Đang tải... (xem toàn văn)
Penicillin là chất kháng sinh được tìm ra đầu tiên và được sản xuất sớm nhất dùng chữa một số bệnh do vi khuẩn vào những năm đầu của chiến tranh thế giới thứ hai. Ngày nay chất kháng sinh này được sản xuất với một lượng rất lớn và được dùng khá phổ biến trong y học
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI BỘ MÔN VI SINH VẬT HỌC – KHOA SINH HỌC Tiểu luận môn công nghệ sinh học Vi Sinh Vật Chủ đề: GIỚI THIỆU QUI TRÌNH SẢN XUẤT PENICILLIN VÀ NHỮNG CẢI BIẾN TRONG CẤU TRÚC TẠO CÁC PENICILLIN BÁN TỐNG HỢP CHỐNG LẠI KHẢ NĂNG KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN Giảng viên : TS Phạm Thế Hải Học viên thực : Vũ Thị Thùy Linh Lớp : K23 - QH 2014 – 2016 Hà Nội, 2016 Nội dung Lời mở đầu Chương 1: Lịch sử phát sản xuất kháng sinh penicillin ………………………………………………………………………… Chương 2: Các VSV sản xuất penicilin trình tổng hợp chúng …………………………………………………………………………… Chương 3: Giới thiệu qui trình công nghệ sản xuất penicillin ……………………………………………………………… ……… 11 Chương 4: Cải biến penicillin tạo kháng sinh bán tổng hợp chống lại khả kháng thuốc vi khuẩn ……………………………………………………………………… 20 Tài liệu tham khảo Lời mở đầu Từ kỷ XIX người ta biết vi sinh vật sống cộng sinh, có tác dụng đối kháng chúng với Đến năm 1929, A.Fleming quan sát thấy khuẩn lạc mốc penicillin notatum ức chế sinh trưởng tụ cầu khuẩn Staphylococus Chất có tác dụng ức chế mốc tiết gọi penicillin Từ đến việc nghiên cứu chất có hoạt tính kháng sinh trọng nhiều đạt nhiều kết rực rỡ Ngày người ta biết 2000 chất kháng sinh, có khoảng 50 chất dùng vào tư liệu hóa học chữa bệnh nhiễm vi sinh vật y học số ngành khác Một chế phẩm chất kháng sinh phổ biến penicillin Penicillin chất kháng sinh tìm sản xuất sớm dùng chữa số bệnh vi khuẩn vào năm đầu chiến tranh giới thứ hai Ngày chất kháng sinh sản xuất với lượng lớn dùng phổ biến y học Vì lí mà em lựa chọn chủ đề “ Giới thiệu quy trình xản suất Penicillin cải biến cấu trúc tạo penicillin bán tổng hợp chống lại khả kháng thuốc vi khuẩn” CHƯƠNG 1: LỊCH SỬ PHÁT HIỆN VÀ SẢN XUẤT KHÁNG SINH PENICILIN Năm 1928, phòng thí nghiệm vi khuẩn học Bệnh viện Mary Luân đôn Thủ đô Vương quốc Anh, nhà bác học Fleming tình cờ phát kiện lạ vòng vi khuẩn môi trường nuôi cấy vi khuẩn gây bệnh tạo loại nấm mốc Penicillium notatum từ không khí rơi vào đĩa nuôi cấy vi khuẩn Fleming tách riêng loại nấm mốc nuôi cấy chúng môi trường khác sau xác định dịch nuôi cấy penicillium notatum có hoạt tính kháng lại nhiều loại vi khuẩn gây bệnh Từ môi trường nuôi cấy penicillium notatum, ông cộng tách riêng chất có màu trắng có hoạt tính kháng sinh mạnh ông đặt tên chất penicillin Nhưng ông chưa tinh chế chất thời kỳ chưa đủ điều kiện để nuôi cấy lượng lớn nguyên liệu Phải chờ đến năm 1941, nhà bác học Anh Abraham, Chain Florey tinh chế penicillin dạng ổn định nghiên cứu phương pháp lên men để điều chế đủ lượng cần thiết cho việc thử lâm sàng điều trị hiệu nghiệm bệnh nhiễm khuẩn tạo điều kiện nhanh chóng việc đầu tư nghiên cứu sản xuất penicillin quy mô công nghiệp Năm 1943 penicillin sản xuất quy mô lớn Mỹ để phục vụ chữa trị bệnh nhiễm khuẩn cho thương bệnh binh chiến thứ hai Sau Nga số nước khác sản xuất penicillin