 Nhân đoạn gen từ 8166 - 8358 PCR 46 3.2.2.2 Phân tích có mặt đột biến T8356C PCR-RFLP 47 3.2.3 Sàng lọc đột biến G8363 48 3.2.3.1 Nhân đoạn gen từ 8342 - 8582 48 3.2.3.2 Phân tích có mặt đột biến G8363A PCR-RFLP 50 3.3 XÂY DỰNG ĐƢỜNG CHUẨN ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG ĐỘT BIẾN 8344G BẰNG KỸ THUẬT RE L-TIME PCR 52 3.3.1 Thiết kế mẫu dò huỳnh quang Taqman LNA 52 3.3.1.1 Thiết kế mẫu dò huỳnh quang Taqman LNA 52 3.3.1.2 Đánh giá tính đặc hiệu mẫu dò đột biến A8344G 54 3.3.2 Xây dựng đƣờng chuẩn đánh giá độ tin cậy phƣơng pháp real-time PCR để định lƣợng đột biến 8344G 56 3.3.2.1 Định lượng số plasmid mang đoạn gen đột biến không đột biến A8344G 56 3.3.2.2 Kết xây dựng đường chuẩn đột biến A8344G 56 3.3.3 Th nghiệm khả phát định lƣợng đột biến 8344G 60 iv 3.4 S NG LỌC ĐỘT BIẾN GEN THUỘC HỘI CHỨNG MERRF BẰNG PHƢƠNG PH P GIẢI TRÌNH TỰ TRỰC TIẾP 61 Phân tích trình tự vùng gen mang đột biến MERRF 8155-9292 hệ gen ty thể 61 KẾT LUẬN 63 T I LI U TH M KHẢO 64 PHỤ LỤC 73 v H Ụ HI U V H VI T TẮT APS Ammonium persulfate ANT Adenine nucleotide translocase ADP Adenosine diphosphate ATP Adenosine triphosphate bp Base pair (cặp bazơ) BFQ Black fluorescence quencher (chất hấp phụ huỳnh quang) CoQ Coenzyme Q CPEO Chronic progressive external ophthalmoplegia (Bệnh liệt mắt tiến triển kinh niên) Cyt c Cytochrome c Cyt b Cytochrome b D-loop Vòng chuyển vị dNTP Deoxyribonucleoside triphosphate ddH2O Deionized distilled H2O (nƣớc cất loại ion, kh trùng) EtBr Ethidium bromide FAD+ Flavin adenine dinucleotide (dạng oxi hóa) FADH2 Flavin adenine dinucleotide (dạng kh ) IPTG Isopropyl-β-D-Thiogalactopyranoside kb Kilobase KSS Kearns-Sayre syndrome (Hội chứng KSS) LB Luria Bertani LHON Leber’s hereditary optic neuropathy (Bệnh liệt thần kinh thị giác di truyền theo Leber) LNA Locked nucleic acid (nucleotide dạng khóa) MELAS Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like Episodes (Hội chứng n o giật cơ, tăng acid lactic máu giả tai biến mạch) vi MERRF Myoclonic epilepsy with ragged-red fibres (Hội chứng động kinh, giật với sợi không đều) MIDD Maternally inherited diabetes and deafness (Bệnh tiểu đƣờng câm điếc di truyền theo mẹ) MRI Magnetic resonance image (Hình ảnh chụp cộng hƣởng từ) mtDNA Mitochondrial DN (DN ty thể) nDNA Nuclear DNA (DNA nhân) NAD+ Nicotinamide adenine dinucleotide (dạng oxi hóa) NADH Nicotinamide adenine dinucleotide (dạng kh ) NARP Neuropathy, ataxia and retinitis pigmentos (Hội chứng gây liệt, điều hòa viêm võng mạc OD Optical density (Mật độ quang học) PCR Polymerase chain reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) PEO Progressive external ophthalmoplegia (Bệnh liệt mắt tiến triển) RFLP Restriction fragment length polymorphism (Sự đa hình đoạn phân cắt giới hạn) ROS Reactive oxygen species (dạng oxy phản ứng) SDS Sodium dodecylsulphate TAE Tris -Acetate-EDTA TBE Tris -Borate-EDTA TEMED N, N, N’, N’- Tetramethyl-Ethylenediamine Tm Melting temperature (Nhiệt độ tách chuỗi) vii H Ụ B G Bảng 1.1: Các biểu triệu chứng lâm sàng 62 bệnh nhân MERRF 28 Bảng 2.1: Chu trình nhiệt cho phản ứng PCR đoạn gen mang đột biến MERRF 35 Bảng 2.2: Thành