Nghiên cứu kết quả điều trị của peg interferon alpha 2a kết hợp ribavirin và xác định độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút c mạn tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1989 kĩ thuật sinh học phân tử nhà khoa học phát cấu trúc di truyền vi rút viêm gan (VRVG) không A, không B lây nhiễm qua đường máu đặt tên vi rút viêm gan C [1] Hiện có khoảng 170 triệu người giới nhiễm vi rút viêm gan C, chiếm 3% dân số [2] Ở Hoa Kỳ, bệnh gan mạn 10 nguyên nhân hàng đầu gây 25.000 ca tử vong năm người lớn, 40% trường hợp bệnh gan mạn có liên quan đến vi rút viêm gan C [3] Tại Châu Âu Hoa Kỳ VRVG C nguyên nhân bệnh gan mạn trường hợp ghép gan [2] Ở nước ta, tình hình nhiễm vi rút viêm gan C khác nhiều địa phương, tỷ lệ nhiễm trung bình từ 1- 4,3% dân số [4] Đa số bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C không biểu triệu chứng triệu chứng khơng điển hình, nhiên có 50-80% bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C diễn tiến đến viêm gan mạn tính, 20%-25% trường hợp viêm gan mạn tính dẫn đến xơ hóa gan, xơ gan, ung thư biểu mơ tế bào gan bệnh gan giai đoạn ći [3] Vì xác định mức độ xơ hóa gan quan trọng cần thiết, xem yếu tố dự đoán tiến triển nặng bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C, qua tiên lượng biến chứng, cân nhắc thời điểm điều trị tiên lượng kết đáp ứng điều trị [5],[6],[7] Sinh thiết gan tiêu chuẩn vàng để đánh giá mức độ xơ hóa gan, xơ gan Tuy nhiên kỹ thuật xâm nhập, có biến chứng đau, xuất huyết, tổn thương quan lân cận, hạn chế việc tìm mối tương quan mức độ xơ hóa gan với yếu tố, qua tạo cơng cụ đơn giản để ước lượng độ xơ hóa gan có ý nghĩa lâm sàng, nhằm mục đích dự đoán mức độ bệnh, diễn tiến bệnh, tiên lượng hiệu điều trị, giúp sàng lọc bước đầu trường hợp sở y tế chưa thực sinh thiết gan Từ thập niên 90 IFN-alpha chấp thuận điều trị VGVR C mạn tính tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa cao, dùng interferon (IFN) đơn trị liệu tỷ lệ đáp ứng vi rút bền vững (SVR) 5-20%, kết hợp IFN Ribavirin tỷ lệ SVR 40-50% Từ 1998 với đời Peg-interferon mở kỷ nguyên điều trị viêm gan vi rút C mạn tính, Peginterferon nối phần phân tử polyethylene glycol trơ với phân tử interferon giúp giảm độ thải thận, thay đổi chuyển hóa gia tăng thời gian bán hủy Do thời gian bán hủy kéo dài nên Peg-interferon dùng tiêm da lần tuần, ưu điểm interferon phải sử dụng ba lần tuần, đồng thời nghiên cứu ghi nhận phối hợp Peg-IFN Ribavirin tỷ lệ SVR (54-63%) cao kết hợp IFN Ribavirin (40-50%) [8] Tại Việt Nam có vài nghiên cứu phác đồ phối hợp Peg-IFN Ribavirin điều trị viêm gan vi rút C mạn tính số lượng cịn hạn chế, cỡ mẫu nhỏ, đơi tập trung vào kiểu gen Để tìm hiểu vấn đề trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết điều trị Peg-interferon alpha-2a kết hợp Ribavirin xác định độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính”, nhằm mục tiêu: Xác định mức độ xơ hóa gan, từ tạo hai cơng cụ dự đốn nhanh mức độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính phác đồ Peg-interferon alpha 2a kết hợp Ribavirin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC CỦA NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN C Vi rút viêm gan C (VRVG C) gánh nặng chăm sóc sức khỏe giới, bệnh diễn tiến thầm lặng, khơng có biểu lâm sàng rõ gây nhiều biến chứng nặng nề, tỷ lệ xơ gan, ung thư gan bệnh nhân nhiễm VRVG C khoảng 3-6%/năm [9] Hiện có khoảng 170 triệu người giới mang vi rút viêm gan C chiếm 3% dân số Tại Châu Âu Hoa Kỳ, vi rút viêm gan C nguyên nhân bệnh gan mạn trường hợp ghép gan [3] Khảo sát năm 1999 tần suất nhiễm vi rút viêm gan C giới ghi nhận: Châu Phi 5,3%; Mỹ 1,7%; Đông Địa trung Hải 4,6%; Châu Âu 1%; Đơng Nam Á 2,2%; Tây Thái bình dương 3,9% [10] Theo NHANESIII (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) từ 1988-1994, tỷ lệ dân số nhiễm vi rút viêm gan C Hoa Kỳ 3,9 triệu người, có 2,7 triệu người (74%) có HCV-RNA dương tính, đa số bệnh nhân (65%) phát nhiễm tuổi 50 [11] Ở châu Âu có 2-5 triệu người nhiễm vi rút viêm gan C, tỷ lệ thấp Anh, Bắc Âu < 0,5%; tỷ lệ trung bình nước Tây Âu (Pháp, Bỉ, Đức 0,4%) 0,5-1%; tương