Sự tim kiếm của Ehrlich đối với các tác nhân kháng vi sinh vật đã dẫn đến sự phát hiện một hợp chất arsen giết được các ký sinh trùng Trypanosoma và một hợp chất khác chóng lại tác nhân
Trang 3Lời n ó i đ ấ u
Phần Ì "Giáo trình Vi sinh vật học - Lý ứìuỵết và bài tập giải sẵn" sau khi xuất bẳn đã dược đón lứiận và hoan nghênh điều này cố vũ tác giả rất nhiều trong quá trìnli hoàn thànlĩ Phần 2 Những đóng góp quý báu cua các bạn đồng nghiệp và dông dào anh chị em sừứì viên trong và ngoài trường đã giúp tác giả tránh dược nhiều sai phạm không dáng mắc
về cả nội dung lẫn hình thức trong tập này Tuy nhiên, do ìứiững hạn chế
về trình độ và thời gian, việc cuốn sách văn còn mang nhiều thiếu sót khác
là điều không thế tránh khỏi
Một lần nữa, tác giả xin bày tò lòng cám ơn chân tlìành tới Ban
Giám hiệu Trường Đại học Khoa học Tựnhiẽn - ĐHQG Hà Nội và Ban Chủ nhiệm Khoa Sinh học đã tạo mọi điêu kiện tiĩuận lợi dê Phần 2 có thê kịp thời ra mắt bạn đọc
Hà Nội, ngày 20 tháng li năm 2006 Tác giả
Trang 5MỤC LỤC
Trang LỜI NÓI ĐẤU
MỤC LỤC
CHƯƠNG SÁU : KHỐNG CHẾ SINH TRƯỞNG CỦA VI SINH VẬT 9
6.1 Mục tiêu 9 6.2 Sơ lược lịch sử 10 6.2.1 Lịch sử của các tác nhân kháng vi sinh vật 10
6.2.12 Các loại thuốc kháng vi sinh vật 27
6.2.13 Tính đê kháng với các loại thuốc kháng vi sinh vật 38
6.3 Bài tập 43 6.3.1 Bài kiểm tra nhập món 43
6.3.2 Câu hỏi lựa chọn 44
6.3.3 Điên vào các chỗ trống 63
6.3.4 Trả lời bằng đúng hoặc sai 66
6.3.5 Sắp xếp cho phù hợp 68
6.3.6 Trả lời ngắn 72
6.3.7 Câu hỏi suy luận 74
CHƯƠNG BÀY: SINH HỌC PHÂN TỬ& DI TRUYỀN HỌC VI SINH VẶT 75
7.1 Mục tiêu 75 7.2 Các kiến thức cơ bản 76
Trang 67.2.1 Cấu trúc và sự nhân lẽn cùa genom 77
7.2.2 Sự sao chép ADN 83
7.2.3 Chức năng của gen 87
7.2.5 Các đột biến của gen 101
7.2.6 Sự tái tổ hợp di truyén và sự truyền gen 112
7.3 Bài tập 121 7.3.1 Bái kiểm tra nhập môn 121
7.3.2 Câu hỏi lựa chọn 122
7.3.3 Sắp xếp cho phù hợp 153
7.3.4 Điên vào chỗ trổng 159
7.3.5 Trả lời bằng đúng hoặc sai 166
7.3.6 Trả lời ngắn 170
7.3.7 Câu hòi suy luận 173
CHƯƠNG TÁM : CÔNG NGHỆ ADN & GENOMICS VI SINH VẬT 175
8.1 Mục tiêu 175 8.2 Các khái niệm cơ bản 176
8.2.1 Vai trò của công nghệ ADN tái tổ hợp trong công nghệ sinh học 176
8.2.2 Các công cụ của cõng nghệ ADN tái tổ hợp 178
8.2.3 Các kĩ thuật của cồng nghệ ADN tái tổ hợp 185
8.2.4 Các ứng dụng cùa công nghệ ADN tái tổ hợp 191
8.2.5 Tính đạo đức và tính an toàn của công nghệ ADN tải tổ hợp 200
8.2.6 Genomics và Proteomics 202
8.3 Bài tập 204 8.3.1 Bài kiểm tra nhập mồn 204
8.3.2 Cáu hỏi lựa chọn 205
8.3.3 Sắp xếp cho phù hợp 223
8.3.4 Điên vào chỗ trống 226
8.3.5 Trả lời bằng đúng hoặc sai 230
8.3.6 Trả lời ngắn 233
8.3.7 Câu hỏi suy luận 237
CHƯƠNG CHÍN : VI SINH VẬT HỌC THỰC PHẨM VÀ CÔNG NGHIỆP 239
9.1 Mục tiêu 239 9.2 Các khái niệm cơ bản 240
9.2.1 Vi sinh vật học thực phẩm 241
9.2.2 Nguyên nhân và cách phòng ngừa sự hư hỏng thực phẩm 248
Trang 79.3.2 Câu hòi lựa chọn 272
9.3.3 Sắp xếp cho phù hợp 295
9.3.4 Điên vào chỗ trống 300
9.3.5 Trả lời bằng đúng hoặc sai 303
9.3.6 Trả lời ngắn 306
9.3.7 Câu hỏi suy luận 307
CHƯƠNG MƯỜI: SINH THÁI HỌC VI SINH VẬT 309
10.1 Các thuật ngữsinh thái học 309
10.2 Các khái niệm cơ bản 311
10.2.1 Quần thể, nhóm loài cùng sinh thái và quẩn xã 311
10.2.2 Sinh thái học vi sinh vật 312
10.2.3 Vi sinh vật trang tự nhiên 313
10.2.4 Nồng độ chất dinh dưỡng và tốc độ sinh trưởng 316
10.2.5 Cạnh tranh và hợp tác vi sinh vật 317
10.2.6 Các phương pháp trong sinh thái vi sinh vật 317
10.2.7 Vai trò của vi sinh vật trong các vỏng tuần hoa sinh địa hóa 321
10.2.8 Chu trình cacbon 322
10.2.9 Chu trinh nitơ 335
10.2.10 Chu trinh lưu huỳnh 339
10.2.11 Chu trinh photpho 342
10.2.12 Chu trinh sắt 342
10.2.13 Sự phân giải sinh học dấu mỏ 346
10.2.14 Sự phân giải các chất lạ sinh học 348
10.2.15 Agrobacterium và bệnh mụn tán 351
10.2.16 Vi sinh vát học đất 355
10.2.17 Vi sinh vật học nước 359
10.3 Bài tập 363 10.3.1 Bải kiểm tra nhập môn 363
10.3.2 Câu hỏi lựa chon 364
10.3.3 Sắp xếp cho phù hợp 384
Trang 810.3.4 Các phương pháp đánh giá các dặc tính vi sinh vật của nước 389
10.3.5 Điên vào chỗ trống 389
10.3.6 Trả lời bằng đúng hoặc sai 396
10.3.7 Trả lời ngắn 400 10.3.8 Câu hỏi suy luận 403
PHẤN TRẢ LỜI
Chương sáu 406 Chương bảy 417 Chương tám 439 Chương chín 459 Chương mười 477 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH 503
Trang 9K H Ố N G C H Ẽ S I N H T R Ư Ở N G
C Ủ A V I S I N H V Ậ T
Microbial growth control 6.1 MỤC TIÊU
Khi đã nắm vững chương này bạn phải có khả năng:
• Giải thích nguyên lý của tính độc chọn lọc
• Kể ra năm cơ chế mà nhờ dó các loại thuốc phá
hủy sự sinh trưởng của các tác nhân gây bệnh
• Mó tả và cho vi dụ vé các loại thuốc tác động lẽn
thành tế bào của các tác nhân gây bệnh
• Phân biệt và các loại thuốc phố hẹp và phổ rộng
khi nói vé đích tác dụng và các tác dụng phụ
• So sánh và tương phản các phép thử
Kirby-Bauer, Etest, MIC (noncỊ độ ức chế tối thiểu), và
MBC (nóng độ diệt khuân tối thiểu)
• Thảo luận về các ưu điểm vầ nhược điểm của
cấc con dường khác nhau trong việc đưa thuốc
kháng vi sinh vật vào cơ thể
• Kể ra ba tác dụng phụ chủ yếu của việc điêu trị
bằng chất kháng vi sinh vật
• Mô tả mối quan hệ giữa các plasmit R và các tế
bào đè kháng
• Kể ra năm phương thức mà nhờ đó vi sinh vật có
thể đế kháng với các loại thuốc kháng vi sinh vật
• Định nghĩa sự đè kháng chéo
• Mõ tả ba phương pháp ngăn ngừa sự phát triển
của tính đế kháng
OBJECTIVES Once you have mastered this chapter, you should be able to:
• Explain the principle of selective toxicity
• List five mechanisms by which drugs deter pathogen growth
• Describe and give examples of drugs thát affect the cell walls of pathogens
• Distinguish betvveen narrow-spectrum and spectrum drugs in terms oi targets and side effects
broad-• Compare and contrast Kirby-Bauer, Etest , MIC and MBC tests
• Discuss the advantages and disadvantages of the different routes of administration of antimicrobial drugs
• Identity three main side effects of antimicrobial therapy
• Describe the relationship between R-plasmids and resistant cells
• List five ways by which microorganisms can be resistant to antimicrobial drugs
• Deíine cross resistance
• Describe three ways thát development of resistance can be retarded
Trang 1010 Chương sâu - Khống chế sinh trường của vi sinh lặt
6.2 Sơ LƯỢC LỊCH sử
Hãy làm quen với Staphylococcus aureus, một vi
khuẩn thường gặp, lá nguyên nhân số một của các
bệnh nhiễm trùng bệnh viện ở Mỹ Tuy nhiên chủng
staphylococcus aureus đặc biệt nói đến ở dãy lại có
tấm quan trọng và tính báo động rất đáng chu ý No
không chỉ đè kháng với metixilin, một chất kháng vi
sinh vật thường được sử dụng dể điêu trị các binh
nhiễm trùng do staphylococcus; nó còn để kháng VỚI
cả vancomixin, một loại thuốc từ lâu đã được coi là
đồng thuốc cuối cùng có thể bảo vệ chống lại các
chủng staphylococcus aureus đè kháng với metixilin
Mặc dầu các loại thuốc khác cũng có thể được sử
dụng để chống lại nó, song, chủng s aureus "siêu
rệp" này đã dể lại cho bệnh nhân rất ít cơ hội lựa chọn
để bảo vệ - và trong thực tế nó có thể gây ra tử vong
Các loại thuốc kháng vi sinh vật hoạt động như thế
nào ? Tại sao chúng tác động lên một số vi sinh vật
này mà không tác động lèn các vi sinh vật khác ? Có
thể làm điêu gi để giải quyết mức độ đè kháng ngây
càng trầm trọng của các siêu rệp với hàng loạt loại
thuốc hiện hành? Chương này sẽ tập trung vào sự
kiểm soát bằng con đường hóa học các tác nhân gáy
bệnh trong cơ thể
Các hóa chất dù tác động lẽn sinh lý học theo bất
kỳ hình thức nào, như cafein, cồn và thuốc lá đêu được
gọi là thuốc Thuốc hoạt động chống lại các loại bệnh
được gọi là các tác nhân hóa tạ liệu Các ví dụ gồm
insulin, các thuốc chống ung thư, và các thuốc để điêu
trị các bệnh nhiêm trùng - được gọi là các tác nhân
kháng vi sinh vật, chính là đối tượng của chương này
Trong các trang sau đây chúng ta sẽ nghiên cứu cơ
chế tác động của các tác nhân kháng vi sinh vật, các
yếu tố cán phải được lưu ý khi sử dụng các tác nhãn
kháng vi sinh vật và một số vấn dè xung quanh tinh đè
kháng cùa vi sinh vật đối với các tác nhân kháng vi sinh
vật Tuy nhiên, chúng ta sẽ mờ đẩu bằng một lịch sử
ngắn vé hóa trị liệu nhờ các chất kháng vi sinh vật
6.2.1 Lịch sửvể các tác nhãn kháng vi sinh vặt
Mót cồ gái nhỏ đang vặt lộn để thở trong khi bố mẹ
cô đứng cam lặng bén cạnh mong_ bác sĩ có thể lâm
một điếu gi đó - bất kỳ điêu gì miễn lá làm dịu được
các triệu chứng đang làm kiệt quệ nhanh chóng sức
lực của một cô bé bốn tuổi Song đáng buồn thay, bấc
sĩ có thể làm dược rất ít "Máng giả" dày đặc của bệnh
bạch hầu được cấu thành từ vi khuẩn, dịch nháy, các
BRIEF HISTORY
Meet staphylococcus aureus, a common
bacterium thát is the number one cause of acquíred iníections in the United states The
hospitai-particular strain of s aureus shown here hovvever
is remarkable in some very important and alarming ways Nót only is ít resistant to methicillin, the antimicrobial thát is traditionally used to treat staphylococcal iníections; Ít is also resistant to vancomycin, a drug thát was long considered the last line of deíense against methicillin-resistant s
aureus Although other drugs may be used to fight Ít, this "superbug" strain of s aureus leaves patients
few options for detense - and indeed Ít can cause death
How do antimicrobial drugs work? Why do they work ôn some microorganisms and nót ôn others?