phần gel polyacrylamide 12% 37 Bảng 2.3: Trình tự mồi mẫu dò dùng cho real-time PCR 40 Bảng 3.1: Trình tự mồi nhân đoạn gen 8155 - 8366 43 Bảng 3.2: Trình tự sản phẩm cắt enzyme BanII 45 Bảng 3.3: Trình tự mồi cho phản ứng PCR đoạn gen 8166 - 8358 46 Bảng 3.4: Trình tự mồi cho PCR đoạn gen 8342 - 8582 49 Bảng 3.5: Trình tự mẫu dò dùng cho real-time PCR 53 Bảng 3.6: Tƣơng quan nồng độ DN plasmid mang đột biến không đột biến 8344G ban đầu số chu kỳ ngƣỡng đƣợc xác định real-time PCR 57 Bảng 3.7: Tỷ lệ phần trăm plasmid đột biến 8344G pha sẵn 58 Bảng 3.8: Kết thực nghiệm tỷ lệ phần trăm đột biến mẫu chuẩn 59 viii TÀI LI U THAM KH O Tiếng Việt Trƣơng Thị Huệ, Nguyễn Văn Liệu, Phạm Vân nh, Nguyễn Thị Vân Phan Tuấn Nghĩa (2012), “Phát định lƣợng đột biến nh, 3243G hệ gen ty thể hội chứng MEL S”, Tạp chí công nghệ sinh học, 10(3), tr 423-429 Phùng Bảo Khánh, Nguyễn Văn Minh, Trần Đức Hiệp, Trần Kiều Thị Huệ, Phạm Vân nh, Lê Ngọc (2015), “Phát đột biến gen ty thể nh, Trƣơng nh, Cao Vũ Hùng, Phan Tuấn Nghĩa 1555G gây bệnh điếc cảm ứng minoglycoside số bệnh nhân ngƣời Việt Nam”, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN – Khoa học Tự Nhiên Công nghệ , 31(3), tr 1-7 Nguyễn Văn Minh, Phùng Bảo Khánh, Trƣơng Thị Huệ, Cao Vũ Hùng, Phạm Vân nh, Nguyễn Thị Hồng Loan, Phan Tuấn Nghĩa (2015), “Sàng lọc đột biến G3460 , G11778 phát đột biến đoạn bp hệ gen ty thể bệnh nhân thần kinh Việt Nam”, Tạp chí Công nghệ Sinh học, 13(2), tr 1-7 Trịnh Lê Phƣơng, Chu Văn Mẫn, Phan Tuấn Nghĩa (2009), “Phát đột biến gen A3243G hội chứng MELAS phƣơng pháp PCR-RFLP cải tiến”, Tạp chí Di truyền ứng dụng, 4, tr 6-9 Phạm Hùng Vân (2009), PCR real-time PCR – Các vấn đề áp dụng thường gặp, Nhà xuất Y học, Hà Nội Tiếng nh Abbott J A., Francklyn C S., Robey-Bond S M (2014), “Transfer RN and human disease”, Frontiers in Genetics, 5(158), pp 1-18 Abreu-Silva R S., Lezirovitz K., Braga M C C., Spinelli M., Pirana S., DellaRosa V A., Otto P A., Mingroni-Netto R C (2006), “Prevalence of the A1555G (12S rRNA) and tRNASer (UCN) mitochondrial mutations in hearing-impaired Brazilian patients”, Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 39, pp 219-226 64 Bai R K., Wong L J C (2004), “Detection and quantification of heteroplasmic mutant mitochondrial DNA by real-time amplification refractory mutation system quantitative PCR analysis: A single-step approach”, Clinical Chemistry, 50, pp 996-1001 Berdanier C D (2005), Mitochondria in healthy and disease, CRC Press 10 Blakely L E., Alston L C., Lecky B., Chakrabart B., Falkous G., Turnbull M D., Taylor W R., Gorman S G (2014), “Distal weakness with respiratory insufficiency caused by the m.8344 > G “MERRF” mutation”, Science Direct, 24, pp 533–536 11 Blasiak J., Glowacki S., Kauppinen , Kaarniranta K (2013), “Mitochondrial and Nuclear DNA Damage and Repair in Age-Related Macular Degeneration”, International Journal of Molecular Sciences, 14(2), pp 2996-3010 12 Bornsttein B., Mas J A., Patrono C., Fernández-Moreno M A., GonzálezVioque E., Campos Y., Carrozzo R., Martín M A., Del Hoyo P., Santorelli F M., Arenas J., Garesse R (2005), “Comparative analysis of the