MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH ix PHẦN I. MỞ ĐẦU 1 1. Lý do chọn đề tài 1 2. Mục tiêu nghiên cứu 3 3. Nội dung nghiên cứu 3 4. Phạm vi nghiên cứu 3 5. Những đóng góp mới 3 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA 4 1.1.1. Lịch sử nghiên cứu và thuật ngữ “hội chứng chuyển hóa” 4 1.1.2. Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa 5 1.1.2.1. Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới 6 1.1.2.2. Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu 6 1.1.2.3. Tiêu chuẩn của các Hội Nội tiết học Lâm sàng Mỹ 7 1.1.2.4. Tiêu chuẩn của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế 7 1.1.2.5. Tiêu chuẩn của NCEPATP III 9 1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học của hội chứng chuyển hóa 9 1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa 12 1.1.4.1.Thừa cân và béo phì 12 1.1.4.2. Tuổi 13 1.1.4.3. Tiền sử gia đình 13 1.1.4.4. Yếu tố gen 13 1.1.4.5. Hoạt động thể lực 14 1.1.4.6. Chế độ dinh dưỡng 15 1.1.4.7. Các yếu tố khác 15 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa 16 1.1.5.1. Sự đề kháng insulin 16 1.1.5.2. Béo phì và tăng chu vi vòng eo 18 1.1.5.3. Rối loạn chuyển hóa lipid 18 1.1.5.4. Rối loạn dung nạp glucose 19 1.1.5.5. Tăng huyết áp 19 1.1.5.6. Các biểu hiện khác 19 1.1.6.1. Hậu quả 20 1.1.6.2. Cách phòng tránh 21 1.2.1. Vị trí và cấu trúc gen IRS1 21 1.2.2. Protein IRS1 21 1.2.3. Chức năng gen IRS1 23 1.2.3.1. Vai trò trong tổng hợp glycogen, protein và RNA 24 1.2.3.2. Vai trò trong sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào 24 1.2.4. Sự điều hòa và biểu hiện của gen IRS1 25 1.2.5. SNP rs1801278 và các bệnh liên quan 27 CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29 2.2. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 30 2.2.1. Hóa chất 30 2.2.2. Trang thiết bị nghiên cứu 31 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 31 2.3.2. Các phương pháp thu thập thông tin 31 2.3.2.1. Thu thập thông tin về đối tượng 31 2.3.2.2. Đo các chỉ số nhân trắc, huyết áp 32 2.3.3. Các phương pháp sinh học phân tử 33 2.3.3.1. Tách ADN 33 2.3.3.2. Xác định kiểu gen bằng phương pháp ASPCR 34 2.3.3.3. Xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLPPCR 35 2.3.4. Phương pháp phân tích thống kê 37 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 39 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 39 3.2. Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp ASPCR 40 3.3. Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLPPCR 42 3.4. Tần số alen và thành phần kiểu gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 trong nhóm đối tượng nghiên cứu. 44 3.4. Phân tích đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm bệnh và nhóm chứng 46 3.5. Phân tích ảnh hưởng đơn gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 ở các mô hình di truyền khác nhau với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 49 3.6. Phân tích ảnh hưởng của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 cùng các yếu tố xã hội, lối sống đối với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 51 PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 59 1. Kết luận 59 2. Khuyến nghị 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI PHẠM THU TRANG NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Hà Nội - 2016 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI PHẠM THU TRANG NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm Mã số : 60 42 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS.Lê