What can be done about the increasing problem of superbugs thát resist a wide variety of existing drugs? This chapter focuses ôn the chemical control
of pathogens in the body such as caffeine, alcohol, and tobacco, are called Chemicals thát affect physiology in any manner,
drugs Drugs thát act against diseases are called chemotherapeutic agents Examples include insulin,
anticancer drugs, and drugs for treating iníections called antimicrobial agents (antimicrobials), the subject of this chapter
-In the pages thát follow we'll examíne the mechanisms by which antimicrobíal agents act, the tactors thát must be considered in the use of antimicrobials, and several issues surrounding resistance to antimicrobial agents among nil-croorganisms First, however, we begin with a brief history of antimicrobial chemotherapy
The history of antimicrobial agents The little girl lay struggỉing to breathe as her parents stood mutely by, willing the doctor to do something - anything to relieve the symptoms thát had so quickly consumed their four-year-ũld daughter's vitality Sadly, there was little the doctor could do The thick "pseudomembrane" of diphtheria, composed of bacteria, mucus, blood clotting factors
Trang 11Giáo trinh vi sinh vật học • lý thuyết nà bài tập giải sin u
yếu tố đông máu, vá các tế bào bạch cáu đang bám
chặt váo hầu, amidan và thanh quản cùa cồ bé Bác sĩ
biết rằng, việc tim cách loại bỏ nó có thể phá vỡ màng
nhầy nậm phía dưới, dẫn đến làm chảy máu và có the
làm xuât hiện những ổ nhiêm trùng mới và cuối cùng là
sự chết Vào năm 1902, ngành y té chưa đưa ra được
các phương pháp điêu trị bệnh bạch háu; tất cà những
gi bác sĩ có thể lãm đươc là chờ đợi và hy vọng
Vào đáu thế kỷ thứ 20, phần lớn hoạt dộng y học
đã có thể chẩn đoán bệnh, tiên liệu diễn biên cua
bệnh, và cho các thành viên của gia đỉnh bệnh nhân
biết bệnh nhãn có thể ốm bao lâu vá nếu có thể được,
liệu cỏ ta có chết hay không Mặc dù trước đó ít lâu,
các bác sĩ vá các nhà khoa học đã chấp nhận học
thuyết mầm bệnh vá biết được nguyên nhân của nhiều
bệnh song họ chỉ có thể lầm được rất ít để ức chế các
tác nhân gây bệnh, trong đó có Corynebacterium
diphtheriae, và lâm thay đổi diên biến của các bệnh
nhiễm trùng Trong thực tế, một phần ba trẻ em được
sinh vào đáu những năm 1900 đã chết do các bệnh
nhiễm trùng trước năm tuổi
Chính vào thời gian đó Paul Ehrlich (1854 - 1915),
một nhà khoa học biết nhìn xa người Đức, đã đưa ra
thuật ngữ hóa trị liệu để mô tả sự sử dụng các hóa
chất có khả nằng tiêu diệt một cách chọn lọc các tác
nhân gây bệnh mà chì tác động rất ít hoặc hoàn toàn
không gãy tác động gi lên bệnh nhân ỏng đã viết vé
các "viên thắn dược" có khả năng liên kết với các thụ
thể trên mắm bệnh nhằm mang đến cho chúng cái
chết trong khi hoán toàn không đụng chạm gi các tế
bào vật chù là các tế bào thiếu các phân tử thụ thể
Sự tim kiếm của Ehrlich đối với các tác nhân kháng
vi sinh vật đã dẫn đến sự phát hiện một hợp chất arsen
giết được các ký sinh trùng Trypanosoma và một hợp
chất khác chóng lại tác nhân gây bệnh giang mai Vài
năm sau đó, vào năm 1929, nhà vi khuẩn học người
Anh Alexander Fleming (1881—1955) đã báo cáo vé
hiệu quả kháng vi sinh vật của penixilin do nám mốc
Penicillium tiết ra Fleming đưa ra thuật ngữ chất
kháng sinh để mô tả các tác nhân kháng vi sinh vật
được sinh ra một cách tự nhiên nhờ một cơ thể sinh
vật Theo cách sử dụng thông thường ngày nay "chất
kháng sinh" chỉ có nghĩa là "một tác nhãn kháng
khuẩn" mà không tính đến các tác nhân có hoạt tính
kháng virut và kháng nấm
Mặc dù các hợp chất arsen và penixilin được phát
hiện đấu tiên, song chúng không phải là các tác nhân
kháng vi sinh vật đấu tiên được sử dụng rông rãi vì
and vvhite blood cells, adhered tenaciously to her pharynx, tonsils, and vocal cords He knew thát trying to remove Ít could rip open the underlying mucous membrane, resulting in bleeding, possibly additional intections, and death In 1902, there was little medical science could offer for the treatment of diphtheria; all physicians could do was wait and hope
Át the beginning of the 20th century much of medicine involved diagnosing illness, describing its expected course, and telling íartiily members either how long a patient might be sick, or when ttiey mịghl, expect her to die Even though physicians and scientists had recently accepted the germ theory of disease and knew the causes of many diseases, very little could be đone to inhibit pathogens including
Corynebacterium diphtheriae, and alter the course of
intections In fact, one-third of children bom in the early 190ŨS died from iníectious diseases beíore the age of fve
ít was át this time thát Paul Ehrlich (1854-1915)
a visionary German scientist, proposed the tem
chemotherapy to describe the use of chemicals thát
would selectively kin pathogens while having little or
no effect ôn a patient He wrote of "magic bullets" thát would bind to receptors ôn germs to bring about their death while ignoring host cells, which lacked the receptor molecules
Ehrlich's search for antimicrobial agents resulted
in the discovery of one arsenic compound thát killed trypanosome parasites, and another thát worked against the bacterial agent of syphilis A few years later, in 1929, the British bacteriologist Alexander Reming (1881-1955) reported the antibacterial
action of penicillin released from Penicillium mold
Pleming coined the term antibiotìcs to describe antimicrobial agents thát are produced naturally by
an organism In common usage today "antibiotic"
means "an antibacterial agent," excluding agents with antiviral and antiíungal activity Though arsenic compounds and penicillin were discovered first, they were nót the first antimicrobials
in widespread use because Ehrlichs arsenic
Trang 1212 Chương Sâu • Khống chế sinh trưởng của vi sinh »ệt
rằng các hợp chất arsen của Ehrlich độc với người và
vì penixilin chưa có mặt với số lượng đủ lớn để sử dụng
vào thời kỳ trước những năm 1940 Ngược lại,
suníanilamit, được nhà hóa học người Đức Gerhard
Domagk (1895-1964) phát hiện vào năm 1932 lại là
tác nhãn khẳng vi sinh vật được ứng dụng đấu tiên có
hiệu quả trong việc điêu trị hàng loạt các bệnh nhiễm
trùng do vi khuẩn
Ngoài nấm mốc Penicillium, các vi sinh vật khác
cũng lá nguồn khai thác các tác nhân kháng vi sinh vật
có ích, nổi bật nhất là nấm Cephalosporium và các vi
khuẩn sống trong đất thuộc các chi Bacillus và
strepto-myces Ngoài ra, bằng cách làm thay dổi câu trúc hóa
học của các chất kháng sinh, các nhà khoa học dã tạo
ra các chất bán tổng hợp - các loại thuốc hiệu quả hơn,
tác dụng kéo dài hơn vã dẻ uống hơn so với các chất
kháng sinh tốn tại trong tự nhiên Các tác nhãn kháng
vi sinh vật được tổng hợp hoàn toán trong phòng thí
nghiệm được gọi là các chất tổng hợp Trên một nửa
toàn bộ các chất kháng sinh và các chất bán tổng hợp
được sinh ra từ các loài thuộc chi streptomyces
Như Ehrlich đã thấy trước, chia khóa để chóng lại
thành công các vi sinh vật nhờ hóa trị liệu là tinh độc
chọn lọc; điêu đó có nghĩa là, một tác nhân kháng vi
sinh vật có hiệu quả phải độc đối với một tác nhân gây
bệnh hơn là độc với vật chủ của nó Tính độc chọn lọc
có được là do những sự khác biệt vé cấu trúc hoặc trao
dổi chất giữa tác nhân gây bệnh và vật chủ của nó
Thông thường, sự khác biệt càng nhiêu thỉ càng dế tim
hoặc tạo ra một tác nhân kháng vi sinh vật có hiệu
quả
Vi rằng có nhiêu sự khác biệt giữa cấu trúc và trao
đổi chất của các vi khuẩn gãy bệnh so với các vật chủ
nhân chuẩn của chúng, cho nên các loại thuốc khẳng
khuẩn có số lượng và tính đa dạng lớn nhất trong số
các tác nhãn kháng vi sinh vật Tương tự, có ít loại
thuốc kháng nấm, kháng nguyên sinh động vật và
kháng giun hơn vi rằng nấm, nguyên sinh động vật và
giun - giống như các vật chủ động vật và người - lả
những sinh vật nhân chuẩn và do vậy có nhiêu đặc
điểm chung Con số thuốc kháng virut có hiệu quà
thậm chí còn ít hơn nữa mặc dù có sự khác biệt lớn vé
cấu trúc, vi rằng vimt sử dụng các enzim và riboxom
của tế báo vật chủ để trao đổi chất và nhãn lẽn Do
vậy các thuốc chống lại hiệu quả sự nhân lên của virut
cũng có thể độc đối với vật chủ Mặc dù có thể gãy ra hàng loạt hiệu quả khác nhau
trên các tác nhân gây bệnh, song các loại thuốc kháng
compounds are toxic to humans, and because penicillin was nót available in large enough quantities
to be useíul until the late 194ŨS Instead
sulíanilamide, discovered in 1932 by the German
chemist Gerhard Domagk (1895-1964), was the first practical antimicrobial agent efficacious in treating a wide array of bacterial intections
other microorganisms besides the mold
Penicillium are sources of usetul antimicrobials, most notably the íungus Cephalosporium and species of soil-dwelling bacteria in the genera Bacillus and streptomyces Additionally, by altering the chemical
structure of antibiotics, scientists produce semisynthetics - drugs thát are more effective, longer lasting, or easier to administer than the naturally occurring antibiotics Antimicrobials thát are completely synthesized in a laboratory are called synthetics More than half of all antibiotics and semi-synthetics are derived tròm species of
Selective toxicity is possible because of diHerences
in structure or metabolism between the pathogen and its host Typically, the more differences, the easier Ít is to discover or create an effective antimicrobial agent
Because there are many differences betvveen the structure and metabolism of pathogenic bacteria and
their eukaryotic hosts, antibacterial drugs constitute the greatest number and diversity of antimicrobial agents Similariy, fewer antitungal, antiprotozoan, and anthelmintic drugs are available because fungi, protozoa, and helminths - like their animal and human hosts - are eukaryotic and thus shace many common íeatures The number of effective antiviral drugs is even more limited, despite major differences
in structure, because viruses utilize their host cells' enzymes and ribosomes to metabolize and replicate