pathogenic mechanisms associated with the G8363A and A8296G mutations in the mitochondrial tRNA Lys gene”, Biochemical Journal, 387, pp 773–77 13 Boulet L., Karpati G., Shoubridge E A (1992) “Distribution and threshold expression of the tRNA-lys mutation in skeletal muscle of patients with myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF)”, The American Journal of Human Genetics, 51(6), pp 1187 - 1200 14 Burgstaller J P., Johnston I G., Poulton J (2015), “Mitochondrial DN disease and developmental implications for reproductive strategies”, Molecular Human Reproduction, 21(1), pp.11-22 15 Calabresi P ., Silvestri G., Dimauro S., Grigga R C (1994), “Ekbom’s syndrome: Lipomas, ataxia, and neuropathy with MERRF”, Muscle and Nerve, 17, pp 943-945 65 16 Cao Y., Ma Y., Zhang Y., Li Y., Fang F., Wang S., Bu D., Xu Y., Pei P., Li L., Xiao Y., Wua H, Yang Y., Zou L., Qi Y (2010), “Detection of eight frequently encountered point mutations in mitochondria in Chinese patients suggestive of mitochondrial encephalomyopathies”, Mitochondrion, 10, pp 330-334 17 Chong J W., Annuar A A, Wong W T., Thong M K., Goh K J (2014), “Single mitochondrial DN deletions in chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) and Kearns-Sayre syndrome (KSS) patients from a multiethnic Asian population”, Neurology Asia, 19(1), pp 27-36 18 Cohen H B (2013), “Neuromuscular and Systemic Presentations in dults: diagnoses beyond MERRF and MEL S”, Neurotherapeutics, 10, pp 227– 242 19 Craven L., Tuppen H A., Greggains G D., Harbottle S J., Julie L., Murphy, Cree L M., Murdoch A P., Chinnery P F., Taylor R W., Lightowlers R N., Herbert M., Turnbull D M (2010), “Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DN disease”, Nature, 465(7294), pp 82-85 20 De la Mata M., Garrido-Maraver J., Cotán D., Cordero M D., Oropesa-Ávila M., Izquierdo L G., De Miguel M., Lorite J B., Infante E R., Ybot P., Jackson S., Sánchez-Alcázar J A (2012), “Recovery of MERRF Fibroblasts and Cybrids Pathophysiology by Coenzyme Q10”, Neurotherapeutics, 9, pp 446-463 21 Detmer S ., Chan D C (2007), “Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics”, Nature Publishing Group, 8, pp 870-879 22 Duchen M R (2004), “Roles of Mitochondria in Health and Disease”, Diabetes, 53, pp 96-102 23 Duchen M R., Szabadkai G (2010), “Role of mitochondria in human disease”, Essay in Biochemistry, 47, pp 118-136 66 24 El-Hattab W., Scaglia F (2013), “Mitochondrial DN Depletion Syndromes: Review and Updates of Genetic Basis, Manifestations, and Therapeutic Options”, Neurotherapeutics, 10, pp 186-198 25 Emmanuele V., Silvers D S., Sotiriou E., Tanji K., DiMauro S., Hirano M (2011), “MERRF and Kearns-Sayre overlap syndrome due to the mtDNA m.3291T>C mutation”, Muscle Nerve., 44(3), pp 448–451 26 Fan H., Civalier C., Booker J K., Gulley M L., Prior T W., Farber R A (2006), “Detection of common disease-causing mutations in mitochondrial DNA (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis with stroke-like episodes MTTL1 A3243G and myoclonic epilepsy associated with raggedred fibers MTTK A8344G) by real-time polymerase chain reaction”, Journal