G penicillin V Vài năm sau người ta thấy xuất trường hợp kháng thuốc tượng ngày phổ biến Trên đường nhằm vô hiệu hoá khả kháng thuốc vi khuẩn mở rộng thêm tính ứng dụng điều trị penicillin, năm 1959, Batcherlor đồng nghiệp tách axit 6-aminopenicillanic Về sau, axit sử dụng làm nguyên liệu để sản xuất hàng loạt chế phẩm penicillin bán tổng hợp khác Nguyên lý sản xuất chế phẩm bán tổng hợp mở đường hiệu kinh tế để đấu tranh chống lại kháng thuốc Ngày giới sản xuất 500 chế phẩm penicillin (trong lên men trực tiếp hai sản phẩm penicillin V penicillin G) xu nghiên cứu sản xuất chế phẩm penicillin bán tổng hợp tiếp tục triển khai CHƯƠNG 2: CÁC VI SINH VẬT SẢN XUẤT PENICILLIN VÀ QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP CỦA CHÚNG 2.1 Các vi sinh vật sản xuất penicillium đặc điểm dinh dưỡng chúng Những vi sinh vật sinh penicillin thuộc giống nấm mốc penicillium Aspergillus Nhưng chủng thuộc nhóm Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum có hoạt lực cao dùng công nghiệp kháng sinh Những chủng nuôi cấy phương pháp bề mặt sở chất tự nhiên tạo thành 10-15 đv/ml kháng sinh Penicillium chrysogenum môi trường Raistrik tạo thành hai kiểu khuẩn lạc: Kiểu I: khuẩn lạc tròn trặn, nếp nhăn rõ nét Khuẩn ty khí sinh mọc tốt có màu xanh; theo rìa khuẩn lạc có đường viền rộng 2-5 mm khuẩn ty bạc trắng bào tử; khuẩn ty chất màu nâu; chất màu không hoà vào môi trường Kiểu II: khuẩn lạc có khuẩn ty màu trắng, phát triển yếu; khuẩn ty chất có màu nâu Khuẩn lạc kiểu I cho hoạt lự cao, kiểu II thường xuyên cho hoạt tính kháng sinh thấp Vì cần phải tách khuẩn lạc kiểu I môi trường thường xuyên kiểm tra để chọn khuẩn lạc có hoạt lực cao, giữ đặc tính giống Chủng penicillium nuôi cấy đĩa petri Các chủng penicillium giai đoạn phát triển khác Những chủng Penicillium thường có hoạt lực cao lại ổn định Đặc tính đặt cho nhà vi sinh vật nhiệm vụ khó khăn: tạo khả sinh kháng sinh cao nhất, giữ ổn định trình nghiên cứu sản xuất Nhiệm vụ có ý nghĩa lớn công nghiệp giống bảo vệ kệ, trạng thái đông khô tới ba năm, đất vô trùng hai năm Ngày nhờ di truyền học tạo giống ổn định, sau sáu hệ không giảm hoạt tính kháng sinh Chúng ta cần phải nhận thức nấm penicillium thường dễ biến đổi hình thái giảm khả sinh kháng sinh Khi xảy biến đổi sinh hàng loạt chủng từ giống nhiệm vụ nhà vi sinh vật lúc phải chọn lại khuẩn lạc khoẻ có nhiều ưu điểm, cần phải tiến hành biện pháp bảo quản thích hợp Trong trình nuôi cấy chìm nấm Penicillium chrysogenum trải qua sáu giai đoạn phát triển: Giai đoạn I: Các bào tử nấm mốc nảy mầm, phát triển thành chồi nhỏ, tế bào chất chưa phân hoá Thỉnh thoảng không bào có hạt nhỏ bắt màu đỏ trung tính Giai đoạn II: Khuẩn ty phát triển, tế bào chất ưa kiềm, hạt nhỏ không bào biến Ở cuối giai đoạn xuất giọt chất béo nhỏ Giai đoạn III: Tạo thành giọt chất béo to, không không bào, tế bào chất ưa kiềm Giai đoạn IV: Xuất không bào với hạt dễ bắt màu đỏ trung tính, hạt chất béo nhỏ giai đoạn III, tính ưa kiềm giảm Giai đoạn V: Khuẩn ty có hình trống có chứa không bào,ở có một vài hạt lớn Các hạt chất béo biến Tính ưa kiềm tiếp tục giảm Giai đoạn VI: Khuẩn ty giữ dạng hình trống hạt bắt màu trung tính, không bào bắt màu da