Ngọc Hoàn TS Trần Quang Bình Hà Nội - 2016 2 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những số liệu thu đươc từ luận văn của tôi phản ánh trung thực kết quả thực nghiệm và chưa được công bố trên bất kì ấn phẩm khoa học nào khác Học viên Phạm Thu Trang 3 LỜI CẢM ƠN Em xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong khoa Sinh học tại trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tận tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em học tập và thực hiện những nội dung của luận văn Để thực hiện và hoàn thành luận án này, em xin bày tỏ lòng biết ơn TS Trần Quang Bình đã hướng dẫn nghiên cứu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên em trong thời gian học tập tại trường và nghiên cứu, làm thí nghiệm tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Ngọc Hoàn đã hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tại trường Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh, chị và các bạn cùng làm việc tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử đã chia sẻ kinh nghiệm, kiến thức và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tại phòng Có được kết quả như ngày hôm nay con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ đã sinh thành, nuôi dưỡng Xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh khích lệ động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Hà Nội, ngày 6 tháng 7 năm 2016 Học viên Phạm Thu Trang MỤC LỤC 4 5 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ Nghĩa tiếng Việt AACE American association of clinical Hội nội tiết học Lâm sàng endocrinologists Mỹ AS Allele specific Đặc hiệu alen BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể CRP C-reactive protein Protein phản ứng C EIGR European group for the study of Nhóm nghiên cứu về insulin resistance kháng insulin châu Âu FFA Free fatty acid Acid béo tự do HCCH Hội chứng chuyển hóa Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế HDL High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HOMA Homeostatic model assessment Đánh giá mô hình nội cân bằng HOMA-IR Homeostatic model assessment – Đánh giá mô hình nội cân Insulin resitance bằng kháng insulin IDF International diabetes federation Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế IL-6 Interleukin-6 IRS1 Insulin Receptor Substrate 1 JNK c-Jun NH2-terminal kinase LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp NCEP-ATP National cholesterol education Chương trình giáo dục về III Program - Adult treatment panel Cholesterol quốc gia – III Bảng điều trị cho người trường thành III NHANES Nationnal Health Nutrition Điều tra dinh dưỡng và III Examination Survey III sức khỏe Quốc gia tại Hoa Kỳ III PAI-1 Plasminogen PCR Polymerase chain reaction Chuỗi phản ứng trùng hợp PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase PKC Protein kinase C PTB Phosphotyrosine binding Liên kết với phosphotyrosine SNP Single nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotide TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u VLDL Very low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng rất thấp 6 7 DANH MỤC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì trung tâm của IDF đối với các chủng tộc và quốc gia, 2005 Bảng 2.1 Kết quả điều tra sàng lọc theo độ tuổi Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán mắc HCCH theo NCEP – ATP III Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Phân bố tỷ lệ kiểu gen và tần số alen của gen IRS1 tại SNP rs1801278 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm chứng Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm HCCH Các mô hình phân tích đơn biến ảnh hưởng của SNP rs1801278 với G là alen nguy cơ Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ của HCCH ở mô hình lặn Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ của HCCH ở mô hình siêu trội 8 Trang 8 29 30 39 44 48 49 51 52 54 DANH MỤC HÌNH Tên hình Trang Hình 1.1 Tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hoá theo tiêu chuẩn của ATP 11 III Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của tình trạng kháng insulin ở HCCH 17 Hình 1.3 Vị trí của gen IRS1 trên nhiễm sắc thể số 2 21 Hình 1.4 Sơ đồ cấu trúc của IRS1 22 Hình 1.5 Chức năng gen IRS1 23 Hình 1.6 Sự điều hòa chức năng IRS1 trong suy giảm tín hiệu và 26 kháng insulin Hình 1.7 Sơ đồ cấu trúc gen IRS1 ở người và vị trí các SNP 27 Hình 3.1 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên 41 gen IRS1 bằng phương pháp AS-PCR trên một số mẫu nghiên cứu Hình 3.2 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên 41 gen IRS1 bằng phương pháp AS–PCR Hình 3.3 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên 42 gen IRS1 bằng phương pháp RFLP-PCR trên một số mẫu nghiên cứu Hình 3.4 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên 43 gen IRS1 bằng phương pháp RFLP–PCR Hình 3.5 So sánh tỷ lệ kiểu gen của đa hình IRS1 Gly972Arg ở 45 nghiên cứu này với một số cộng đồng Hình 3.6 So sánh tần số alen A và G của đa hình IRS1 Gly972Arg 46 của nghiên cứu này với một số cộng đồng 9 PHẦN I MỞ ĐẦU 1 Lý do chọn đề tài Hội chứng chuyển hóa (HCCH) là tập hợp các yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh tim mạch và đái tháo đường, gồm: tăng huyết áp, béo bụng, giảm HDL-cholesterol, tăng triglyceride, tăng glucose huyết [51] Tần suất và tỷ lệ HCCH ngày càng tăng gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống và tăng thêm gánh nặng ngân sách về y tế của nhiều nước trên thế giới Tỷ lệ mắc HCCH khác nhau trên thế giới do ảnh hưởng của các yếu tố tuổi và chủng tộc của quần thể nghiên cứu và các tiêu chuẩn chẩn đoán được áp dụng Tỷ lệ mắc HCCH cao nhất trên thế giới được ghi nhận ở người Mỹ bản địa với gần 60% phụ nữ và 45% nam giới độ tuổi từ 45-49 mắc HCCH theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ATP III [63] Theo Điều tra dinh dưỡng và sức khỏe Quốc gia tại Hoa Kỳ III (Nationnal Health Nutrition Examination Survey III - NHANES III) tỷ lệ mắc HCCH ở độ tuổi trên 20 là 25%, gia tăng trên 45% ở độ tuổi trên 50 HCCH liên quan đến khoảng 24% người trưởng thành, khoảng 47 triệu người bị HCCH trong đó 44% người trên 50 tuổi tại Hoa Kỳ Hội chứng chuyển hóa gặp ở 10% nữ và 15% nam có dung nạp glucose bình thường và 78% nữ và 84% nam bị đái tháo đường týp 2 [25] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu năm 2000 của Viện dinh dưỡng trên 620 đối tượng độ tuổi từ 25-64 cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ở 2 thành phố lớn là Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh lần lượt là 13,1% và 18% [4] Tỷ lệ mắc HCCH tại nội thành thành phố Hồ Chí Minh năm 2003 là 12% đã hiệu chỉnh theo giới và tuổi [4] Có 12% nhân viên Y tế tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2008 mắc HCCH [9] Tại vùng nông thôn, nghiên cứu trên 2443 người từ 40 đến 64 tuổi năm 2011 cho thấy tỷ lệ HCCH là 16,3%; và 12,3% người có 10 Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of obesity”, Circulation120(16), pp.1640–1645 [17] K G M M Alberti, P Zimmet, J Shaw (2006), “Metabolic syndrome a new world-wide