Theretore, drugs thát are effective against viral replication are likely toxic to the host as well
Although they can have a variety of effects ôn pathogens, antimicrobial drugs can be categorized
Trang 13Giáo trình vì sinh vật học - Lý thuyết và bài lập giải sẵn 13
vi sinh vật vẫn có thể được xếp vào mót số nhóm
chung dựa trẽn cơ chế tác động của chúng :
• Các loại thuốc ức chế sự tổng hợp thành tế bào
Các loại thuốc này có tính độc chọn lọc đối với một số
tế báo nấm và vi khuẩn là bọn có thành tế bào, nhưng
không có tác dụng đối với đông vật là bọn thiếu thành
tế bào
• Các loại thuốc ức chế sự tổng hợp protein (sự dịch
mã) bằng cách nhằm vào những sự khác biệt giữa
riboxom nhân sơ và riboxom nhân chuẩn
• Các loại thuốc phá vỡ màng tế bào chất
• Các loại thuốc ức chế các con đường trao đối chất
chung
• Các loại thuốc ức chế sự tống hợp axit nucleic
• Các loại thuốc ngăn cản sự nhận diên một tác nhân
gây bệnh hoặc phong tỏa sự gằn của nó vào vật chủ
Trong phẩn sau đây chúng la sẽ nghiên cứu lân lượt
các cơ chế này
6.2.2 Sự ức chế tổng hợp thành tế bào
Thành tế bào bảo vệ tế bào khỏi ảnh hưởng của áp
suất thầm thấu Thánh phần cấu trúc cơ bàn cua thành
tế báo vi khuẩn là lớp peptiđoglican của nó Như
đã thảo luận trong Chương 2, peptiđoglican là một đại
phân tử khổng lổ được cấu thành từ các chuỗi
poỉisaccarit axetylglucozamin (NAG) và, axit
N-axetylmuramic (NAM) được liên kết chéo với nhau nhờ
cấc chuỗi peptit ngắn đi ra từ các dưới đơn vị NAM Để
lớn lên hoặc phân chia, một tế bào phải tổng hợp nhiêu
peptiđoglican hơn bằng cách thêm các dưới đơn vị mới
NAG và NAM vào các chuỗi NAG-NAM có sẵn, và các
dưới đơn vị NAM sau đó phải được liên kết với các dưới
đơn vị NAM dứng liên ké
Các tác nhân kháng vi sinh vật phổ biến nhất tác
động bằng cách ngăn càn sự tạo thánh liên kết chéo
giữa các dưới đơn vị NAM Nổi bật nhất trong các loại
thuốc này là các beta-lactam, như penixilin và
xephalosporin, đây là các tác nhân kháng vi sinh vật
mà phấn hoạt động cùa chúng được gọi là các vòng
beta-lactam {0-lactam) Các beta-lactam ức chế sự tạo
thành peptiđoglican bằng cách liên kết khống thuận
nghịch vào các enzim chịu trách nhiệm đối với sự liên
kết chéo các dưới đơn vị NAM Khi thiếu sự tạo thành
peptiđoglican một cách chính xác thì các tế bào vi
khuẩn đang sinh trưởng sê có một thành tế bào yếu ớt,
kém đè kháng hơn đối với hiệu quả của ấp suất thẩm
thấu Màng tế bảo sẽ bị phồng ra ở các phán bị yếu đi
của thành khi nước chuyển vào tế bào và cuối cùng tế
into several general groups according to their mechanisms of action:
• Drugs thát inhibit cell wall synthesis These drugs are selectively toxic to certain tungal or bacterial cells, which have celỉ walls, bút nót to animals, which lack cell vvalls
• Drugs thát inhibit protein synthesis (translation) by targeting the differences between prokaryotic and eukaryotic ribosomes
• Drugs thát disrupt the cytoplasmic membrane
• Drugs thát inhibit general metabolic pathvvays
• Drugs thát inhibit nucleic acid synthesis
• Drugs thát block a pathogerís recognition of or attachment to its host In the following sections we examine these mechanisms in tùm
Inhibition of cell vvall synthesis
A cell wall protects a cell tròm the effects of osmotic pressure The major structural component of
a bacterial cell wall is its peptidoglycan layer As we discussed in Chapter 2, peptidoglycan is a single, huge macromolecule composed of polysaccharide chains of altemating N-acetylglucosamine (NAG) and, N-acetylmuramic acid (NAM) molecules thát are cross-linked by short peptide chains extending between NAM subunits To enlarge or divide, a cell must synthesize more peptidoglycan by adding new NAG and NAM subunits to existing NAG-NAM chains, and the new NAM subunits must then be bonded to neighboring NAM subunits
The most common antibacterial agents act by preventing the cross-linkage of NAM subunits Most prominent among these drugs are beta-lactams, such
as penicillins and cephalosporins, which are antimicrobials whose íunctional portions are called
beta-lactam Ịfl-lactam) rings Beta-lactams inhibit
peptidoglycan formation by irreversibly binding to the enzymes thát cross-link NAM subunits In the absence of correctly íormed peptidoglycan, growing bacterial cells have weakened cell walls thát are less resistant to the effects of osmotic pressure The underlying cytoplasmic membrane bulges through the wea'kened portions of cell wall as vvater moves into the cell, and eventually the cell lyses
Trang 1414 Chương sâu - Khống chế sinh trưởng cùa »1 sinh jjj
bào sẽ bị dung giải
Các nhà hóa học đã làm thay dổi các beta-lactam
tự nhiên như penixilin G, dể tạo ra các dẫn xuất bán
tổng hợp như metixilín và xephalotin, các chất này bén
hơn trong môi trường ạxit của dạ dày, dễ hấp thụ hơn
trong đường ruột, ít mẫn cảm hơn với sự bất hoạt của
các enám vi khuẩn hoặc hoạt động mạnh hơn chóng
lại nhiêu loại vi khuẩn Các beta-lactam đơn giản nhai
là các monobactams, ít được sử dụng vì chúng chỉ có
tác dụng chống lại các vi khuẩn Gram âm hiếu khí
Các tác nhân kháng vi sinh vật khác như
vancomixin, thu được từ streptomyces orientalis, và
xicloxerin, một tác nhân bán tổng hợp, lại vi phạm sự
tạo thành thành tế bào theo một kiểu khác Chúng can
thiệp trực tiếp váo các cầu alanin-alanin đặc thù nối
giữa các dưới đơn vị NAM ở nhiêu vi khuẩn Gram
dương Các vi khuẩn thiếu cầu alanin-alanin sẽ đè
kháng một cách tự nhiên với các loại thuốc này Một
loại thuốc khác cũng ngân ngừa sự tạo thánh thành tế
bào, baxitraxin, lại phong tỏa sự tiết NAG và NAM từ tế
bào chất Giống như các beta-lactam, cả vancomixin,
xicloxerin và baxitraxin đêu dẫn đến sự dung giải tế
bào do tác dộng của áp suất thẩm thâu
Vì tất cả các loại thuốc này đêu ngăn cản vi khuẩn
lãng số lượng nguyên liệu thành tế bào song không
gây hiệu quả lên phần peptiđoglican đã có sẵn, nên
chúng chỉ tác động có hiệu quà lên các té bào vi khuẩn
đang sinh trưởng hoặc đang sinh sản; các tế bào nghỉ
không bị ảnh hưởng Tất nhiên, chúng không gây hại
các đối với các tế bào động vật và thực vật vi các tế
bào này không mang thành tế bào chứa peptiđoglican
Vi khuẩn thuộc chi Mycobacteríum, tác nhân nổi
tiếng gây bệnh hủi và bệnh lao, được đặc trưng bở
thành tế bào phức tạp, độc nhất chứa một lớp axit
arabinogalactan-micolic ngoài peptiđoglican thông
thường gặp ở các tế bào nhân sơ lsoniazit (INH) và
etabunol phá vỡ sự tạo thành lớp ngoại lệ này Các
Mycobacteríum thường chí nhân đôi 12-24 giờ một lẩn,
một phần là do tính phức tạp trong thành tế bào của
chúng, do vậy, các tác nhản kháng vi sinh vật tác động
chổng lại các Mycobacterium phải được uống hàng
thảng hoặc thậm chí hàng năm mới có tác dụng;
thường khó đảm bảo được rằng bệnh nhãn có thể duy
tri sự điêu trị trong một chế độ kéo dài như vậy
Chemists have made alterations to natural lactams, such as penicillin G, to create semisynthetic derivatives such as methicillin and cephalottiin, which are more stable in the acidic environment of the stomach, more readiíy absorbed in the intestmal tract, less susceptible to deactivation by bactenal enzymes, or more active against more types of bacteria The simplest beta-lactams are
beta-monobactams, which are seldom used because they
are effective only against aerobic Gram-negative bacteria
other antimicrobials such as vancomycin, which
is obtained from streptomyces orientalis, and
cycloserine, a semisynthetic, disrupt cell wall tormation in a different manner They dlrectly intertere with particular alanine—alanine bridges thát link the NAM subunits in many Gram-positive bacteria Those bacteria thát lack alanine—alanine crossbridges are naturally resistant to these daigs
still another drug thát prevents cell wall tormation, bacitracin, blocks the secretion of NAG and NAM tròm the cytoplasm Like beta-lactams, vancomycm, cycloserine, and bacitracin result in cell lysis due to the effects of osmotic pressure
Since all these drugs prevent bacteria from
increasing the amount of cell wall material bút have
no effect ôn existing peptidoglycan, they are effective only ôn bacterial cells thát are growing or reproducing; dormant cells are unaffected Of course, they do nót ham plant or animal cells because such cells lack peptidoglycan cell walls
Bacteria of the genus Mycobacterìum, notably the
agents of leprosy and tuberculosis, are characterized
by unique, complex cell walls thát have a layer oi arabinogalactan-mycolic acid in addition to the usual peptidoglycan of prokaryotic cells Isoniaád (INH) and ethambutol disrupt the formation of this extra layer
Mycobacteria typically only reproduce every 12-24 hours, in part because of the complexity of their cell walls, so antimicrobial agents thát act against mycobacteria must be administered for months or even years to be etfective, Ít is often difficult to ensuce thát patients continue such a long regimen of treatment
Trang 15Giáo trinh vi sinh vật học • Lý thuyết và nai lập giải sin 15
6.2.3 Sự ức chế sự tổng hợp protein
Tế bào sử dụng các protein cho cấu trúc và điêu
hỏa, dưới dạng các enzim trong trao đổi chất, cũng
như dưới dạng các kênh và các bơm để chuyển dời
nguyên liệu qua màng tế bào Do vậy, một sự cung
cấp thường xuyên các protein lá yếu tố sống còn đối
với hoạt đồng của mót tế bào Nếu cho rằng mọi tế
bào đêu sử dụng riboxom để dịch mã các protein khi
sử dụng cấc thông tin đến từ các khuôn mARN thi khó
có thể thấy ngay tại sao các loại thuốc lại có thể nhằm
một cách chọn lọc vào sự khác biệt có liên quan đến
sự tổng hợp protein Tuy nhiên, nhớ lại rằng, các
riboxom nhân sơ khác với cấc riboxom nhân chuẩn vé
cấu trúc và kích thước : riboxom nhân sơ là riboxom
70S và được cấu thành từ các dưới đơn vị 30S và 50S,
trong khi các riboxom nhân chuẩn là 80S và bao gồm
các dưới đơn vị 60S và 40S
Nhiêu tác nhản kháng vi sinh vật lợi dụng sự khác
biệt giữa các riboxom để tấn công chọn lọc vào sự
dịch mã protein của vi khuẩn mà không gây ảnh hưởng
