ĐẶT VẤN ĐỀ Mãn kinh là một giai đoạn trong cuộc đời của người phụ nữ, là hiện tượng ngừng kinh nguyệt sinh lý, mất kinh hoàn toàn, nguyên nhân là do sự suy giảm chức năng buồng trứng tự nhiên và không hồi phục dẫn đến thiếu hụt estrogen gây nên những thay đổi về thể chất, tâm lý [1],[2]. Giai đoạn mãn kinh có thể trải qua mà không có triệu chứng, nhưng cũng có thể xuất hiện một loạt những rối loạn do sự thiếu hụt hormon nội tiết mạn tính: cơn bốc hỏa, rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, dễ bị kích động ... tạo nên “Hội chứng mãn kinh”. Hội chứng mãn kinh với những biểu hiện rối loạn tâm lý, rối loạn vận mạch, bệnh lý niệu sinh dục, có hay không kèm theo bệnh lý tim mạch và loãng xương, gây ảnh hưởng trầm trọng đến chất lượng cuộc sống của người phụ nữ [3],[4]. Để giảm tải cho những biến đổi về tâm lý, thể chất và nhằm nâng cao chất lượng của đời sống mãn kinh, các nhà khoa học trên thế giới đã đề xuất phương pháp dùng nội tiết tố sinh dục để điều trị, gọi là liệu pháp hormon thay thế (LPHTT). Liệu pháp này đã đem lại hiệu quả rõ rệt nhưng nó lại tiềm ẩn nhiều yếu tố nguy cơ cao như: ung thư nội mạc tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư vú… [5],[6]. Do vậy, việc tìm kiếm các chế phẩm có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt là từ thảo dược để điều trị hội chứng mãn kinh luôn được các tác giả trong và ngoài nước quan tâm. Y học cổ truyền (YHCT) với truyền thống “Nam dược trị nam nhân”, nhiều bài thuốc cổ phương, nghiệm phương và các phương pháp không dùng thuốc như: hào châm, nhĩ châm, xoa bóp bấm huyệt, dưỡng sinh… cũng đã đem lại những hiệu quả nhất định cho phụ nữ ở độ tuổi mãn kinh. Ngày nay việc sử dụng các phương pháp khoa học hiện đại để làm sáng tỏ tác dụng của bài thuốc YHCT càng có ý nghĩa thiết thực. Xuất phát từ thực tế lâm sàng kết hợp với lý luận của YHCT chúng tôi nhận thấy khi dùng bài Lục vị địa hoàng hoàn gia thêm Hà thủ ô đỏ và Đậu tương thì các triệu chứng lâm sàng sẽ được cải thiện hơn. Trên cơ sở đó, chúng tôi đã tiến hành bào chế viên MK tại Viện YHCT Quân đội từ bài thuốc Lục vị địa hoàng hoàn gia Hà thủ ô đỏ và Đậu tương, viên MK đã được kiểm nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ương đạt tiêu chuẩn cơ sở (TCCS). Với mong muốn có thêm một chế phẩm của thuốc YHCT để góp phần điều trị cải thiện sức khỏe cho phụ nữ ở độ tuổi mãn kinh, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng mãn kinh của viên MK” với hai mục tiêu: 1. Xác định độc tính cấp và bán trường diễn của viên MK trên động vật thực nghiệm. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị của viên MK ở phụ nữ có hội chứng mãn kinh.
VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI- BỘ QUỐC PHÒNG PHẠM THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MÃN KINH CỦA VIÊN MK LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC MÃ SỐ: 62 72 02 01 CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC CỔ TRUYỀN HÀ NỘI, 2016 MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC HIỆN ĐẠI VỀ MÃN KINH 1.1.1 Tuổi mãn kinh .3 1.1.2 Nguyên nhân mãn kinh 1.1.3 Sự biến đổi hormon giai đoạn mãn kinh 1.1.4 Những biểu lâm sàng giai đoạn mãn kinh .9 1.1.5 Các phương pháp tế bào học âm đạo nội tiết đánh giá tình trạng thiếu hụt estrogen mãn kinh đánh giá kết điều trị LPHTT 12 1.1.6 Chẩn đoán hội chứng mãn kinh 15 1.1.7 Điều trị hội chứng mãn kinh 16 1.1.8 Nghiên cứu giới nước hội chứng mãn kinh 17 1.2 QUAN ĐIỂM CỦA Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ MÃN KINH 23 1.2.1 Nguyên nhân, chế bệnh sinh thể lâm sàng 24 1.2.2 Điều trị hội chứng mãn kinh theo y học cổ truyền 27 1.2.3 Nghiên cứu hội chứng mãn kinh theo YHCT 29 1.3 BÀI THUỐC NGHIÊN CỨU 33 Chương 38 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .38 2.1 CHẤT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 38 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 38 2.1.2 Phương tiện trang thiết bị nghiên cứu 39 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 2.2.1 Nghiên cứu thực nghiệm .39 2.2.2 Nghiên cứu lâm sàng 40 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm .42 2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng 45 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU .51 2.5 PHƯƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ 52 2.6 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 52 2.7 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53 Chương .55 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM 55 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp 55 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn .55 3.2 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 66 3.2.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 66 3.2.2 Những biểu lâm sàng phiến đồ âm đạo thời kỳ mãn kinh đối tượng nghiên cứu 70 3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 73 3.3.1 Theo YHHĐ 73 3.3.2 Theo YHCT 77 3.3.3 Tác dụng viên MK đến số cận lâm sàng 77 3.3.4 Kết điều trị chung 81 3.3.5 Tác dụng không mong muốn .81 Chương .82 BÀN LUẬN 82 4.1 THUỐC NGHIÊN CỨU MK .82 4.2 ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC MK 85 4.2.1 Ảnh hưởng MK đến hệ thống tạo máu 86 4.2.2 Ảnh hưởng MK lên chức gan .87 4.2.3 Ảnh hưởng MK đến chức thận .88 4.2.4 Ảnh hưởng MK lên cấu trúc đại thể vi thể gan thận thỏ 89 4.3 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 90 4.3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 90 4.3.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu theo YHHĐ .91 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu theo YHCT 95 4.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu .96 4.4 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC MK .97 4.4.1 Tác dụng thuốc MK lâm sàng 97 4.4.2 Tác dụng thuốc MK cận lâm sàng .102 4.4.3 Đánh giá kết chung sau điều trị 106 4.4.4 Tác dụng không mong muốn thuốc MK .107 KẾT LUẬN 109 KIẾN NGHỊ 111 DANH MỤC CÁC NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 113 DANH MỤC CÁC NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Tác dụng vị thuốc theo YHHĐ 35 Bảng 1.2 Thành phần tác dụng vị thuốc theo YHCT [96], [97] .35 Bảng 2.1 Thành phần - tỷ lệ, công