definition A Consensus Statement from the International Diabetes Federation”, Diabet Med 23, pp.469–480 [18] Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw JE (2005), “The metabolic syndrome-a new world-wide definition from the International Diabetes Federation Consensus” Lancet 366, pp.1059-1062 [19] Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL (1991), “Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans”, J Clin Invest 87, p.2246–52 [20] I Andrade Ferreira & J.W.N Akkerman (2005), “IRS-1 and Vascular Complications in Diabetes Mellitus”, Vitamins and Hormones 70, pp.25-66 [21] Alharbi KK, Khan IA, Munshi A, Alharbi FK, Al-Sheikh Y, Alnbaheen MS (2014), “Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) Gly927Arg: Correlation with Gestational Diabetes Mellitus in Saudi Women”, BioMed Research International [22] Arikoglu H, Aksoy Hepdogru M, Erkoc Kaya D, Asik A, Ipekci SH, Iscioglu F (2014), “IRS1 gene polymorphisms Gly972Arg and Ala513Pro are not associated with insulin resistance and type 2 diabetes risk in non-obese Turkish population”, Meta Gene 2, pp.579-85 [23] Armstrong M, Haldane F, Avery PJ, Mitcheson J, Stewart MW, Turnbull DM, Walker M (1996), “Relationship between insulin sensitivity and 71 insulin receptor substrate-1 mutations in non-diabetic relatives of NIDDM families”, Diabet Med 13 (4), pp 341-5 [24] Azizi F, Salehi P, Etemadi A, Zahedi-Asl S (2003), “ Prevalence of metabolic syndrome in an urban population: Tehran Lipid and Glucose Study”, Diabetes Res Clin Pract 61, pp.29–37 [25] R Bethene Ervin (2009), “Prevalence of Metabolic Syndrome Among Adults 20 Years of Age and Over, by Sex, Age, Race and Ethnicity, and Body Mass Index: United States, 2003–2006”, National health statistics reports 13, pp.1-8 [26] Binh TQ, Phuong PT, Nhung BT and Tung DD (2014),“Metabolic syndrome among a middle-aged population in the Red River Delta region of Vietnam, BMC Endocrine Disorders 14:77 [27] Burguete - Garcia I., Cruz-Lopez M., Madrid-Marina V et al., “Association of Gly972Arg polymorphism of IRS1 gene with type2 diabetes mellitus in lean participants of a national health survey in Mexico: a Candidate Gene Study”, Metabolism Clinical and Experimental 59(1), pp.38–45 [28] Carew RM, Browne MB, Hickey FB, Brazil DP (2011), “Insulin receptor substrate 2 and FoxO3a signalling are involved in E-cadherin expression and transforming growth factor-β1-induced repression in kidney epithelial cells”, The FEBS Journal 278(18), pp.3370-80 [29] Carlos A Aguilar-Salinas., Rosalba Rojas, Francisco J Go´mez-Pe´rez, Victoria Valles, Juan Manuel Ríos-Torres, Aurora Franco, Gustavo Olaiz, Juan A Rull, Jaime Sepúlvedac (2004), “High Prevalence of Metabolic Syndrome in Mexico”, Archives of Medical Research 35, pp.76–81 [30] C.J Carlson, S Koterski, R.J Sciotti, G.B Poccard, C.M Rondinone (2003), “Enhanced basal activation of mitogen-activated protein 72 kinases in adipocytes from type 2 diabetes: potential role of p38 in the downregulation of GLUT4 expression”, Diabetes 52 (3), pp.634–641 [31] Carsten Schmitz-Peiffer, Jonathan P Whitehead (2003), “IRS-1 Regulation in Health and Disease”, IUBMB Life 55(7), pp.367–374 [32] Christian K Roberts, Andrea L Hevener, and R James Barnard (2013), “Metabolic Syndrome and Insulin Resistance: Underlying Causes and Modification by Exercise Training”, Compr Physiol 3(1), pp.1–58 [33] Christian Rask-Madsen, C Ronald Kahn (2012), “Tissue-specific insulin signaling, metabolic syndrome andcardiovascular