đáng kể đến các sinh vật nhân chuẩn Tuy nhiên, cần
nhớ rằng, vi một số trong các loại thuốc này tác đông
lên ti thể nhân chuẩn là bảo quan cũng chứa các
riboxom 70S giống như các riboxom nhãn sơ, nên các
loại thuốc này cũng có thể độc đối với động vật và con
người
Để hiểu rõ tác động của các tác nhân kháng vi sinh
vật ức chế sự tổng hợp protein cắn có sự hiểu biết vé
quá trinh dịch mã, vi rằng các phán khác nhau của
riboxom sẽ là đích của các loại thuốc kháng vi sinh vật
Khi thảo luận về sự dịch mã ở Chương 7 chúng ta sẽ
biết rằng cả dưới đơn vị 30S và 50S của một riboxom
nhãn sơ đêu giữ một vai trò trong sự mở đầu tổng hợp
protein, trong sự nhận biết codon và trong sự gắn phức
hệ tARN - amino axit vào vị tri, và biết rằng dưới đơn
vị 50S chứa các phán enzim thực sự tạo thành các liên
kết peptit
Trong số các tác nhân kháng vi sinh vật tấn công
vào dưới đơn vị 30S của riboxom, các aminoglicozit và
tetraxiclin, như là streptomixin, amikaxin, tobramixin,
and gentarnixìn, làm thay dổi hỉnh dạng của dưới đơn
vị 30S, từ đó làm cho riboxom không có khả năng đọc
các codon của mARN một cách chinh xác Các
tetraxiclin phong tỏa vị tri neo của tARN, qua đó ngăn
cản sự gắn các amino axit bổ sung vào chuỗi polipeptit
đang lớn dẩn Các tác nhân kháng vi sinh vật khác can thiệp vào
chức năng của dưới đơn vị 50S Cloramphenicol và
Inhibition oi protein synthesis Cells use proteins for structure and regulation, as enzymes in metabolism, and as channels and pumps
to move materials across cell membranes Thus, a consistent supply of proteins is vital for the active life
of a cell Given thát all cells use ribosomes to translate proteins using iníormation from messenger RNA templates, Ít is nót immediately obvious thát drugs could selectively target differences related to protein synthesis Recall, however, thát prokaryotic ribosomes díffer from eukaryotic ribosomes in structure and size: Prokaryotic ribosomes are 70S and composed of 30S and 50S subunits, whereas eukaryotic ribosomes are 80S with 60S and 40S subunits Many antimicrobial agents take advantage of the ditíerences between ribosomes to selectively target bacterial protein translation vvithout signiticantly affecting eukaryotes Note, however, thát because some of these drugs affect eukaryotic mitochondria, which also contain 70S ribosomes like those of prokaryotes, such drugs may be harmtul to animals and humans
Understanding the actions of antimicrobials thát inhibit protein synthesis requires an understanding of
the process of transỉation, because various parts of ribosomes are the targets of antimicrobial drugs
Recall tròm the discussion of translation in Chapter 7 thát both the 3ŨS and sos subunits of a prokaryotic ribosome play a role in the initiation of protein synthesis, in codon recognition, and in the docking of tRNA - amino acid complexes, and thát the sos subunit contains the enzymatic portion thát actually fomns peptide bonds
Among the antimicrobials thát target the 30S somal subunit are aminoglycosides and
ribo-tetracyclines Aminoglycosides, such as mydn, amikaxin, tobramycin, and gentarnicin,
strepto-change the shape of the 30S subunit, making Ít impossible for the ribosome to read the codons of mRNA correctly Tetracydlines block the tRNA docking site, which then prevents the incorporation
of additional amino acids into a growing polypeptide
other antimicrobials interíere with the tunction of
the 50S subunit Chloramphenicol and similar drugs
Trang 16các loại thuốc tương tự phong tỏa vị trí enzim của dưới
đơn vị 50S, qua đó ngăn ngừa sự dịch mã Clinđamixin
và các tác nhãn kháng vi sinh vật có tên là các macrolit
trong đó có eriừomixin, liên kết với một vị tri khác của
dưới dơn vị 50S, từ đó ngăn ngừa sự chuyển động của
riboxom từ codon này tới codon tiếp theo; kết quả lá sự
dịch mã bị đóng băng và sự tổng hợp protein bị ngừng
lại
6.2.4 Sự phá vỡ màng tế bào chất
Một SỐ thuốc kháng vi sinh vật phá vỡ màng tế bào
chất của tế bào đích, thường bằng cách gắn vào màng
và lâm hư hỏng tính nguyên vẹn của nó Đáy là cơ chế
tác dụng của một nhóm thuốc có tên là polien Một
trang các polien có tên là amphoterixin B có tính kháng
nấm vỉ nó gắn vảo ecgosterol, một cấu tử lipit của
màng tế bào nấm, trong quá trinh này nó sẽ phá vỡ
màng và gây ra sự dung giải tế bào Màng tế bào của
người cũng khá mẫn cảm với amphoterixin B vi rằng
chúng chứa colesterol, một chất tương tự với
ecgosterol, mặc dù colesteron khống liên kết với
amphoterixin 8 như ecgosterol
Máng tế báo của hầu hết vi khuẩn đêu thiếu các
sterol, do vậy các vi khuẩn này đè kháng một cách tự
nhiên với amphoterixin B; tuy nhiên, có các tác nhân
khác có khả năng phá vỡ màng tế bào vi khuẩn Một ví
dụ vé các tác nhân kháng khuẩn này là polimixin do
Bacíllus polymyxa tạo ra Polimixin có tác dụng chống
lại có hiệu quà các vi khuẩn Gram âm đặc biệt lả
Pseudomonas, song vì nó độc với thận của người nên
nó thường được dành riêng cho việc sử dụng chống lại
các tác nhân gây bệnh nằm ở bé mặt ngoài cơ thể
dã đề kháng với các loại thuốc kháng khuẩn khác
block the enzymatic site of the 50S subunit, whicfi
prevents translation Clindamycin and antimicrobĩal agents called macrolides, including erythromyc '
bind to a ditferent portion of the 50S subunit
preventing movement of the ribosome from one codon to the next; as a result, translation is frozen and protein synthesis is halted
Disruption of cytoplasmic membranes Some antimicrobial drugs disrupt the cytopìasmic membrane of targeted cells, often by becomtng
incorporated into the membrane and damaging its integrity This is the mechanism of action of a group
of drugs called polyenes One polyene called
amphoterícin B is tungicidal because Ít attaches to ergosterol, a lipid constituent of tlmgal membranes,
in the process disrupting the membrane and causing lysis of the cell The cytoplasmic membranes of humans are somevvhat susceptible to amphotericin B because they contain cholesterol, which is similar to ergosterol, though cholesterol does nót bind am-photericin B as well as does ergosterol
Most bacterial membranes lack sterols, so these bacteria are naturally resistant to amphotericin B;
hovrever, there are other agents thát disrupt bacterial membranes An example of these antibacterial
agents is polymyxin, produced by Bacillus polymyxa
Polymyxin is effective against Gram-negative
bacteria, particularly Pseudomonas , bút because ít is
toxic to human kidneys Ít is usually reserved for use against external pathogens thát are resistant to other antibacterial drugs
Phospholipid AmDhotericin B Ergosterol
Figure 1 Sự phá vỡ màng tế bào chất bời amphoterixin B kháng nấm (Disruption of the cytoplasmic membrane
by the antiíungal amphotericin B)
[From Bauman, Robert w, 2004 Microbiology, Pearson Benjamìn Cummings]
Trang 17Giảo trình vi sinh vật học • Lý thuyết và bài tập giải sin 17
6.2.5 Sự ức chế các con đường trao đổi chất
Như chúng ta đã thảo luận trong Chương 4, trao
đổi chất có thể được định nghĩa đơn giản lá tổng sổ
các phàn ứng hóa học diễn ra bên trong một cơ thể
Trong khi háu hết các sinh vật đêu có chung một sổ
phản ứng trao đổi chất - chẳng hạn, con đường đương
phân - thi các phản ứng hóa học khác lại chỉ gặp ở
một số sinh vật Bất cứ khi nào sự khác biệt giữa các
quá trinh trao đổi chất của một tác nhân gây bệnh và
vật chủ của nó tồn tại thi các tác nhân kháng trao đổi
chất đêu có thể gây hiệu quả
Có nhiêu loại tác nhân kháng trao đổi chất, bao
gôm các kim loại nặng (như arsen, thủy ngân,
antimon) là loại lầm bất hoạt các enzim; các tác nhân
giải thoát cơ thể khỏi các giun kí sinh bằng cách lầm tê
liệt chúng; các loại thuốc phong tỏa hoạt động cùa các
virut; và các tác nhân đối kháng trao đổi chất như
sụníanilamit, loại tác nhân kháng vi sinh vật xuất hiện
đáu tiên trẽn thị trường
Suntanilamit và các hợp chất tương tự được gọi là
suntonamit hoạt động như các loại thuốc kháng trao
đổi chất vi chúng là những chất tương tự vé mặt cấu
trúc tức lá rất giống vé mặt hóa học với axit para
-aminobenzoic (PABĂ), một hợp chất thiết yếu trong
các phản ứng đồng hóa của sự tạo thành các nucleotit
cán thiết cho sự tổng hợp ADN và ARN Nhiêu sinh
vật, trong đó có một số tác nhân gây bệnh, chuyển
hóa PABA nhờ enzim thành axit đihiđrotolic, rồi từ axit
đihiđroíolic thành axit tetrahiđroíolic (THF), một dạng
của axit folic sau này được sử dụng như một coenzím
trong sự tổng hợp các nucleotit purin và pirimidin Là
các chất tương tự của PABA, các suntónamit cạnh
tranh với các phân tử PABA về vị trí hoạt dộng của
enámtham gia vào sự tạo thành axit đihiđrotolic, điều
này dẫn đến một sự giảm sản xuất THF, và do vậy
ADN và ARN, qua đó làm chậm sự tổng hợp các
prolein Như vậy kết quả cuối cùng của sự cạnh tranh
bởi suntonamit với PABA là sự ngừng trao đổi chất của
tế bào, điều sẽ dẫn đến sự chết của tế bào
Một tác nhân kháng trao đổi chất khác, trimetoprim,
cũng can thiệp vào sự tổng hợp axit nucleic Tuy
nhiên, đáng lẽ liên kết với enzim chuyển hóa PABA
thảnh axit đihiđrotolic thi trimetoprin lại liên kết với
enzim tham gia vào sự chuyển hóa axit đihiđroíolic
thành THF, bước kế tiếp trong con đường trao đối chất
này PABA, trong khi một số vi khuẩn và nguyên sinh động Cấn nhớ rằng con người không tổng hợp THF từ
Inhibition of metabolic pathways
As we discussed in Chapter 4, metabolism can
be defined simply as the sum of all chemical reactions thát take place within an organism
Whereas most living things share certain metabolic reactions - for example, glycolysis - other chemical reactions are unique to certain organisms Whenever differences exist between the metaboíic processes of
a pathogen and its host, antímetabolic agents can be
effective
A variety of kinds of antimetabolic agents are available, including heavy metals (suctì as arsenic,
mercury, and antimony), which inactivate enzymes;
agents thát rid the body of parasitic worms by paralyzing thèm; drugs thát block the activation of viruses; and metabolic antagonists such as sul-tanílamide, the first commercially available antimicrobial agent