of Molecular Diagnostics, 8, pp 277-281 27 Fawcett D W (1981), The Cell, W B Saunders Company, NewYork 28 Fukuhara N., Tokiguchi S., Shirakawa K., Tsubaki T (1980), “Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers (mitochondrial abnormalities) disease entity or a syndrome”, Journal Neurol Science, 4791, pp 117-133 29 Giles R E (1980), “Maternal inheritance of human mitochondria DN ”, Genetics, 77, pp 6715-6719 30 Graf W.D., Sumi S M., Copass M K., Ojemann L M., Longstreth W T., Shanske S., Lombes , DiMauro S (1993), “Phenotypic Heterogeneity in families with the Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease Point Mutation in Mitochondrial DN ”, American Neurological Association, 33, pp 640-645 31 Greaves L C., Reeve A K., Taylor R W., Turnbull D M (2012) “Mitochondrial DNA and disease”, The Journal of Pathology, 226, pp 274286 32 Green R D., Reed C J (1998), “Mitochondria and apoptosis”, Science, 281, pp 1309 – 1311 67 33 Hammans S R., Sweeney M G., Brockington M., Lennox G G., Lawton N F., Kennedy C R., Morgan-Hughes J ., Harding E (1993), “The mitochondrial DNA transfer RNALys AG(8344) mutation and the syndrome of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF): Relationship of clinical phenotype to proportion of mutant mitochondrial DN ”, Brain,116, pp 617-632 34 Jeong S Y., Seol D W (2007), “The role of mitochondria in apoptosis”, B M B reports, pp 11-22 35 Krauss S (2001), “Mitochondria: Structure and Role in Respiration”, Encyclopedia of Life Sciences, pp 1- 36 Kwon S J., Park S S., Kim J M., Ahn T B., Kim S H., Kim J., Lee S H., Ha C K., Ahn M Y., Jeon B S (2004), “Investigation of common mitochondrial point mutations in Korea”, Genes and apoptosis to aging and disease, 1011, pp 339-344 37 Lorenzoni P J., Scola R H., Kay C S K., Silvado C E S., Werneck L C (2014), “When should MERRF (myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers) be the diagnosis?”, Arquivos Neuro-psiquiatria (tên đầy đủ), 72(10), pp 803-881 38 Masucci J P., Davidson M., Koga Y., Schon E ., King P (1995), “In Vitro Analysis of Mutations Causing Myoclonus Epilepsy with Ragged-Red Fibers in the Mitochondrial tRNA Lys Gene: Two Genotypes Produce Similar Phenotypes”, Molecular Cellular Biology, 15(5), pp 2872-2881 39 Mfinschef C., Rieger T., Miiller-Huckerb J., Kadenbach B (1993), “The point mutation of mitochondrial DNA characteristic for MERRF disease is found also in healthy people of different ages”, Federation of European Biochemical Societies letters, 317(1), pp 27-30 40 Mimaki M., Hatakeyama H., Ichiyama T., Isumi H., Furukawa S., Akasaka M., Kamei , Komaki H., Nishino I., Nonaka I., Goto Y (2009), “Different effects of novel mtDNA G3242A and G3244A base changes adjacent to a common A3243G mutation in patients with mitochondrial disorders”, Mitochondrion, 9(2), pp 115-122 68 41 Musumeci O., Andreu A L., Shanske S., Bresolin N., Comi G P., Rothstein R., Schon E A., DiMauro S (2000), “Intragenic inversion of mtDN : new type of pathogenic mutation in a patient with mitochondrial myopathy”, The American Journal of Human Genetics, 66, pp 1900-1904 42 Noer A S., Sudoyo