disease”, Arterioscler Thromb Vasc Biol 32(9), pp 2052–2059 [34] Christian K Roberts and R James Barnard (2005),” Effects of exercise and diet on chronic disease”, Journal of Applied Physiology 98, pp.330 [35] Crepaldi G., Maggi Stefania (2006), “The metabolic syndrome: a historical context”, Diabetes Voice 51 [36] de Blaquière GE, May FE, Westley BR (2009), “Increased expression of both insulin receptor substrates 1 and 2 confers increased sensitivity to IGF-1 stimulated cell migration”, Endocr Relat Cancer16(2), pp.63547 [37] Dongfeng Gu, Kristi Reynolds, Xigui Wu, Jing Chen, Xiufang Duan, Robert F Reynolds, Paul K Whelton, Jiang He (2005), “Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in China”, Lancet 365, pp.398–405 [38] Earl S Ford., Wayne H Giles, William H Dietz (2002), “Prevalence of the Metabolic Syndrome Among US Adults - Findings From the Third National Health and Nutrition Examination Survey”, JAMA 287(3), pp.356-359 73 [39] Eckel RH, Yost TJ, Jensen DR (1995), “Alterations in lipoprotein lipase in insulin resistance”, Int J Obes Relat Metab Disord 19(suppl 1), pp.S16–S21 [40] Egan BM (2003), “Insulin resistance and the sympathetic nervous system”, Curr Hypertens Rep 5, pp.247–54 [41] B I Estrada-Velasco, M Cruz, V Madrid-Marina, G A Martínez-Nava, J Gomez-Zamudio, A I Burguete-García (2013), “IRS1, TCF7L2, ADRB1, PPARG, and HHEX Polymorphisms Associated with Atherogenic Risk in Mexican Population”, Biomed Res Int394523 [42] Eva Kassi, Panagiota Pervanidou, Gregory Kaltsas and George Chrousos (2011), “Metabolic syndrome: definitions and controversies”, BMC Medicine, doi:10.1186/1741-7015-9-48 [43] Fereidoun Azizi, Payam Salehi, Arash Etemadi, Saleh Zahedi-Asl (2003), “Prevalence of metabolic syndrome in an urban population: Tehran Lipid and Glucose Study”, Diabetes Research and Clinical Practice 61, pp.29 – 37 [44] Ford ES, Giles WH, Dietz WH (2002), “Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey”, JAMA (287), pp.356–59 [45] Foufelle F, Ferre P (2002), “New perspectives in the regulation of hepatic glycolytic and lipogenic genes by insulin and glucose: a role for the transcription factor sterol regulatory element binding protein-1c”, Biochem J 366, pp.377–91 [46] Gaetano Crepaldi, Stefania Maggi (2006), “The metabolic syndrome: a historical context”, Diabetes and the metabolic syndrome, Volume 51, Special Issue 74 [47] Haghani K, Bakhtiyari S (2012), “The study on the relationship between IRS-1 Gly972Arg and IRS-2 Gly1057Asp polymorphisms and type 2 diabetes in the Kurdish ethnic group in West Iran”, Genet Test Mol Biomarkers 16 (11), pp.1270-1276 [48] Hidenori Arai, Akira Yamamoto, Yuji Matsuzawa, Yasushi Saito, Nobuhiro Yamada, Shinichi Oikawa, Hiroshi Mabuchi, Tamio Teramoto, Jun Sasaki, Noriaki Nakaya, Hiroshige Itakura, Yuichi Ishikawa, Yasuyoshi Ouchi, Hiroshi Horibe, Nobuo Shirahashi, Toru Kita (2006), “Prevalence of Metabolic Syndrome in the General Japanese Population in 2000”, Journal of Atherosclerosis and Thrombosis13, pp.202-208 [49] J Hirosumi, G Tuncman, L Chang, C.Z Gorgun, K.T Uysal, K Maeda, M Karin, G.S Hotamisligil (2002), “A central role for JNK in obesity and insulin resistance”, Nature 420 (6913), pp.333–336 [50] G.S Hotamisligil (1999), “The role of TNFalpha and TNF receptors in obesity and insulin resistance”, J Int Med 245 (6), pp.621–625 [51] International Diabetes Federation (2006), “The IDF consensus worldwide denition of the metabolic syndrome” [52] A Jaeschke, M.P Czech, R.J Davis (2004), “An essential role of the JIP1 scaffold protein for JNK activation in adipose tissue”, Genes Dev 18 (16), pp.1976–1980 [53] JellemaA., ZeegersM P A., FeskensE J M., DagnelieP C., Mensink R P (2003), “Gly972Arg variant in the insulin receptor substrate-1 gene and association with Type 2 diabetes: a meta-analysis of 27 studies”, Diabetologia 46, pp.990–995 [54] Katherine Esposito., Raffaele Marfella, Miryam Ciotola, Carmen Di Palo, Francesco Giugliano, Giovanni Giugliano, Massimo D'Armiento, 75 Francesco D'Andrea, Dario Giugliano (2004), “Effect of a Mediterranean-Style Diet on Endothelial Dysfunction and Markers of Vascular Inflammation in the Metabolic Syndrome”, JAMA292(12), pp.1440-1446 [55] Kerry J Stewart, EdDa, Anita C Bacher, MPHa, Katherine Turner, MSa, Jimmy G.Lim, MDa, Paul S Hees, PhDa, Edward P Shapiro, MDa, Matthew Tayback, ScDb, Pamela Ouyang, MDa (2005), “Exercise and risk factors associated with metabolic syndrome in older adults”, American Journal of Preventive Medicine28(1), pp.9–18 [56] Khalid Khalaf Alharbi, Imran Ali Khan, Zeinab Abotalib, and Malak Mohammed Al-Hakeem (2014), “Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1) Gly927Arg: Correlation with Gestational Diabetes Mellitus in Saudi Women”, Biomed Res Int 146495 [57] J.K Kim, J.J Fillmore, M.J Sunshine, B Albrecht, T Higashimori, D.W Kim, Z.X Liu, T.J Soos, G.W Cline, W.R O’Brien, D.R Littman, G.I Shulman (2004), “PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance”, J Clin Invest 114 (6), pp.823– 827 [58] Kommoju UJ, Maruda J, Kadarkarai Samy S, Irgam K, Kotla JP, Reddy BM (2014), “Association of IRS1, CAPN10, and PPARG gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus in the high-risk population of Hyderabad, India”, J Diabetes 6 (6),pp.564-573 [59] Laura E Martınez-Gomez , Miguel Cruz et al (2011), “A Replication Study of the IRS1, CAPN10, TCF7L2, andPPARG Gene Polymorphisms Associated with Type 2Diabetes in Two Different Populations of Mexico”, Annals of Human Genetics75, pp.612–620 76 [60] Lewis GF, Steiner G (1996), “ Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans Implications for the insulinresistant state”, Diabetes Care 19,pp.390–93 [61] Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, Weller B, Steiner G (1995), “Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans”, J Clin Invest 95, pp.158–66 [62] Y Li, T.J Soos, X Li, J Wu, M DeGennaro, X Sun, D.R Littman, M.J Birnbaum, R.D Polakiewicz (2004), “PKC h inhibits insulin signaling by phosphorylating IRS1 at Ser1101”, J Biol Chem 279, pp.45304– 45307 [63] Longgo, Fauci, Kasper, Jameson, Loscalzo (2012), Harrisom’s Principles of Internal Medicine, 18th Edition, pp.4041-4051 [64] D.K Lynch, R.J Daly (2002), “PKB-mediated negative feedback tightly regulates mitogenic signalling via Gab2”, EMBO J 21 (1–2), pp.72–82 [65] Mardilovich K, Pankratz SL, Shaw LM (2009), “Expression and function of the insulin receptor substrate proteins in cancer”, Cell Commun Signal 17, pp.7:14 [66] Margaret A Lawlor, Dario R Alessi (2001), “PKB/Akt: a key mediator of cell proliferation, survival and insulin responses?”, Journal of Cell Science 114, pp.2903-2910 [67] María Silvia Mariano J Pérez, Mariana L Taverna, Ricardo Tellechea, Florencia Aranguren, G Rodríguez, Tomás Meronõ, Fernando Brites, Edgardo Poskus, Gustavo D Frechtel (2011), “The rs1801278 G > A polymorphism of IRS-1 is associated with metabolic syndrome in healthy nondiabetic men Modulation by 77 cigarette smoking status”, Diabetes