Sultanilamide and similar compounds, called fonamides, act as antimetabolic drugs because they
sul-are sừuctural analogs of—thát is, sul-are chemícally very similar to - para-amìnobenzoic acid ỊPABA), a
compound thát is crucial in the anabolic reactions in the synthesis of nucleotides required for DNA and RNA synthesis Many organisms, including some pathogens, enzyznatically convert PABA into dihydrofolic acid, and dihydroíolic acid into tetrahydroíolic acid (THF), a form of folic acid thát is then used as a coenzyme in the synthesis of purine and pyrimidine nucleotides As analogs of PABA, sulíonamides compete with PABA molecules for the active site of the enzyme involved in the production
of dihydrotolic acid, which leađs to a decrease in the production of THF, and thus of DNA and RNA, thereby slovving the production of proteins Thus the end result of sulfonamide competition with PABA is the cessation of cell metabolism, which leads to cell death
Another antimetabolic agent, trimethoprim, also
interíeres with nucleic acid synthesis However, instead of binding to the enzyme thát converts PABA
to dihydroíolic acid, trimethoprim binds to the enzyme involved in the conversion of dihydroíolic acid to THF, the next step in this metabolic pathway
Note thát humans do nót synthesize THF from PABA, as some bacteria and protozoa do; instead,
Trang 1818 Chương sâu • Khống chế sinh trưởng cùa »1 sinh tệ!
vật thực hiện được quá trinh này; ngược lại chúng ta
(con người) hấp thu các axit folic đơn giản có trong
khâu phấn thức ăn của chúng ta vá chuyển hóa chúng
thành THF Kết quả là, trao đổi chất ở người không bị
ảnh hưởng bởi các sunfonamit
Các tác nhân kháng virut cũng có thể nhằm vào các
trạng thái trao đổi chất độc nhất ở virut Sau khi gắn
vào tế bào vật chủ, nhiêu virut phải xâm nhập qua
màng tế bào và bị loại bỏ vỏ ngoài dể giải phóng thông
tin di truyền của virut và chịu sự kiểm soát của bộ mảy
trao đối chất của tế bào Một số virut của các sinh vật
nhân chuẩn bị loại vỏ do kết quả của môi trường axit
bèn trong các phagolizoxom Amantađin, rimantađin và
các bazơ hữu Cỡ yếu có thể trung hóa axit trong các
phagolizoxom và nhờ vậy ngăn ngừa sự loại vỏ của
virut; do vậy các chất này là các loại thuổc kháng virut
Amantađin chỉ được sử dụng để ngăn ngừa các bệnh
lây nhiễm bởi virut cúm typ A
6.2.6 Sự ức chế tổng hợp các axit nucleic
Các axit nucleic ADN và ARN được xây dựng từ
các nucleotit purin và pirimidin và là thảnh phân sống
còn đói với sự tồn tại của tế bào Một số loại thuốc
hoạt động bằng cách phong tỏa sự sao chép ADN
hoặc sự phiên mã nó thành ARN
Vi rằng giữa ADN nhân sơ và ADN nhân chuẩn chỉ
có những sự khác biệt không đáng kể, cho nên các
loại thuốc tác động lên sự sao chép ADN thường hoạt
động chống lại cả hai loại tế báo Chẳng hạn,
actinomixin liên kết với ADN và phong tỏa có hiệu quà
sự tống hợp ADN và sự phiên mã ARN không những ở
các vi khuẩn gây bệnh mà cà ồ các vật chủ của chúng
Nói chung, các loại thuốc thuộc dạng này không được
sử dụng để điêu trị các bệnh nhiễm trùng mặc dù
chúng được sử dụng trong nghiên cứu sao chép ADN
và có thể dược sử dụng một cách thận trọng để làm
chậm sự nhân lên của các tế bào ung thư
Các hợp chất khác có khả năng hoạt động như các
tác nhân kháng vi sinh vật bằng cách can thiệp vào
chức năng của các axit nucleic dược gọi lá các chất
tương tự nucleotit do sự giống nhau ve mặt cấu trúc
của các hợp chất này với các viên gạch xây dựng
nucleotit thông thường tạo nên các axit nucleic cấu
trúc của một số chất tương tự nucleotit cho phép
chúng gắn được vào ADN hoặc ARN của các tác nhãn
gãy bệnh, ở đó chúng làm biến dạng các phân tử axit
nucleic và ngăn ngừa sự sao chép, phiên mã và dịch
we take simple folic acids found in our diets anc convert thèm into THF As a result, human metabolism is unaffected by sultonamides
Antiviral agents can also target the unique aspects of the metabolism of viruses After attachment to a host cell, many viruses must penetrate the cell s membrane and be uncoated to release viral genetic instructions and assume control
of the cel['s metabolic machinery Some viruses of eukaryotes are uncoated as a result of the addic
environment within phagolysosomes Amantadine rimantadine, and weak organic bases can neutralize
the acid of phagolysosomes and thereby prevent viral uncoating; thus, these are antiviral drugs
Amantadine is used exclusively to prevent infections
by influenza type A virus
Inhibition of nucleic acid synthesis The nucleic acids DNA and RNA are built from purine and pyrimidine nucleotides and are critical to the survival of cells Several drugs tunction by blocking either the replication of DNA or its transcription into RNA
Because only slight differences exist betvveen the DNA of prokaryotes and eukaryotes, drugs thát affect DNA replication often act againsf both types of
cells For example, actinomycin binds to DNA and
effectively blocks DNA synthesis and RNA transcription nót only in bacterial pathogens, bút in their hosts as well Generally, drugs of this kind are nót used to treat intections, though they are used in research of DNA replication and may be used iudiciously to slow replication of cancer cells
other compounds thát can act as antimicrobials
by interíering with the íunction of nucleic acids are called nudeotide analogs because of the compounđs' structural similarities to the normaỉ nucleotide building blocks of nucleic acids The structures of certain nudeotide analogs enable thèm
to be incorporated into the DNA or RNA oi pathogens, where they distort the shapes of the nucleic acid molecules and prevent íurther replication, transcription, or translation Nudeotide analogs are most often useđ against viruses
Trang 19Giao trinh vi sinh vật học - Lý thuyết tà Hài lập giải sin 19
hay được sử dụng nhất để chống lại viait vì rằng các
ADN polimeraza của virut có khả năng gắn các
nucleotit không hoạt động vào các axit nucleic hàng
chục đến hàng trăm lần lớn hơn so với các enzim
polimeraza của vật chủ Hơn nữa, sự tổng hợp axit
nucleic ở virut thường diễn ra nhanh hơn sự tổng hợp
axit nucleic ở các tế bào Các đặc điểm này làm cho
virut mẫn cảm hơn với các chất tương tự núcleotit so
với vật chủ của chúng, mặc dù các chất tương tự
nucleotit cũng tác động có hiệu quả chống lại các tế
bào ung thư đang phân chia nhanh
Các loại thuốc tổng hợp có tên lá quinolon vả
tluoroquinolon lá các loại thuốc không thông thường vi
rằng chúng hoạt động chống lại ADN nhân sơ một
cách đặc hiệu Các tác nhân kháng khuẩn này ức chế
ADN gyraza, một enzim cán thiết cho sự xoắn và nhả
xoắn chính xác ADN của vi khuẩn đang được sao
chép; chúng thường gây hiệu quả yếu lên các sinh vật
nhân chuẩn hoặc các virut Xiprodoxaxin là một loại
thuốc quinonlon được kê cho các bệnh nhiễm trùng
đường hô hấp và đường niệu cũng như cho các trường
hợp nghi ngờ mắc bệnh than
Các tác nhân kháng vi sinh vật khác hoạt động
bằng việc ức chế hoạt động của cắc ARN polimerază
trong sự tổng hợp ARN từ khuôn ADN Một vài loại
thuốc, trong đó có riíampin, liên kết dễ dàng với ARN
polimeraza nhân sơ hơn là với ARN polimeraza nhân
chuẩn; kết quả là riíampin độc với sinh vật nhãn sơ
hơn là với các vật chủ nhân chuẩn cua chúng
Rifampin được sử dụng chủ yếu để chống lại
Mycobacterium tuberculosis và các tác nhân gây bệnh
khác có quá trình trao đổi chất diễn ra chậm vầ do vậy
ít mẫn cảm hơn với các tác nhân kháng vi sinh vật
nhằm vào các quá trinh trao đổi chất điên ra mạnh và
vào sự tổng hợp protein
Clofazimin liên kết với ADN của Mycobacterium
leprae tác nhân gây bệnh hủi, và ngăn ngừa sự sao
chép và phiên mã binh thường Nó cũng được sử dụng
để điêu trị bệnh lao và các bệnh nhiễm trùng khác do
Mycobacterium gây ra
6.2.7 Ngăn ngừa sự gắn của virut
Nhiêu tác nhân gây bệnh, đặc biệt lả các virut,
phải gắn vào các tế bào vật chủ nhờ mối tương quan
hóa học giữa các protein gắn nằm trên tác nhân gây
bệnh vá các protein thụ thể bổ sung nằm trên tế bào
vật chủ Sự gắn các virut có thể bị phong tỏa bằng các
chất tương tự peptit và tương tự đường của các protein
because viral DNA polymerases are tens to hundreds of times more likely to incorporate nontunctional nucleotides into nucleic acids than are host polymerase enzymes Additionally, viral nucleic acid synthesis is usually more rapid than nucleic acid synthesis in cells These characteristics make viruses more susceptible to nucleotide analogs than their hosts are, though nucleotide analogs are also effective against rapidly dividing cancer cells
The synthetic drugs called quinolones and ỉluoroquinolones are unusual because they are
active against prokaryotic DNA specitically These
antibacterial agents inhibit DNA gyrase, an enzyme
necessary for correct coiling and uncoiling of cating bacterial DNA; they typically have little effect
repli-ôn eukaryotes or viruses Ciproíloxacin is a quinolone drug thát is prescribed for respiratory and urinary tract infections as well as for suspected cases of anthrax
other antimicrobial agents tunction by binding to and inhibiting the action of RNA polymerases during
the synthesis of RNA tròm a DNA template Several
drugs, including rtiampin, bind more readily to
prokaryotic RNA polymerase than to eukaryotic RNA polymerase; as a result, riíampin is more toxic to prokaryotes than to their eukaryotic hosts Riíampin
is used primarily against Mycobacterium tuberculosis
and other pathogens thát metabolize slowly and thus are less susceptible to antixnicrobials targeting active metabolic processes and protein synthesis Clofazimine binds to the DNA of Mycobacterium
leprae, the causative agent of leprosy, and prevents
normal replication and transcription ít is also used to treat tuberculosis and other mycobađerial intections
Prevention oi virus attachment Many pathogens, particularly viruses, must attach
to their host's cells vía the chemical interaction between attachment proteins ôn the pathogen and complementary receptor proteins ôn a host cell