đối cao nước Nam Âu (Italia 1,15%; Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha > 1%; tỷ lệ cao nước Đông Âu: Nga, Rumani, Hungary > 2%) [3] Vi rút viêm gan C vấn đề nghiêm trọng nước châu Á, tỷ lệ nhiễm dao động từ 0,5-5,2%: Trung quốc 4%; Ấn độ 2,5%; Indonexia 2,5%; Nhật 1,1%; Hàn quốc 0,5% [12] Tại Việt Nam, theo số liệu công bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C 1-1,8% [13], nguyên nhân thường gặp viêm gan sau truyền máu (70-95%); Hơn 80% bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C diễn tiến thành viêm gan mạn tính ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe đời sống, khoảng 20-30% bệnh nhân sau 10-20 năm phát triển thành xơ gan, ung thư gan [14] Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C Hà Nội 4%; Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ dao động từ 2% đến 9% [15], nhiễm quần thể người bình thường 3,24,2%, bệnh nhân ưa chảy máu 29%, người chích ma túy 87-96,9% [12] Theo Bùi Xuân Trường cs tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C 6,6% phân bố tùy theo dân tộc: dân tộc Mông 9,7%; dân tộc Giáy 6,3%; dân tộc Tày 8,1%; dân tộc Dao đỏ 5,1%, [16] Theo Trịnh Kim Ảnh cs tỷ lệ Anti-HCV(+) 1020 bệnh nhân bệnh gan bệnh viện Chợ Rẫy 12,64%; theo dõi 298 bệnh nhân viêm gan có 69 bệnh nhân có anti-HCV(+), số có 42 bệnh nhân HCV-RNA(+) chiếm tỷ lệ 61%; Ở bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh nhân viêm gan vi rút C từ địa phương chuyển có tiền sử truyền máu trước tháng 3/1995 (thời kỳ qui định sàng lọc vi rút viêm gan C người cho máu) tỷ lệ anti-HCV(+) 100%; Tỷ lệ anti-HCV(+) bệnh nhân chạy thận nhân tạo bệnh viện Chợ Rẫy 49,49% [14] 1.2 CẤU TRÚC CỦA VI RÚT VIÊM GAN C Vi rút viêm gan C xếp vào họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA, xoắn ốc mang 9600 nucleotides, có khả thay đổi đặc tính di truyền cách nhanh chóng Vi rút tăng sinh với tốc độ nhanh, trung bình từ 01-02 triệu sao/ml huyết tương Vi rút viêm gan C có đường kính 55-65nm, trọng lượng phân tử khoảng 4.106 daltons, gen chuỗi đơn RNA có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid bên bảo vệ lớp vỏ lipid kiên cố chứa protein E1 E2 tạo thành phức hợp dimer Hệ di truyền gồm khoảng 9600 nucleotides, chia thành ba vùng [17],[18] - Vùng tận 5’ không liên quan đến việc tổng hợp protein - Khoảng vùng tận 5’ 3’ gồm vùng cấu trúc (phân bố theo hướng tận vùng 5’) không cấu trúc (phân bố theo hướng tận 3’) - Vùng tận 3’ vùng khơng mã hóa bị biến đổi Hình 1.1 Cấu trúc gen vi rút viêm gan C * Nguồn: theo Moriishi K (2012) [19] Đặc tính quan trọng vi rút viêm gan C tính khơng nhất, phân bố không đồng gen: - Tính khơng cao vùng khơng mã hóa vỏ E1 (3147%) E2/NS1 (29-43%), cao vùng siêu biến E2 (50%) - Tính khơng 5’URT ( 20% ta có kiểu gen khác - Nếu khác biệt trình tự nucleotide ≤ 20% ta có phân nhóm khác kiểu gen Hiện nay, nhà khoa học xác định 12 kiểu gen khác vi rút viêm gan C, kiểu gen đưa vào áp dụng xếp vào type 1, 2, 3, 4, 5, Kiểu gen 1, 2, gặp hầu hết nơi tồn giới, kiểu gen tìm thấy chủ yếu châu Phi, kiểu gen thường gặp số nước châu Á [20] Lindh M cs phân tích 220 mẫu định type vi rút viêm gan C ghi nhận kiểu gen chiếm 69 mẫu, kiểu gen chiếm 58 mẫu, kiểu gen chiếm 57 mẫu, kiểu gen chiếm 19 mẫu, kiểu gen chiếm 17 mẫu [21] Tại Việt Nam, theo Phạm Hồng Phiệt cs phân tích 756 mẫu định type viêm gan vi rút C ghi nhận kiểu gen chiếm tỷ lệ lớn (58,1%), kiểu gen (21,2%), kiểu gen (20,8%) [22] Nhiều nghiên cứu ghi nhận có liên quan nhiễm vi rút viêm gan C đái tháo đường, Thuluvath P.J cs ghi nhận bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C có nguy đái tháo đường cao người khơng nhiễm (19,6% so với 11,5%) [23] 1.3 ĐƯỜNG LÂY NHIỄM CỦA VI RÚT VIÊM GAN C Vi rút viêm gan C lây nhiễm chủ yếu tiếp xúc trực tiếp với máu vật phẩm dính máu người bị nhiễm, đường lây qua tiếp xúc tình dục mẹ truyền cho không đáng kể, lây tiêm chích ma túy có nguy gia tăng số người sử dụng ma túy ống chích, vật dụng để chuẩn bị tiêm chích gia tăng Ở Mỹ có 40% nhiễm vi rút viêm gan C tiêm chích ma túy [24]; Ngồi vi rút viêm gan C cịn lây nhiễm đường khác: tai nạn nghề nghiệp y tế (