Research and Clinical Practice 9, pp.95-97 [68] Marju Orho-Melander (2006), “The metabolic syndrome: genetics, lifestyleand ethnicity”, Diabetes Voice, Volume 51 Special Issue, pp2124 [69] Mc Crindle, BW (2006), “Hyperlipidemia in children”, Thromb Res 118, pp.49 - 58 [70] Mithun Das, Susil Pal, Arnab Ghosh (2012), “Family history of type 2 diabetes and prevalence of metabolic syndrome in adult Asian Indians”, Journal of Cardiovascular Disease Research3, pp.104-8 [71] Mori H, Hashiramoto M, Kishimoto M, Kasuga M (1995), “Amino acid polymorphisms of the insulin receptor substrate-1 in Japanese noninsulin-dependent diabetes mellitus”, J Clin Endocrinol Metab 80, pp.2822–2826 [72] Morris F White (2002), “IRS proteins and the common path to diabetes”, Am J Physiol Endocrinol Metab 283, pp.413–422 [73] Murakami T, Michelagnoli S, Longhi R, et al (1995), “Triglycerides are major determinants of cholesterol esterification/transfer and HDL remodeling in human plasma”, Arterioscler Thromb Vasc Biol 15, pp.1819–28 [74] Nicoleta Milici (2010), “A short histoty ò the metabolic syndrome definitions”, Proc Rom Acad Series B, pp.13–20 [75] Peter Kovacs, Robert L Hanson, Yong-Ho Lee, Xiaolin Yang, Sayuko Kobes, Paska A Permana, Clifton Bogardus, and Leslie J Baier (2003), “The Role of Insulin Receptor Substrate-1 Gene (IRS1) in Type 2 Diabetes in Pima Indians”, Diabetes52, pp.3005–3009 78 [76] Peter W.F Wilson, Ralph B D’Agostino, Helen Parise, Lisa Sullivan, James B Meigs (2005), “Metabolic Syndrome as a Precursor of Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Mellitus”, Circulation 112, pp.3066-3072 [77] Philippe Gual, Yannick Le Marchand-Brustel, Jean-François Tanti (2004), “Positive and negative regulation of insulin signaling through IRS-1 phosphorylation”, Biochimie 87, pp.99–109 [78] Qing Song, Shaoshan S Wang, A Maziar Zafari (2006), “Genetics of the Metabolic Syndrome”, Hospital Physician, pp.51-61 [79] Rakesh M Parikh and Viswanathan Mohan (2012),Changing definitions of metabolic syndrome, Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 16(1), pp.7-12 [80] Rajeev Gupta, Prakash C Deedwania, Arvind Guptaa, Shweta Rastogi, Raja B Panwar, Kunal Kothari (2003), “Prevalence of metabolic syndrome in an Indian urban population”, International Journal of Cardiology 97, pp.257 – 261 [81] Reiss K, Del Valle L, Lassak A, Trojanek J (2012), “Nuclear IRS-1 and Cancer”, J Cell Physiol 227, pp.2992–3000 [82] Robert H Eckel, Scott M Grundy, Paul Z Zimmet (2005), “The metabolic syndrome”, Lancet 365, pp.1415–28 [83] Roberto Miccoli., Cristina Bianchi, Leonardo Odoguardi, Giuseppe Penno, Francesco Caricato, Maria Giovanna Giovannitti, Laura Pucci, Stefano Del Prato (2005), “Prevalence of the metabolic syndrome among Italian adults according to ATP III definition”, Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 15, pp.250-254 79 [84] Sigalit Boura-Halfon and Yehiel Zick (2009), “Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance”, Am J Physiol Endocrinol Metab 296, pp.581–591 [85] Sparsø T, Grarup N, Andreasen C, Albrechtsen A (2009), “Combined analysis of 19 common validated type 2 diabetes susceptibility gene variants shows moderate discriminative value and no evidence of genegene interaction”, Diabetologia 52, pp.1308–1314 [86] Le Nguyen Trung Duc Son, Daisuke Kunii, Nguyen Thi Kim Hung, Tohru Sakai, Shigeru Yamamoto (2005), “The metabolic syndrome: prevalence and risk factors in the urban population of Ho Chi Minh City”, Diabetes Research