Attachment of viruses can be blocked by peptide and sugar analogs of either attachment or receptor
Trang 2020 Chương Sâu • Khống chế sinh trưởng cùa ¥l sinh »ật
thụ thể hoặc protein gắn Khi các vị tri này bị phong tỏa
bởi các chất tương tự, vimt không thể gắn cũng không
thể xâm nhập vào tế bào vật chủ của chúng Việc sử
dụng các chất như vậy dược gọi lá các chất đối khàng
hăp t phụ, vẫn còn đang nằm trong giai đoạn phát triển
Chẳng hạn, các chuỗi peptit ngan từ các pratein hấp
phụ của HIV có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa
sự lây nhiễm của HIV Anỉđon, một tác nhãn khảng hấp
phụ đối với thụ thể của các polioviait và một số virut
gây cảm lạnh đang được đánh giá như mót chất càn trở
lây nhiễm
Những sự lưu ý vế lâm sàng trong khi kê đơn các
loại thuốc kháng vi sinh vật
Mặc dù các chất kháng sinh thường được tạo ra ở
nhiêu loại nấm và vi khuẩn, song hấu hết các hóa chất
này không có hiệu quả trong việc điêu trị các bệnh vì
chúng độc đối với người và động vật, quá đắt và chỉ
được sản xuất với những số lượng nhỏ hoặc kém hiệu
lực Tác nhân kháng vi sinh vật lý tưỏng để điêu trị một
bệnh nhiễm trùng phải lá một tác nhân:
• thu nhận dê dàng
Tẻ
• bén vé mặt hóa học (do vậy dễ vận chuyển vả bảo
quản được trong thời gian dài)
• dễ đưa vào cơ thể
• không dộc và không gây dị ứng
• có tính độc chọn lọc chống lại một phạm vi rộng
các tác nhân gây bệnh
Không có một tác nhân kháng vi sinh vật nào có
được tất cả các tính chất trên, do vậy các bác sĩ vá các
kỹ thuật viên các phỏng thí nghiệm y học phải đánh giá
các tác nhân kháng vi sinh vật vé một số đặc tính:
phạm vi các tác nhân gây bệnh mà chúng chống lại có
hiệu quả, được gọi là phổ tác dụng của chúng; tính hiệu
quả của chúng kể cả liêu lượng cần thiết để gây hiệu
quả; các con đường đưa chúng váo cơ thể; tính an toàn
nói chung và các tác dụng phụ chúng có thể gây ra
Chúng ta sẽ xem xét từng đặc điểm này của các tấc
nhân kháng vi sinh vật trong các phán sau đây
6.2.8 Phổ tác dụng
Con số các loại lác nhân gây bệnh khác nhau mà
một loại thuốc có tác dụng chống lại dược gọi là phổ
tác dụng của nó; các loại thuốc chỉ chống lại một vài
loại tác nhân gây bệnh là các thuốc có phố hẹp, trong
khi các loại thuốc chống lại hiệu quả nhiều loại tác
nhân gây bệnh khác nhau là loại thuốc có phổ rộng
proteins When these sites are blocked by analogs viruses can neither attach to nor enter their host cells
The use of such substances, called attachmen! antagonists, is still in the developmental stage For
example, small peptide chains tròm HIV attachment proteins may prove eHective át preventing infection
by HIV Anidone, an antagonist of the receptor of
poliovimses and some cold viruses, blocks tachment of these viruses and is being evaluated as
al-a deterrent to intections Clinical considerations in prescribing antimicrobial drugs
Even though antibiotics are produced commonly
by many fungi and bacteria, most of these chemicals are nót effective for treating diseases because they are toxic to humans and animals, are tao expensive, are produced in minute quantities, or lack potency
The ideal antimicrobial agent to treat an iníection or disease would be one thát is:
• nontoxic and nonallergenic
• selectively toxic against a wide range of pathogens
No antimicrobial agent has all of these qualities,
so doctors and medical laboratory technicians must evaluate antimicrobials with respect to several characteristics: the range of pathogens against whicti they are effective, called their spectrum of action;
their efficacy, including the dosages required to be effective; the routes they can be adrninistered; and their overall saíetyand the side effects they produce
We considereach of these characteristics of microbial agents in the following sections
Spectrum of action The number of different kinds of pathogens a drug acts against is known as its spectrum of action drugs thát work against only a few kinds ũf pathogens are narrow-spectrum drugs, vvhereas ỉhose thát are effective against many different kinds
of pathogens are broad-spectrum drugs For
Trang 21Giáo trinh vi sinh vật học - Lý thuyết tà bài tập giải sàn 21
Chẳng hạn, vi erítromixin hoạt động chống lại các vi
khuân Gram âm, Gram dương, các Chlamydia vá các
rickettsia, nên nó được coi là một chất kháng sinh phố
rộng Ngược lại, penixilin không thể xâm nhập dễ dàng
qua màng ngoài của các vi khuẩn Gram âm dể đạt tới
và ngăn ngừa sự tổng hợp thành tế bào chứa
peptidoglican của chúng" do đó hiệu quả của chúng
chủ yếu giới hạn ỏ các vi khuẩn Gram dương; như vậy
penixilin có một phổ tác dụng hẹp hơn so vén
erithromixin là chất kháng sinh hoạt động chống lại sự
tổng hợp protein
Việc sử dụng các tác nhân kháng vi sinh vật phổ
rộng không phải lá điếu luôn luôn được mong muốn
như người ta vẫn tưởng Ngoài việc giết chết các tác
nhân dây bệnh, các tác nhân phổ rộng cũng có thể mở
đường cho những sự nhiêm trùng thứ cấp nghiêm trọng
bởi các tác nhân gãy bệnh quá độ hoặc những sự bội
nhiễm bởi các thành phần của khu hệ vi sinh vật binh
thường không bị tác động bôi các tác nhân kháng vi
sinh vật Điêu này xảy ra vi rằng sự giết chết khu hệ vi
sinh vật binh thưởng sẽ lầm giảm năng lực đói
khàngcủa vi sinh vật, làm giảm sự cạnh tranh giữa các
vi sinh vật binh thường với các tác nhân vé các chất
dinh dưỡng và không gian giúp củng cồ khả năng bảo
vệ của cơ thể bằng việc hạn chế khả năng của các tác
nhân gây bệnh định cư trên da và các niêm mạc Ví dụ
như, một phụ nữ sử dụng eritromixin để điếu trị viêm
họng (một bệnh do vi khuẩn gây ra), có thể bị bệnh
viêm âm đạo do sự phất triển mạnh của Candida
albicans, một loại nấm men không bị ảnh hưởng bởi
eritromixin và được giải phóng khỏi sự đối kháng vi sinh
vật khi một chất kháng sinh đã giết chết các vi khuẩn
binh thường của âm đạo
6.2.9 Hiệu quả tác dụng
Để điều trị có hiệu quả các bệnh nhiễm trùng, các
bác sĩ phải biết tác nhân kháng vi sinh vật nào chóng
lại hiệu quả nhất một tác nhân gây bệnh nào Để đánh
giá hiệu quả của các tác nhân kháng vi sinh vật, các
nhả vi sinh vật học tiến hành hàng loạt các phép thử
bao gồm các phép thử tính mẫn cam nhờ khuếch tán,
phép thử xác định nóng độ ức chế tối thiểu và phép
thử xác định nồng độ diệt khuẩn tối thiểu
Phép thừ tinh mẫn cảm nhờ khuếch tàn
tác phép thử tính mẫn cảm nhờ khuếch tán cũng
được gọi là phép thử Kirby-Bauer, lá một phương pháp
dùng nhiêu đĩa khuếch tán để xác định tính hiệu quả
instance, because erythromycin acts against negative bacteria, Gram-positive bacteria, and chlamydias and rickettsias, Ít is considered a broad-spectrum antibiotic In contrast, penicillin cannot easily penetrate the outer membranes of Gram-negative bacteria to reach and prevent the tormation
Gram-of their peptidoglycan cell walls, so its efficacy is largely limited to Gram-positive bacteria; thus penicillin has a narrovver spectrum of action than erythromycin, which acts against protein synthesis
The use of broad-spectrum antimicrobials is nót always as desirable as Ít might seem Besides killing
pathogens, broad-spectrum antimicrobials can also open the door to serious secondary iníections by
transient pathogens or superinfections by members
of the normal microbiota unaffected by the antimicrobial This results because the killing of nor-
mal microbiota reduces microbial antagonism, the
competition betvveen normal microbes and pathogens for nutrients and space thát reiníorces the body's detense by limiting the ability of pathogens to colonize the skin and mucous membranes Thus a woman using erythromycin to treat strep throat (a bacterial disease) could develop vaginítis resulting
tròm the excessive growth of Candida albicans, a
yeast thát is unaffected by erythromycin and is freed from microbial antagonism when an antibiotic kills normal bacteria in the vagina Efficacy
To effectively treat infectous diseases, physicians must know vvhich antimicrobial agent is most
effective against a particular pathogen To ascertain the efficacy of antimicrobials, rnicrobiologists conduct a variety of tests, including diffusion susceptibility tests, the minimum inhibitory con-centration test, and the minimum bacteriocidal concentration test
DiHusìon susceptibilìty test
Diffusion susceptibility tests, also known as
Kirby-Bauer tests, are a variation of the disk-diữusion method of determining the effectiveness of
Trang 2222 Chuông Sâu • Khống chế sinh tniởng của »mmif ạ
của các chất diệt khuẩn Phép thử này đơn giản,
không đắt và được sử dụng rộng rãi, bao gốm sự cây
vào một đĩa Petri một số lượng như nhau theo quy đĩnh
các tác nhân gây bệnh cấn quan tâm Sau đó, các đĩa
giấy nhỏ chứa nóng độ tiêu chuẩn các loại thuốc cán
thử sẽ được đặt có định lên bé mặt đĩa Đĩa được ủ ấm
vầ các vi khuẩn sẽ sinh trưởng và sinh sản ở khắp nơi
trừ những chỗ thuốc kháng vi sinh vật có thể khuếch
tán tới Sau khi ủ, đĩa sẽ được kiểm tra vé sự có mặt
hay không của một vùng ức chế - đó là một vùng
trong suốt bao quanh đĩa giấy, nơi vi sinh vật không
sinh trưởng được Số đo của vùng ức chế có thể xác
định được qua đường kinh của vùng trong suốt (tính
bang mm)
Nói chung, vùng ức chế càng lớn thi thuốc câng có
hiệu quả mặc dù kích thước của vỏng cũng phụ thuộc
vào tốc độ khuếch tán của tác nhân kháng vi sinh vật
-thuốc có trọng lượng phân tử thấp hon thường khuếch
tán nhanh hơn so với các loại thuốc có trọng lượng
phân tử cao hơn Kích thước của vòng ức che có thể
so sánh với một bảng tiêu chuẩn đùng cho loại thuốc
đó
Phép thử tính mẫn cảm nhở khuếch tán cho phép
các nhà khoa học phân loại các tác nhân gây bệnh
thành ba mức độ: mẫn cảm, trung gian, hoặc để kháng
với mỗi loại thuốc
Đôi khi người ta không thể tiến hành phép thừ
Kirby-Bauer hoặc một phép thử tính mẫn cảm khác do
thiếu thời pian hoặc không có khả năng thu dược vi
khuẩn (chang hạn, trong bệnh nhiễm trùng tai trong)
Bằng cách nào một bác sĩ có thể lựa chọn một tác
nhãn điêu trị thích hợp trong những trường hợp như
vậy?