cam màu hồng đồng Các hạt chất béo không Xuất tế bào riêng biệt bắt đầu tự phân Quá trình lên men penicillin thuộc vào loại lên men hai pha: pha sinh trưởng (ứng với giai đoạn phát triển I, II, III) pha sinh penicillin (ứng với giai đoạn IV, V, VI) Nguồn carbon lên men penicillin nấm Penicillium chrysogenum glucoza, sacaroza, lactoza, tinh bột, dextrin, axit hữu (lactic, axetic, formic), axit amin…đường lactoza cho hiệu suất penicillin cao thường dùng công nghiệp Nấm thường sử dụng đường lactoza chậm Vì vậy, thực tế lactoza dùng phối hợp đường khác (glucoza, sacaroza…) môi trường dinh dưỡng Trong pha lên men thứ giống phát triển mạnh, sử dụng glucoza axit lactic cao ngô Sa lactoza sử dụng (chủ yếu pha tạo penicillin) Khi môi trường cạn lactoza không bổ sung chất dinh dưỡng, hệ sợi nấm bắt đầu tự phân, tiếp tục lên men nồng độ penicillin giảm, thực tế sản xuất cần phải kết thúc lên men trước thời điểm Nguồn nitơ dùng sinh tổng hợp penicillin hợp chất hữu (axit amin, pepton, protein) vô (amoniac, muối amon nitrat).Amoniac nấm penicillium chrysogenum đồng hoá nhanh Trong trình nuôi cấy N-NH tạo thành từ cao ngô phản ứng khử amin hợp chất nitơ Nấm mốc sử dụng NNH3 trước tiên nồng độ chất thời gian đầu tăng lên, tốc độ tạo thành nhanh tốc độ sử dụng, giảm nhanh với tốc độ sinh trưởng, phát triển nấm mốc tiếp tục giảm hệ sợi mốc bị tự phân Tốc độ sử dụng amoniac phụ thuộc vào nguồn cacbon môi trường Trong trường hợp nguồn cacbon glucoza, sacaroza nguồn cacbon dễ tiêu hoá khác, amoniac sử dụng nhanh môi trường có lactoza Nitrat nấm mốc đồng hoá môi trường nguồn nitơ hữu Lưu huỳnh có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trình sinh trưởng sinh tổng hợp nấm mốc Nguồn lưu huỳnh thường dùng muối sunfat kali, natri amon Các chất tham gia vào tổng hợp metionin, sixtin, biotin, tiamin…hoặc trạng thái liên kết yếu tốt Nhiều công trình nghiên cứu cho biết, môi trường có mặt đồng thời L-sixtin sunfat lưu huỳnh axit amin dễ vào phân tử penicillin lưu huỳnh gốc sunfat Song, dùng axit amin sản xuất không kinh tế người ta thường dùng tiosunfat natri (Na 2S2O3) Lưu huỳnh chất dễ di động Trong môi trường dinh dưỡng có tiosunfat với cao ngô hiệu suất penicillin tăng hai lần Cơ chế biến đổi hợp chất lưu huỳnh từ dạng oxy hoá sang dạng khử theo sơ đồ Arnstein (1954) sau: Sunfat Sunfit Tiosunfit sixtin Trong tế bào sixtin dễ biến thành sixtein ngược lại Sixtein có ý nhĩa lớn tác nhân khử nhờ nhóm sunfuhydrin ( -SH ) pH môi trường thích hợp cho penicillium chrysogenum phát triển nằm khoảng - 6.5 Môi trường kiềm axit làm cho mốc phát triển chậm Trong trình lên men pH môi trường thay đổi tuỳ thuộc vào tốc độ sử dụng hợp chất cacbon N-NH 2.2 Một số trình tổng hợp penicillium: Sự tổng hợp biến dưỡng penicillin Sự tổng hợp penicillin N deasetoxycephalosporin C CHƯƠNG 3: GIỚI THIỆU QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT PENICILLIN 10 d) Quá trình lên men: môi trường khử trùng làm nguội đến 30 oC, tiến hành trộn giống với tỉ lệ 5-10% Các khay xếp chồng lên giá đỡ với khoảng cách định để thoáng khí thoáng nhiệt Nấm penicillium trình phát triển thường tạo nhiệt nấm Aspergillus Tuy nhiên, để tăng cường khả phát triển sinh