H., Lertrit P., Thyagarajan D., Utthanaphol P., Kapsa R., Byrnet E., Marzuki S (1991), “ tRN Lys Mutation in the mtDNA is the Causal Genetic Lesion Underlying Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber (MERRF) Syndrome”, The American Society of Human Genetics, 49, pp 715-722 43 Pulkes T., Hanna M G (2001), “Human mitochondrial DN diseases”, Advanced Drug Delivery Reviews, 49, pp 27-43 44 Qi Y., Zhang Y., Wang Z., Yang Y., Yuan Y., Niu S., Pei P., Wang S., Ma Y., Bu D., Zou L., Fang F., Xiao J., Sun F., Zhang Y., Wu Y., Wang S., Xiong H., Wu X (2006), “Screening of common mitochondrial mutations in Chinese patients with mitochondrial encephalomyopathies”, Mitochondrion, 7, pp 147-150 45 Santorelli F M., Mak S C., El-Schahawi M., Casali C., Shanske S., Baram T Z., Madrid R E., DiMauro S (1996), “ Maternally Inherited Cardiomyopathy and Hearing Loss Associated with a Novel Mutation in the Mitochondrial tRN 1LY Gene (G8363 )”, The American Journal of Human Genetics, 58, pp 933-939 46 Sato M., Sato K (2013), “Maternal inheritance of mitochondrial DN by diverse mechanisms to eliminate paternal mitochondrial DN ”, Biochimica et Biophysica Acta, 1833, pp 1979-1984 47 Seibel P., Degoul F., Bonne G., Romero N., Frangois D., Paturneau-Jouas M., Ziegler F., Eymard B., Fardeau M., Marsac C., Kadenbach B (1991), “Genetic biochemical and pathophysiological characterization of a familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF)”, Journal of the Neurological Sciences, 105, pp 217-224 69 48 Sena L ., Chandel N S (2012), “Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species”, Molecular Cell, 48(2), pp 158-167 49 Shanske S., Goodman S., Sue C M., Bruno C., Johnson T L., Lava N S., Waheed N., DiMauro S (2000), “G8363A mutation in the mitochondrial DNA transfer ribonucleic acid Lys gene: another cause of Leigh syndrome”, Journal of Child Neurology, 15(11), pp 759-761 50 Shoffner J M., Wallace D C (1992), “Mitochondrial Genetics: Principles and Practice”, The American Journal of Human Genetics, 51, pp 179-1186 51 Silvestri G., Moraes C T , Shanske S., Oh S J., DiMauro S (1992), “ mtDNA Mutation in the tRNA Lys New Gene Associated with Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibers (MERRF)”, The American Journal of Human Genetics, 51, pp 1213-1217 52 Szuhai K., Ouweland J M., Dirks R W., Lemaître M., Truffert J C., Janssen J M., Tanke H J., Holme E., Maassen J A., Raap A K (2001), “Simultaneous A8344G heteroplasmy and mitochondrial DNA copy number quantification in Myoclonus Epilepsy and Ragged-Red Fibers (MERRF) syndrome by a multiplex Molecular Beacon based real-time fluorescence PCR”, Nucleic Acids Research, 29(3), pp 1-6 53 Taylor R W., Morris A A M., Hutchinson M., Turnbull D M (2002), “Leigh disease associated with a novel mitochondrial DN ND5 mutation”, European Journal of Human Genetics, 10, pp 141-144 54 Taylor R W., Turnbull D M (2007), “Mitochondrial DN mutations in human disease”, Nature Review Genetics, 6(5), pp 389-402 55 Truong T H., Nguyen T V A., Nguyen V L., Pham V A., Phan T N (2014), “Screening of common point-mutations and discovery of