Một khi các nhà khoa học xác định được một tác
nhân kháng vi sinh vật có hiệu quả thi họ sẽ biểu thị
hiệu lực của nó dưới dạng nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) Như tên gọi đã chỉ ra MỈC là lượng thuốc nhỏ
nhất có khả năng ức chế sinh trưởng và sinh sản của
tác nhân gây bệnh
Phép thử xấc định nông độ ức ché tối thiểu
Phép thử này thường được xác định bằng một sự
pha loãng môi trường dịch thể, ở dó một lượng vi
khuẩn tiêu chuẩn được đưa vào một dãy các độ pha
loãng tác nhân kháng vi sinh vật trang các ống nghiệm
hoặc trong các giếng chứa môi trường Sau khi ủ, độ
đục sẽ chỉ ra sự sinh trường của vi khuẩn; thiếu độ đục
disiníectants Diffusíon susceptibility tests, vvhich are simple, inexpensive, and widely used, involve uniformly inoculating a Petri plate witti a standardized amount of the pathogen in question-Then small disks of paper containing standard concentrations of the drugs to be tested are Brmly arranged ôn the surtace of the plate The plate is incubated, and the bacteria grow and reproduce everyvvhere bút the areas where an effective antimicrobial drug diffuses through the agar After incubation, the plates are examined for the presence
of a zone of inhibition - thát is, a clear area surrounding the disk where the microbe does nót A zone of inhibition is measured as the diameter of the clear region
Generally, the larger the zone of inhibition, the more effective thát drug is, though the size of the zone also depends ôn the rate of diffusion of the antimicrobial agent-lower-molecular-weight drugs generally diffuse more quickly than those with higher molecular weights The size of a zone of inhibitson can be compared to a standard table for thát particular drug
Diffusion susceptibility tests enable scientists to
classiíy pathogens as susceptible, intermediate, or resistant to each dmg
Sometimes Ít is nót possible to conduct a Bauer or other susceptibility test, either because of a lack of time or an inability to access the bacteria (in
Kirby-an inner ear intection, for instKirby-ance) How could a physician select an appropriate therapeutic agent in such cases?
Once scientists identity an effective antimicrobial agent, they quantitatively express its potency as a
minimum inhibitory concentration (MIC) As the name suggests, the MIC is the smallest amount of the drug thát will inhibit growth and reproduction of the pathogen
Minimum Inhibitory Concentratbn (MIC) Test
The MIC is often determined vía a broth dilution test, in which a standardized amount of bacteria is added to serial dilutions of antimicrobial agents in tubes or wells containing brath Afler incubation, turbidity (cloudiness) indicates bacterial grawth; lack
of turbidity indicates thát the bacteria were either
Trang 23Giáo trinh vi sinh vật học - lý thuyết nà nai tập giải sẩn 23
chỉ ra rằng vi khuẩn bị ức chế hoặc bị giết chết bởi tác
nhãn khẳng vi sinh vật
Các phép thử pha loãng có nhiêu ưu thế hơn các
phép thử khuếch tán Chẳng hạn, nhiêu phép thử pha
loãng có thể được tiến hành đóng thời trong giếng và
toàn bộ quá trinh có thể được tự động hóa với việc đo
độ đục bằng các máy quét đặc hiệu được nối với các
máy diện toán
Một phép thử khác dùng dể xác định nồng độ ức
chế tói thiểu kết hợp trạng thái của phép thử MIC với
phép thử khuếch tán Phép thử này được gọi là Etest,
bao gôm sự đặt một dải chất dẻo chứa một građien tác
nhân kháng vi sinh vặt cán thử lèn một đĩa đã chứa vi
sinh vật kiểm định đã được gạt đồng nhất Sau khi ủ,
một vùng ức chế hình elip chỉ ra hoạt tính kháng vi sinh
vật và nồng độ ức chế tối thiểu có thể được ghi nhận
tại vùng ức chế cắt phán in đậm nằm trên dải
Ưu điểm của phép thử Etest so với phép thử khuếch
tán tiêu chuẩn nằm ở chỗ chỉ cắn cấy một đĩa duy nhất
để xác định cả tinh mẫn cảm lẫn MIC
inhibited or killed by the antimicrobial agent
There are many benetits of dilution tests over diffusion tests For instance, many dilution tests can
be conducted simultaneously in wells, and the entire process can be automated, with turbidity measured
by special scanners connected to computers
Another test thát đetermines minimum inhibitory concentration combines aspects of an MIC test and a
diffusion susceptibility test, This test, called an Etest, involves placing a plastic strip containing a gradient
of the antimicrobial agent being tested ôn a plate unìtormly inoculated with the organism of interest
After incubation, an elliptical zone of inhibition indicates antimicrobial activity, and the minimum inhibitory concentration can be noted where the zone
of inhibition intersects a scale printed ôn the strip
The advantage of an Etest over a standard diffusion susceptibility test is thát only a single plate need be inoculated to determine both susceptibility and MIC
Có sinh trưởng
Grcnvth
MIC
No Grovvth
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Klein
DonaldA, 2005
Microbiology Sixth Edition,
Me Gravv-Hilll Incrcising ditutìon oi drug
Độ pha loãng cùa thuốc tăng dần
Trang 2424 Chuôm sâu - Khống chế sinh nường của ti anh lật
Figure 3 Nóng độ diệt khuẩn tói thiểu [Minimum bactericidal concentration (MBC)]
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Klein, Donald A, 2005 Microbiology, Sixth
Edition, Me Graw-Hill]
Phép thử nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC)
Phép thử nóng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC) là sự
mở rộng của phép thử MIC Trong một phép thử MBC
các mẫu được lây ở các ống nghiệm MIC ừong suốt
(hoặc trong một phương pháp khác được lấy từ các
vùng ức chế của một loạt các phép thử khuếch tán)
được chuyển sang các đĩa chứa một mõi trường sinh
trưởng không chứa thuốc Sự xuất hiện của sinh trưởng
vi khuẩn trong các ống giống bậc hai này sau thời gian
ủ thích hợp chỉ ra rằng ít nhất một số tế bào vi khuẩn
đã vượt qua được nồng độ này của loại thuốc kháng vi
sinh vật và có khả năng sinh trưởng và sinh sản khi
dược dưa vào mối trường không có thuốc Bất kỳ nồng
độ thuốc nào mà ở dó sinh trưởng diễn ra trong ống
giống bậc hai đêu chì là ức khuẩn mà không phải là
diệt khuẩn đối với vi khuẩn đó Nồng độ thuốc thấp nhất
mà sinh trưởng không diên ra trong các ống giống bậc
hai được gọi là nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC)
Minimum bacterìcidal concentration (MBC) test
An extension oi the MIC test is a minimum bactericidal concentration (MBC) test In an MBC test, samples taken tròm clear MIC tubes (or alternatively, from zones of inhibition tròm a series of diffusion susceptibility tests) are transíerred to plates containing a drug-free growth medium, The appearance oi bacterial grovvth in these subcultures after appropriate incubation indicates thát át least some bacterial cells survived thát concentration of the antimicrobial dmg and were able to grow and multiply once placed in a drug-free medium Any drug concentration át which growth occurs in
subculture is bacleriostatic, nót bactericidal, for thát
bacterium The lowest concentration of drug for which no growth occurs in the subcultures is the minimum bactericidal concentration (MBC)
Trang 25Giáo trinh vi sinh vật họe - Lý thuyết và hai táp giải sẵn 25
6.2.10 Các con đường đưa thuốc vào cơ thể
Một sổ lượng đáy đủ một loại tác nhân kháng vi
sinh vật phải đạt tới VỊ tri nhiêm trùng nếu nó muốn gây
hiệu quả Đối với sự nhiễm trừng bèn ngoài như là
bệnh nấm kẽ, thuốc có thể được bôi trực tiếp Việc này
được gọi là sự sử dụng tại chỗ Đối với những sự
nhiêm trùng bên trong, thuốc có thể được uống, tiêm
vào co hoặc tĩnh mạch Mói con đường có ưu điểm và
nhược điểm của nó
Mặc dù con đường uống là đơn giản nhất (không
đồi hỏi kim tiêm và người bệnh tự uống lấy), song nồng
độ thuốc mà nó đạt được thường thấp hơn các con
đường khác Hơn nữa, vi rằng các bệnh nhân không
cán phải dựa vào những người kê đơn để uống thuốc
một cách chinh xác cho nên họ không luôn luôn tuân
theo thời gian biểu được kê đơn
Con đường tiêm vào cơ nhở một mũi tiêm dưới da
cho phép thuốc khuếch tán từ từ vào nhiêu mạch máu
bên trang mổ cơ nhưng nồng độ của thuốc trong máu
không bao giờ cao như nóng độ đạt được trong
phương pháp tiêm tĩnh mạch, phương pháp này đưa
thuốc trực tiếp vào mạch máu nhờ kim hoặc ống thông
(một Ống bằng chất dẻo hoặc cao su) Mặc dù theo
con đường tĩnh mạch lượng thuốc trong máu lúc đẩu
rất cao song nồng độ giảm nhanh vi gan và thận sẽ
loại thuốc khỏi hệ tuần hoàn trừ khi thuốc được đưa
vào liên tục
Bên cạnh con đường đưa thuốc vào cơ thể, các bác
sĩ phải xem xét các tác nhân kháng vi sinh vật sẽ được
phân bố tới các mô nhiễm trùng nhờ máu như thế nào
Chẳng hạn, một tác nhãn bị loại nhanh khỏi máu bồi
thận có thể là loại thuốc được lựa chọn cho sự nhiễm
trùng báng quang song sẽ không thể được chọn lựa để
điêu trị bệnh nhiễm trùng của tim Cuối cùng, vi rằng
các mạch máu trong não, tủy sống và mắt gán như
không thấm đối với nhiêu tác nhân kháng vi sinh vật (do
cái gọi là hàng rào máu - não) cho nên những sự nhiễm
trùng trong các cơ quan này thường rất khó điêu trị
6.2.11 Tinh an toàn và các tác dụng phụ
Một trạng thái khác của hóa trị liệu mà các bác sĩ
phải xem xét là khả năng xuất hiện các tác dụng phụ
For external intections such as athlete's foot, drugs
can be applied directly This is knovvn as topical or
toca/ administration For intemal iníections, drugs can be administered orally, intramuscularly (IM), or intravenously (IV) Each route has advantages and disadvantages
Even though the oral route is simplest (ít requires
no needles and is self-administered), the doig concentrations Ít achieves are lower than occur vía other routes of adininistration Further, because patients need nót rely ôn a health care provider to administer the drug properly, they do nót always follow prescribed timetables for taking oral medications
LM administration vía a hypodermic needle
allovvs a drug to diffuse slotoly into the manỵ blood
vessels vvithin muscle tissue, bút the concentration of the drug in the blood is never as high as thát achieved by IV administration, vvhich delivers the drug directly into the bloodstream through either a needle or a catheter (a plastic or rubber tube) Even though the amount of the drug in the blood is initially very high for the IV route, the concentration rapidly diminishes as the liver and kidneys remove the drug tròm the circulation, unless the drug is continuously administered
In ađdition to route of administration, physicians must consider how antimicrobial agents will be distributed to iníected tissues by the blood For example, an agent removed rapiđly tròm the blood by the kidneys might be the drug of choice for a bladder iníection bút would nót be chosen to treat an intection
of the heart Finally, given thát blood vessels in the brain, spinal cord, and eye are almost impermeable to many antimicrobial agents (because of the so-called blood-brain barrier), intections in these organs are often difficult to treat
Safety and side effects Another aspect of chemotherapy thát physicians must consider is the possibility of side effects These fall into three main categories - toxicity allergies, and disruption of normal microbiota - though some side effects are benign
Trang 2626 Chương Sâu - Khống chế sinh trưởng của tí sum lệ!