tổng hợp, người ta thường thổi khí quạt gió có lắp hệ thống làm Quá trình lên men kéo dài 6-7 ngày 24-28oC Trong lên men bề mặt, người ta sử dụng môi trường lỏng Môi trường lỏng dùng nuôi cấy bề mặt thu nhận penicillin bao gồm: Cao ngô (bắp) 50g Lactose 30g KH2PO4 0.5g MgSO4 0.25g C6H5CH2COOH 0.2g ZnSO4 0.044g NaNO3 3g Nước Dung dịch lên men khử trùng 121oC (0.5 at) 30 phút, phân khối vào khay giống khay nuôi cấy bề mặt với môi trường bán rắn Ở đáy khay không đục lỗ phải chứa môi trường lỏng Chiều cao dung dịch môi trường khay 3-4 cm Người ta tiến hành lên men khoảng thời gian 6-7 ngày nhiệt độ lên men 24-28o Váng nấm sợi giữ lại sau rút hết dịch lên men, tiếp tục sử dụng cho lần lên men Ở lần lên mentiếp theo người ta đổ thêm dịch lên men vào Các thí nghiệm cho thấy nên sử dụng lại 3-4 lần, lần sau hiệu suất thu nhận kháng sinh giảm dần 14 3.2.2.Phương pháp lên men chìm: Phương pháp lên men chìm phương pháp áp dụng nhiều từ năm 1950 trở lai đây, thay dần phương pháp nuôi cấy bề mặt (trong năm gần giới lại quan tâm đến phương pháp nuôi cấy bề mặt có nhiều ưu điểm) Trong phương pháp nuôi cấy chìm hay lên men chìm, người ta thường sử dụng môi trường lỏng Để làm môi trường lỏng, người ta dùng cao ngô, glucose, hydrol, lactose, muối amon, thiosunfat, photphat kali natri, muối sunfat magiê, natri, đồng… a)Quá trình nhân giống: trình lên men chìm người ta nhân giống môi trường lỏng Mục tiêu trình nhân giống thu nhận số lượng tế bào cao (thường tính tổng lượng tế bào/ml) Môi trường nhân giống lên men penicillin khác với môi trường sản xuất chúng không chứa lactose (nếu có cần lượng nhỏ ), số khoáng chất tiền chất Người ta thường nhân giống penicillium môi trường có thành phần sau: Cao ngô 2% Glucose2% lactose 0.5% Nitrat amon 0.125% Sunfat magiê0.025 sunfat natri 0.05% Kaliphotphat monoboric 0.2% CaCO3 0.5% Môi trường trùng 121 oC thời gian 30 phút, để nguội nhân giống Quá trình nhân giống bắt đầu việc chuyển giống từ ống nghiệm sang bình tam giác chứa sẵn môi trường nhân giống Người ta nhân giống vào bình lên men với dung tích từ 1lít hàng ngàn lít Dung tích cấp độ nhân giống lớn, thiết bị giống với thiết bị sản xuất công nghiệp Nhiệt độ trình nhân giống trì khoảng 26 ± 1oC thời gian nhân giống cấp độ khoảng 72 Tuy nhiên nhiệt độ không hoàn toàn cố định mà có thay đổi theo giống vi sinh vật mà ta áp dụng vào sản xuất Khi ta thấy tổng số lượng tế bào bắt đầu đạt lớn ta đưa chúng sang giai đoạn sản xuất b) Quá trình lên men: Quá trình lên men môi trường lỏng phương pháp lên men chìm để sản xuất penicillin trải qua hai pha: 15 Pha thứ nhất: hệ sợi phát triển mạnh, hay gọi pha sinh khối pha chất dinh dưỡng dễ đồng hóa tế bào nấm hấp thu mạnh Tốc độ sinh sản nấm xảy nhanh Sự tạo thành penicillin bắt đầu Pha thứ hai: hệ sợi phát triển chậm lại, pH tăng dần đạt đến giá trị khoảng 7-7.5 Trong pha penicillin tạo với mức độ cực đại Giống nấm mốc penicillin chrysogenum loại hiếu khí bắt buộc Hơn trình tổng hợp penicillin xảy điều kiện hiếu khí mạnh Do suốt trình lên men, việc thổi khí điều cần thiết • Nhiệt độ nên trì khoảng 26 ± 1oC • pH trì 7-7.5 • Chế độ thổi khí 1.2-1.5 thể tích/lít/phút Trong lên men để sản xuất penicillin