thức bào chế cho viên MK 38 Bảng 2.2 Thang điểm Blatt-Kupperman [40], [41] 47 Bảng 2.3 Đánh giá mức độ nặng nhẹ hội chứng mãn kinh .48 Bảng 3.1 Ảnh hưởng MK đến thể trọng thỏ (± SD) 55 Bảng 3.2 Ảnh hưởng MK đến số lượng hồng cầu máu thỏ (± SD) 56 Bảng 3.3 Ảnh hưởng MK đến hàm lượng huyết sắc tố máu thỏ (± SD) 57 Bảng 3.4 Ảnh hưởng MK đến hematocrit máu thỏ (± SD) 57 Bảng 3.5 Ảnh hưởng MK đến số lượng bạch cầu máu thỏ (± SD) 58 Bảng 3.6 Ảnh hưởng MK đến công thức bạch cầu máu thỏ (± SD) .58 Bảng 3.7 Ảnh hưởng MK đến số lượng tiểu cầu máu thỏ (± SD) 59 Bảng 3.8 Ảnh hưởng MK đến hoạt độ AST (GOT) máu thỏ (± SD) 59 Bảng 3.9 Ảnh hưởng MK đến hoạt độ ALT(GPT) máu thỏ (± SD) 60 Bảng 3.10 Ảnh hưởng MK đến nồng độ bilirubin toàn phần 60 máu thỏ (± SD) .60 Bảng 3.11 Ảnh hưởng MK đến nồng độ albumin máu thỏ (± SD) 61 Bảng 3.12 Ảnh hưởng MK đến hàm lượng cholesterol toàn phần 61 máu thỏ (± SD) .61 Bảng 3.13 Ảnh hưởng MK đến nồng độ creatinin máu thỏ (± SD) 62 Bảng 3.14 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi (năm) 66 Bảng 3.15 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm nghề nghiệp .67 Bảng 3.16 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tình trạng hôn nhân 67 Bảng 3.17 Tình trạng huyết áp đối tượng nghiên cứu trước điều trị .70 Bảng 3.18 Các biểu triệu chứng hội chứng mãn kinh theo thang điểm BlattKupperman .70 Bảng 3.19 Phân bố mức độ rối loạn đối tượng nghiên cứu 71 theo thang điểm Blatt-Kupperman 71 Bảng 3.20 Biểu triệu chứng theo YHCT trước điều trị 72 TT 72 12 72 13 72 Bảng 3.21 Chỉ số thành thục tế bào MV .73 Bảng 3.22 Chỉ số nhân đông KI .73 Bảng 3.23 Tình trạng huyết áp đối tượng nghiên cứu trước sau điều trị 73 Bảng 3.24 Thay đổi triệu chứng sau điều trị 74 theo thang điểm Blatt-Kupperman 74 TT 74 Triệu chứng 74 Bảng 3.25 Sự thay đổi mức độ rối loạn sau điều trị 76 Bảng 3.26 Sự thay đổi triệu chứng trước sau điều trị theo 77 vọng, văn, vấn, thiết 77 TT 77 12 77 13 77 Bảng 3.27 Sự thay đổi nồng độ E2, FSH trước sau điều trị (±SD) .77 Bảng 3.28 Chỉ số thành thục tế bào MV sau điều trị .78 Bảng 3.29 Chỉ số nhân đông KI sau điều trị 78 Bảng 3.30 Sự thay đổi số số huyết học trước sau điều trị (±SD) 80 Bảng 3.31 Sự thay đổi số số sinh hóa trước sau điều trị (±SD) 80 Bảng 3.32 Phân loại kết chung sau điều trị theo số MI 81 Bảng 3.33.Theo dõi tác dụng không mong muốn 81 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 67 Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi có kinh lần đầu 68 Biểu đồ 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian mãn kinh .69 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu áp dụng phương pháp 70 Biểu đồ 3.5 Phân bố mức độ rối loạn đối tượng nghiên cứu 72 theo thang điểm Blatt-Kupperman .72 Biều đồ 3.6 Thay đổi số triệu chứng điển hình sau điều trị 75 Biểu đồ 3.7 Sự thay đổi mức độ rối loạn sau điều trị 76 DANH MỤC ẢNH Ảnh Tên ảnh Trang Ảnh 2.1 Thuốc MK 38 Ảnh 3.1 Hình thái vi thể gan thỏ lô chứng (thỏ số 46) (HE x 400) .63 (hình ảnh vi thể gan bình thường) .63 Ảnh 3.2 Hình thái vi thể gan thỏ lô thử 1(thỏ số 5) (HE x 400) 64 Ảnh 3.3 