and Clinical Practice 67(3), pp.243–250 [87] Taghibiglou C, Rashid-Kolvear F, Van Iderstine SC, et al (2002), “Hepatic very low density lipoprotein-ApoB overproduction is associated with attenuated hepatic insulin signaling and overexpression of protein-tyrosine phosphatase 1B in a fructosefed hamster model of insulin resistance”, J Biol Chem 277, pp.793–803 [88] Tanaka S, Mohr L, Schmidt EV, Sugimachi K, Wands JR (1997), “Biological effects of human insulin receptor substrate-1 overexpression in hepatocytes”, Hepatology 26(3), pp.598-604 [89] Tripathy D, Mohanty P, Dhindsa S, et al (2003), ”Elevation of free fatty acids induces inflammation and impairs vascular reactivity in healthy subjects”, Diabetes 52, pp.2882–87 [90] Trang HHD Nguyen, Hong K Tang, Patrick Kelly, Hidde P van der Ploeg, Michael J Dibley (2010), “Association between physical activity and metabolic syndrome: a cross sectional survey in adolescents in Ho Chi Minh City, Vietnam”, BMC Public Health,10:141 80 [91] Pham Thu Trang, Nguyen Thi Trung Thu, Pham Tran Phuong, Tran Quang Binh, Le Ngoc Hoan (2016), “Identifying Gly972Arg polymorphism in IRS1 gene in a Vietnamese population by using restriction fragment length polymorphism method”, Báo cáo khoa học về nghiên cứu và giảng dạy sinh học ở Việt nam: Hội nghị khoa học quốc gia lần 2, pp.287-294 [92] Tuncman G, Erbay E, Hom X, De Vivo I, Campos H, Rimm EB, et al (2006), A genetic variant at the fatty acidbinding protein aP2 locus reduces the risk for hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and cardiovascular disease, Proc Natl Acad Sci USA 103(18),pp.6970-5 [93] Xiang Feng., Katherine L Tucker, Laurence D Parnell, Jian Shen, Yu-Chi Lee, José M Ordovás, Wen-Hua Ling, ChaoQiang Lai (2013), “Insulin receptor substrate 1(IRS1) variants confer risk of diabetes in the Boston Puerto Rican Health Study”, Asia Pac J Clin Nutr22(1), pp.150–159 [94] Weifeng Tang, Yafeng Wang, Heping Jiang, Chao Liu, Changqing Dong, Shuchen Chen, Mingqiang Kang, Haiyong Gu (2015), “Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) rs1801278G>A polymorphism is associated with polycystic ovary syndrome susceptibility: a meta-analysis”, Int J Clin Exp Med 8(10), pp.17451–17460 [95] Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al(2003), “Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose”, J Clin Invest 112, pp.1796 - 1808 [96] Yan Zhang, Cheng-Ming Sun, Xiang-Qin Hu, Yue Zhao (2014), “Relationship between melatonin receptor 1B and insulin receptor substrate 1 polymorphisms with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis”, Scientific reports 4 81 [97]http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/cgiperl/snp_details_phase3? name=rs1801278&source=hapmap27_B36&tmpl=snp_details_phase3 [98] http://ghr.nlm.nih.gov/gen/IRS1 82 XÁC NHẬN LUẬN VĂN ĐÃ CHỈNH SỬA THEO GÓP Ý CỦA HỘI ĐỒNG Nội dung 1: Chỉnh sửa lại tên đề tài ở trang 2 Nội dung 2: Rút ngắn Chương I:Tổng quan tài liệu từ 30 trang xuống 24 trang (từ trang 4 đến trang 27) Nội dung 3: Bổ sung Lời cam đoan trang phụ lục i, Bảng 2.1 và Bảng 2.2 trang 29 và trang 30 Nội dung 4: Bổ sung cách đo chiều cao đứng, cân nặng, chu vi vòng eo, vòng mông trang 32, chương II Nội dung 5: Biện luận thêm phần Kết quả nghiên cứu và thảo luận trang 39, trang 44 và trang 48 Nội dung 6: Chỉnh sửa lại cách đánh số trang HỌC VIÊN CAO HỌC Phạm Thu Trang CHỦ TỊCH HỘI ĐÒNG GS TSKH Tạ Thúy Lan GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN TS Lê Ngọc Hoàn 83 TS Trần Quang Bình