người ta sử dụng nhiều loại môi trường khác nhau, tùy theo giống penicilium sử dụng Bảng 1: Một số môi trường thường sử dụng: Thành phần Môi trường Cao ngô 2.0-2.4 Khô hạt có dầu (lạc, đậu tương hứơng dương) - Môi trường - Môi trường 2.0-3.0 2.0-2.4 Lactose 5.0 5.0 Glucose hydol 1.0 1.0 Dầu thực vật 0.5-1.0 Amon nitrat 0.4 0.4 0.4 Sulfat natri 0.05 0.05 0.05 Kali photphat 0.4 0.4 0.4 Magie sulfat 0.025 0.025 0.25 Natri hyposunfit 0.2 0.2 0.2 Canxi cacbonat 0.5-1.0 0.5-1.0 0.5-1.0 Tiên chất 0.2-0.4 0.3-0.4 0.3-0.4 0.5-1.0 1.0 1.0 2.5-3.5 16 Môi trường trùng 121oC 30 phút, sau làm nguội tiếp giống từ trình nhân giống vào Quá trình đảm bảo tính vô trùng Hiệu xuất thu nhận penicillin phụ thuộc vào lượng sinh khối có môi trường Nhiều kết cho thấy penicillium phát triển mạnh, tạo nhiều sinh khối hàm lượng penicillin thu nhiều Do muối dinh dưỡng phải cung cấp đầy đủ Mặt khác, cần cung cấp nhiều oxy nấm penicillin cần oxy dạng hòa tan để phát triển Lượng oxy phụ thuộc nhiều vào lượng chất dinh dưỡng Mối quan hệ thường tỷ lệ thuận với Để thu 100 kg muối natri penicillin G cần phải cung cấp: Bảng 2: Nguyên liệu điều chế 100 kg muối natri penicillin G 1200 kg đường 220 kg axit phenylaxetic 60 kg dầu mơ 100kg 770 kg cao ngô axitphennylaccetic 3000kw điện 50000 m3 không 4000 m nước khí 3.3 Thu nhận tinh chế kháng sinh: Có ba phương pháp thu nhân tinh chế kháng sinh penicillin từ môi trường nuôi cấy (cả phương pháp bề mặt phương pháp chìm): • Trích ly dung môi hữa • Hấp thu • Trao đổi ion Trong ba phương pháp trên, phương pháp chiết dung môi hữa sử dụng nhiều Phương pháp dựa đặc điểm sau: Muối penicillin dễ tan nước Axit penicillin dễ tan dung môi hữa Quá trình chiết dung môi hữa thực qua hai giai đoạn: Giai đoạn thứ nhất: Trộn nước dung môi để tăng bề mặt tiếp xúc Làm để phân tử kháng sinh tiếp xúc chặt chẽ với dung môi Tiến hành khuấy liên tục để đảm bảo trình tiếp xúc đạt mức độ cao Giai đoạn thứ hai: Sau tiếp xúc kháng sinh dung môi tao kết tủa Để tách kết tủa khỏi dung dịch người ta tiến hành ly tâm.Phương pháp ly tâm vừa nhanh vừa có hiệu 17 Trong phòng thí nghiệm sản xuất công nghiệp, người ta thường dùng dung môi sau để tiến hành thu nhân kháng sinh: • Các ancol: butanol, isopropanol, propanol • Các ester: acetate etyl, butyl, amyl • Các ceton: metyl etyl aceton, metyl butyl ceton • Các ete: ete isopropylic, dioxan • Benzen, phenol, pyridin, dicloetan, clorofoc Kỹ thuật thu nhận kháng sinh ngày cải tiến nhờ vào tiến không ngừng kỹ thuật vật lý Một phương pháp sử dụng hiệu phương pháp phân tán tĩnh điện Phương pháp phân tán tĩnh điện thay cho phương pháp trích ly dung môi hữa Do thành phần môi trường phước tạp nên di chuyển phân tử penicillin tới dung môi khó khăn xảy chậm Phương pháp phân tán tĩnh điện nghiên cứu trộn dung môi hữu dịch lên men cách sử dụng phương pháp phun tĩnh điện Nguyên tắc phương pháp sử dụng hiệu điện cao (lên đến 25 kV) để tạo vi giọt dung dịch chứa penicillin Một số lượng lớn vi giọt chuyển động nhanh Kết tạo vận tốc chuyển động vật chất tốc độ trích ly tăng nhanh Các giọt tạo phương pháp tăng tốc qua dung môi hữu kết vận tốc cao Mặt khác, giọt tạo thành tích điện trường, chúng xếp thành hàng tùy