new T14727C change in mitochondrial genome of Vietnamese encephalomyopathy patients”, Mitochondrial DNA, 27, pp 441-448 56 Tuppen H A., Blakely E L., Turnbull D M., Taylor R W (2010), “Mitochondrial DN mutations and human disease”, Biochimica et Biophysica Acta, 1797, pp 113–128 70 57 Virgilio R., Ronchi D., Bordoni A., Fassone E., Bonato S., Donadoni C., Torgano G., Moggio M., Corti S., Bresolin N., Comi G P (2009), “Mitochondrial DNA G8363A mutation in the tRNA Lys gene: clinical, biochemical and pathological study”, Journal Neurol Science, 281(1-2), pp 85-92 58 Wallace C D (2012), “Mitochondria and cancer”, Nature Reviews Cancer, 12(10), pp 685–698 59 Wallace C D., Chalkia D (2013), “Mitochondrial DN Genetics and the Heteroplasmy Conundrum in Evolution and Disease”, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5, pp 1-47 60 Wang Z., Cai F., Chen X., Luo M., Hu L., Lu Y (2013), “The Role of Mitochondria-Derived Reactive Oxygen Species in Hyperthermia-Induced Platelet poptosis”, Plos one, 8(9), pp 1-14 61 Wong L J C (2012), “Mitochondrial Disorders Biochemical and Molecular nalysis”, Human Express, Part 1, pp 3-46 62 Yao Y G., Watkins W S., Zhang Y P (2000), “Evolutionary history of the mtDNA 9-bp deletion in Chinese populations and its relevance to the peopling of east and southeast Asia”, Human Genetics, 107, pp 504-512 63 Zhang Y., Yang Y L., Sun F., Cai X., Qian N., Yuan Y., Wang Z X., Qi Y., Xiao J X., Wang X Y., Zhang Y H., Jiang Y W., Qin J., Wu X R (2007), “Clinical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndrome”, Journal of Inherited Metabolic Disease, 30(2), pp 265-267 Tài liệu trang web 64 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed 65 http://ghr.nlm.nih.gov/condition/pearson-marrow-pancreas-syndrome 66 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1173/ 67 http://www.pnas.org/content/105/11/4441/F1.expansion.html 71 68 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9896/ 69 https://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-LHON 70 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/ 71 http://www.ngrl.org.uk/Wessex 72 [...]... bệnh điếc cảm ứng bởi minoglycoside ở một số bệnh nhân ngƣời Việt Nam , Tạp chí Khoa học ĐHQGHN – Khoa học Tự Nhiên và Công nghệ , 31(3), tr 1-7 3 Nguyễn Văn Minh, Phùng Bảo Khánh, Trƣơng Thị Huệ, Cao Vũ Hùng, Phạm Vân nh, Nguyễn Thị Hồng Loan, Phan Tuấn Nghĩa (2015), “Sàng lọc đột biến G3460 , G11778 và phát hiện đột biến mất đoạn 6 bp mới trên hệ gen ty thể bệnh nhân thần kinh cơ Việt Nam , Tạp chí Công...TÀI LI U THAM KH O Tiếng Việt 1 Trƣơng Thị Huệ, Nguyễn Văn Liệu, Phạm Vân nh, Nguyễn Thị Vân Phan Tuấn Nghĩa (2012), Phát hiện và định lƣợng đột biến nh, 3243G trong hệ gen ty thể ở hội chứng MEL S”, Tạp chí công nghệ sinh học, 10(3), tr 423-429 2 Phùng Bảo Khánh, Nguyễn Văn Minh, Trần Đức Hiệp, Trần Kiều Thị Huệ, Phạm Vân nh, Lê Ngọc (2015), Phát hiện đột biến gen ty thể nh, Trƣơng nh, Cao... Nam , Tạp chí Công nghệ Sinh học, 13(2), tr 1-7 4 Trịnh Lê Phƣơng, Chu Văn Mẫn, Phan Tuấn Nghĩa (2009), Phát hiện đột biến gen A3243G của hội chứng MELAS bằng phƣơng pháp PCR-RFLP cải tiến”, Tạp