Hình thái vi thể gan thỏ lô thử 2(thỏ số 13) (HE x 400) 64 Ảnh 3.4 Hình thái vi thể thận thỏ lô chứng (thỏ số 43) (HE x 400) 65 (hình ảnh vi thể thận bình thường) 65 Ảnh 3.5 Hình thái vi thể thận thỏ lô thử 1(thỏ số 3) (HE x 400) 65 (hình ảnh vi thể thận bình thường) 65 Ảnh 3.6 Hình thái vi thể thận thỏ lô thử 2(thỏ số 13) (HE x 400) 66 (hình ảnh vi thể thận bình thường) 66 Ảnh 3.7 Phiến đồ teo trước điều trị (MV=30) (BN Vũ Thị T) .79 Ảnh 3.8 Phiến đồ teo sau điều trị, đáp ứng tốt (MV>50) (BN Vũ Thị T) .79 Ảnh 3.9 Phiến đồ teo trước điều trị (MV0,05 (bảng 3.31, 3.32) Như vậy, nhận định MK thuốc an toàn, sử dụng dài ngày cho người bệnh 109 KẾT LUẬN Từ kết thu thập trình nghiên cứu, rút số kết luận sau đây: Viên MK chưa thấy có độc tính cấp bán trường diễn thực nghiệm - Thử độc tính cấp chuột với liều tăng dần từ 10g/kg đến 50g/kg không gây chuột chết 72 biểu độc tính thuốc vòng 7-14 ngày theo dõi Do chưa xác định LD 50 viên MK theo đường uống - Thử nghiệm độc tính bán trường diễn thỏ cho thỏ uống liều 1,02 g hoàn mềm/kg/ngày (liều có tác dụng tương đương liều dùng người) liều cao gấp lần (3,06 g hoàn mềm/kg/ngày) tuần liên tục uống thuốc, không thấy có thay đổi tình trạng chung, cân nặng; chức tạo máu, chức gan, chức thận nằm giới hạn bình thường, mô bệnh học gan, thận khác biệt rõ rệt so với lô chứng Viên MK có tác dụng điều trị hội chứng mãn kinh với kết tốt (loại A) 38,24%, (loại B) 52,94%, trung bình (loại C) 8,82% - Thuốc có tác dụng làm giảm rõ rệt rối loạn phụ nữ giai đoạn mãn kinh Các triệu chứng theo thang điểm Blatt-Kupperman cải thiện so với trước điều trị Các triệu chứng theo vọng, văn, vấn, thiết YHCT cải thiện so với trước điều trị - Giảm huyết áp bệnh nhân có tăng HA độ (p0,05) - Trong đợt điều trị 30 ngày, bệnh nhân có biểu buồn nôn, nôn, mẩn ngứa, đau bụng 111 KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng phụ nữ mãn kinh điều trị viên MK Viện Y học cổ truyền Quân đội, đề xuất số kiến nghị sau: - Các biểu lâm sàng, cận lâm sàng phụ nữ mãn kinh có ảnh hưởng quan trọng tới chất lượng sống họ vậy, nhóm đối tượng cần quan tâm, khía cạnh y học - Viên MK hỗ trợ điều trị triệu chứng thời kỳ mãn kinh an toàn hiệu quả, cần áp dụng rộng rãi thực hành lâm sàng 112 - Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện hơn, tăng số lượng bệnh nhân nghiên cứu, có nhóm đối chứng phù hợp để khẳng định thêm hiệu điều trị viên MK DANH MỤC CÁC NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Minh Hà (2014) Nghiên cứu độc tính cấp ảnh hưởng viên MK thể trạng chung số huyết học động vật thực nghiệm Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, Số 2, Tập 4, tr 10-14 Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Minh Hà (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng viên hoàn mềm MK chức hình thái gan thận động vật thực nghiệm Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, Số 2, Tập 4, tr 41-47 Phạm Thị Vân Anh, Nguyễn Minh Hà (2016) Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng mãn kinh viên MK lâm sàng Tạp chí Y dược học cổ truyền Quân sự, Số 1, Tập 6, tr 16-22