theo sử phân cực lực hấp dẫn giống lực hấp dẫn hai cực nam châm, lam tăng khả hội tụ hạt kết rút ngắn thời gian tách dung môi khỏi dung dịch lên men sau trích ly hoàn toàn Phương pháp có ưu điểm sau: Do thời gian thực ngắn nên không làm thay đôi hoạt chất sinh hoc vật chất cần thu nhận Giảm chi phí cho trình trích ly 18 CHƯƠNG : CẢI BIẾN PENICILIN TẠO RA CÁC KHÁNG SINH BÁN TỔNG HỢP CHỐNG LẠI KHẢ NĂNG KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN Qua sử dụng phát Penicillin tự nhiên có nhiều nhược điểm sau: - Gây dị ứng, sốc nhiều trường hợp bị tử vong sau mẩn, viêm tụ huyết xung quanh tiêm lan toàn thân bắt buộc phải thử test dị ứng trước tiêm cho bệnh nhân 19 - Ít tác dụng với bệnh nhiễm khuẩn gây vi khuẩn gram âm Nhanh chóng bị nhờn thuốc, kháng thuốc loại vi khuẩn ví dụ tụ cầu vàng tiết enzym Penicillinase - enzym cắt vòng b – lactam chuyển Penicillin thành chất tác dụng Để cải thiện hoạt tính, nhà khoa học gắn kết mạch nhánh khác vào phần 6-APA để nhận Penicillin bán tổng hợp có tác dụng mạnh hơn, phổ tác dụng rộng hơn, có hiệu điều trị bệnh nhiễm khuẩn vi khuẩn gram âm nguy hiểm gây chất có hoạt tính cao dùng uống 6-APA có môi trường nuôi cấy Penicillium chrysogerum với hàm lượng thấp Trong công nghiệp 6-APA trước hết điều chế từ Penicillin G phương pháp hóa học, sau chủ yếu enzym deacylate Phương pháp cho hiệu suất cao công nghệ đơn giản, giá thành hạ Sau gắn gốc Acyl R khác vào 6APA nhận Penicillin bán tổng hợp Các phương pháp điều chế penicillin bán tổng hợp * Điều chế – APA (axit amino penicilin) Năm 1950 Sakaguchi thông báo phân lập enzim penicillin-acylase thủy phân penicillin G thành 6-APA: - Năm 1967 thành công thủy phân Pencillin G thành 6-APA 20 Axyl hóa 6-amino-penicillamic (điều chế penicillin bán tổng hợp) Phương pháp chung: 21 Bảng 4: Các đại diện quan trọng penicilin bán tổng hợp 22 23 - Các kết luận rút liên quan đến cấu trúc tác dụng penicillin bán tổng hợp + Mạch nhánh có chứa nhóm NH2 => Phổ kháng khuẩn mở rộng đến gram (-) + Mạch nhánh có đồng phân D có tác dụng mạnh R + Trong mạch nhánh có nhân phenyl tác dụng giảm đi, trừ trường hợp OH para amoxicillin 24 - Cơ chế tác dụng chế phẩm kết hợp kháng sinh penicillin axit clavulamic * Các penicillin este - Các este tiêu biểu của penicillin sử dụng điều trị Bảng Các este quang trọng penicillin tự nhiên penicillin bán tổng hợp 25 Một số phương pháp chung điều chế este penicillin: Các khả tổng hợp este penicillin * Các dẫn xuất vị trí 6α penicillin 26 - Giải thích tính kháng β-lactam hợp chất chứa nhóm 6α + Đưa nhóm vào vị trí C-6 dẫn đến giảm tác dụng, trừ nhóm metoxy vị trí 6α + Nhóm metoxy làm giảm hoạt lực bền với β-lactamse - Hai chất tiêu biểu: - Tác dụng: Kháng sinh yếu, nồng độ thấp ngăn cản enzim đề kháng lại tác dụng penicillin cephacillin enzim β-lactamase - Chế phẩm kết hợp: Augementin Tài liệu tham khảo Ds Bùi Kim Tùng, 1998, Dùng thuốc kháng sinh-an toàn công dụng Nhà xuất ĐH Y dược J Harvey and L Mason, The Use and Misuse of Antibiotics in Agriculture http://www.pharminfo.com/ Nguyễn Văn Lượng, 2002, Công nghệ Vi Sinh Vật, tập 2, Nhà xuất Đại học Quốc gia 27 Hóa dược - dược lý, sách đào tạo dược sĩ trung học, NXB Y học 28