chí Di truyền và ứng dụng, 4, tr 6-9 5 Phạm Hùng Vân (2009), PCR và real-time PCR – Các vấn đề cơ bản và các áp dụng thường gặp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội Tiếng nh 6 Abbott J A., Francklyn C S., Robey-Bond... la Mata M., Garrido-Maraver J., Cotán D., Cordero M D., Oropesa-Ávila M., Izquierdo L G., De Miguel M., Lorite J B., Infante E R., Ybot P., Jackson S., Sánchez-Alcázar J A (2012), “Recovery of MERRF Fibroblasts and Cybrids Pathophysiology by Coenzyme Q10”, Neurotherapeutics, 9, pp 446-463 21 Detmer S ., Chan D C (2007), “Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics”, Nature Publishing Group,... Ragged-Red Fibers (MERRF) ”, The American Journal of Human Genetics, 51, pp 1213-1217 52 Szuhai K., Ouweland J M., Dirks R W., Lemaître M., Truffert J C., Janssen J M., Tanke H J., Holme E., Maassen J A., Raap A K (2001), “Simultaneous A8344G heteroplasmy and mitochondrial DNA copy number quantification in Myoclonus Epilepsy and Ragged-Red Fibers (MERRF) syndrome by a multiplex Molecular Beacon based real-time... M., Corti S., Bresolin N., Comi G P (2009), “Mitochondrial DNA G8363A mutation in the tRNA Lys gene: clinical, biochemical and pathological study”, Journal Neurol Science, 281(1-2), pp 85-92 58 Wallace C D (2012), “Mitochondria and cancer”, Nature Reviews Cancer, 12(10), pp 685–698 59 Wallace C D., Chalkia D (2013), “Mitochondrial DN Genetics and the Heteroplasmy Conundrum in Evolution and Disease”, Cold... mutations in human disease”, Nature Review Genetics, 6(5), pp 389-402 55 Truong T H., Nguyen T V A., Nguyen V L., Pham V A., Phan T N (2014), “Screening of common point-mutations and discovery of new T14727C change in mitochondrial genome of Vietnamese encephalomyopathy patients”, Mitochondrial DNA, 27, pp 441-448 56 Tuppen H A., Blakely E L., Turnbull D M., Taylor R W (2010), “Mitochondrial DN mutations... Kim J M., Ahn T B., Kim S H., Kim J., Lee S H., Ha C K., Ahn M Y., Jeon B S (2004), “Investigation of common mitochondrial point mutations in Korea”, Genes and apoptosis to aging and disease, 1011, pp 339-344 37 Lorenzoni P J., Scola R H., Kay C S K., Silvado C E S., Werneck L C (2014), “When should MERRF (myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers) be the diagnosis?”, Arquivos Neuro-psiquiatria... The Cell, W B Saunders Company, NewYork 28 Fukuhara N., Tokiguchi S., Shirakawa K., Tsubaki T (1980), “Myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers (mitochondrial abnormalities) disease entity or a syndrome”, Journal Neurol Science, 4791, pp 117-133 29 Giles R E (1980), “Maternal inheritance of human mitochondria DN ”, Genetics, 77, pp 6715-6719 30 Graf W.D., Sumi S M., Copass M K., Ojemann L... Silvestri G., Dimauro S., Grigga R C (1994), “Ekbom’s syndrome: Lipomas, ataxia, and neuropathy with MERRF , Muscle and Nerve, 17, pp 943-945 65 16 Cao Y., Ma Y., Zhang Y., Li Y., Fang F., Wang S., Bu D., Xu Y., Pei P., Li L., Xiao Y., Wua H, Yang Y., Zou L., Qi Y (2010), “Detection of eight frequently encountered point mutations in mitochondria in Chinese patients suggestive of mitochondrial encephalomyopathies”,