Đặc tinh
Mặc dù các loại thuốc kháng vi sinh vặt có tinh
độc chọn lọc lý tưởng chống lại các vi sinh vật vá vó
hại với con người, song trong thực tế nhiêu loại cũng
gây ra những tác dụng phụ độc Nguyên nhân chính
xác của nhiêu phản ứng có hại cồn chưa được biết rõ,
song thuốc có thể độc với thận, gan, hoặc thân kinh
Chăng hạn, polimịxin và các aminoglicoát có thể gây
độc đối với thận dẫn đến tử vong Không phải mọi tác
dụng phụ độc đêu nghiêm trọng tời mức như vây
Metroniđazol, một loại thuốc kháng nguyên sinh động
vật có thể gãy ra một bệnh vô hại tạm thời đươc gọi là
"lưỡi tóc đen", bệnh này xảy ra khi các sàn phẩm phân
giải của hemoglobin bị tích lũy lại trong phán đáu lưỡi
Các bác sĩ phải đặc biệt thận trọng khi kẽ đơn các
loại thuốc cho phụ nữ có thai vi nhiêu loại thuốc an
toàn đổi với người trưởng thành song lại gây những
hậu quả có hại khi được hấp thụ bởi thai nhi Chẳng
hạn, các tetraxiclin tạo nên các phức hệ với canxi rồi
gắn vào xương vá răng đang phát triển từ đó gây nên
sự khiếm khuyết trong xương sọ và làm đen men răng
Tinh dị ứng
Ngoài dộc tính một số loại thuốc kích thích các đáp
ứng miên dịch dị ứng ở các bệnh nhân mẫn cảm Mặc
dâu tương dối hiếm song các phàn ứng như vậy có thể
đe dọa tới sự sống đặc biệt là trong một phàn ứng bạo
lực trực tiếp được gọi là sốc quá mẫn Chẳng hạn,
khoảng 0,1% người Mỹ bị phàn ứng quá mẫn với
penixilin, điều này dẫn đến khoảng 300 trường hợp tử
vong trong một năm Tuy nhiên, không phải mọi dị ứng
với một tác nhãn kháng vi sinh vặt đêu nghiêm trọng
như vậy Các nghiên cứu mới đây chỉ ra rằng các bệnh
nhân bị dị ứng nhẹ với penixilin thưởng mất dán tính
mẫn cảm với nó theo thời gian Do vậy, một phàn ứng
nhẹ ban đấu với penixilin khổng nhất thiết buộc phải
loại bỏ nó trong việc điêu trị bệnh các nhiễm trùng xảy
ra sau đó
Sự phá vỡ khu hệ vi sinh vật bình thường
Như chúng ta dã thấy, các loại thuốc phá vỡ khu hệ
vi sinh vật binh thường và tính đói kháng vi sinh vặt của
các tác nhãn gây bệnh co hội có thể dẫn đến những sự
nhiêm trùng thứ cấp Trong những hoàn cành khi một
thánh viên của khu hệ vi sinh vật binh thường không bị
ảnh hường của một loại thuốc nó có thể sinh trường
vượt lên từ đó gây nên hiện tượng bội nhiễm Chẳng
han, việc sử dụng dài ngày các tác nhân kháng vi sinh
Toxìcity
Though antimicrobial drugs are ideally selectiveỉy toxic against microbes and harmless to humars many in fact have toxic side effects The exact cause
of many adverse reactions is poorty understood bút drugs may be toxic to the kidneys, the liver, or nerves For example, polymyxin and aminoglycosides can be íatally toxic to kidneys Nót
all toxic side effects are so serious Metronĩdazolei
an antiprotozoan drug, may cause a harmless temporary condition called "black hairy tongue." which results when the breakdovvn products of hemoglobin accumulate in the papillae of the tongue Doctors must be especially careíul when prescribing drugs for pregnant women, as many drugs thát are safe for adults can have adverse affects when absorbed by a fetus For instance, tetracyclines form complexes with calcium thát can become incorporated into bones and developing teeth, causing maltormation of the skull and staining
of tooth enamel
Allergies
In addition to toxidity some drugs trigger allergic immune responses in sensitive patients Although relatively rare, such reactions may be life threatening, especially in an immediate, violent reaction called
anaphylactic shock For example, about 0.1% of
Americans have an anaphylactic reaction to penicillin, which results in approximately 300 deaths per year Hovvever, nót every allergy to an antimicrobial agent
is so serious Recent studies indicate thát patients with mild allergies to penicillin trequently lose their sensitivity to Ít over time Thus, an initial mild reaction
to penicillin need nót preclude its use in treating íuture iníections
Disruption oi normal microblota
As we have seen, drugs thai disrupt normal microbiota and their microbial antagonism of opportunistic pathogens may result in secondary iníections In instances when a member of the normal microbiota is nót affected by a drug, ít can overgrovv, causing a superinfection For example, long-term use
of broad-spectrum antimicrobials often results in
explosions in the growth rate of Candida albĩcans in
Trang 27Giáo trinh vi sinh vật hoe • tí thuyết và Hài lập giải sẵn 27
vật phổ rộng thường dẫn đến sự bủng phát vé tóc độ
sinh trưởng của Candida albicans trong âm đạo (viêm
âm đạo) hoặc miệng (tưa) và sự sinh sàn của
Closlridium difficile trong ruột già sẽ gây nên một bệnh
gãy chết tiêm táng được gọi là bệnh viêm ruột già màng
già Những sự nhiễm trùng thứ cấp này đặc biệt đáng
quan tâm dối với các bệnh nhân nằm ở bệnh viện là
người thường không chì yếu sức mà còn hay bị tiếp xúc
với các tác nhân gây bệnh có tính đè kháng với các loại
thuốc kháng vi sinh vật
the vagina (vaginitis) or mouth (thrush), and the
multiplication of Clostríơium difficile in the colon thát
causes a potentially fatal condition called
pseudomembranous colitis Such secondary
iníections are of greatest concern for hospitalized patients, who are often nót only debilitated, bút also more likely to be exposed to pathogens with resistance to antimicrobial drugs
S02NH —
Ring structure of sultonamides
(cấu trúc vồng cùa các suntonamit)
Figure 4 cấu trúc của các sunfonamit rất giống cấu trúc cùa PABA, co chất cùa enzim đihidropteroat xintetaza là enzim bị các suníonamit ức chế (The ring structure of sulíonamides is very similar to the structure
of the normal substrate (PABA) of the dihydropteroate synthetase enzyme, which the sulíonamides inhibit)
[From Mims c J Playtair, ị Rom,
D Wakelin & R VVilíiams, 1998
Medical Microbiology, Second Edition, Mosby]
NH,
COOH p- aminobenzoic acid [axit p- aminobenzoic (PABA)]
OH
Ọ Figure 5 Folic acid (axit folic)
[From Mims c., J Playíair,
c — S''J / Rom, D VVakelin í à
VVilliams, 1998 Medical
Microbiology, Second Edition, Mosby]
6.2.12 Các loại thuốc kháng vi sinh vật
Các sunfonamit hay thuốc sunfa
Một phương pháp thích hợp để ức chế hoặc giết
chết cấc tác nhân gây bệnh là sử dụng các hợp chất
tương tự vé cấu trúc, tức là các phân tử giống vé cấu
trúc với các chất trao đổi chất trung gian Các chất
tương tự này cạnh tranh với các chất trao đối trong
các quá trinh trao dổi chất do sự giồng nhau của
chứng, song vừa đủ khác nhau đế khống thể hoạt
động binh thường trọng trao đổi chất tế bào Các chất
kháng trao đổi chất đâu tiên được sử dụng thành
cõng như các tác nhân hóa điêu trị là các sunfonamit
dược phát hiện bởi Dogmark Các sunfonamit hay các
thuốc sunfa vé mặt cấu trúc giống như các
suníanilamit, một chất tương tự cua axit
p-Antibacterial drugs Sulfonamides or sulfa drugs
A good way to inhibit or kin pathogens is by use of compounds thát are structural analogues, molecuỉes structurally similar to metabolic intermediates These analogues compete with metabolites in metabolic processes because of their similarity, bút are just different enough so thát they cannot tunction nonmally
in cellular metabolism The f rst antimetaboỉites to be used successtully as chemotherapeutic agents were the sulfonamides, discovered by G Domagk
Sulíonamides or sulfa drugs are structurally related to sulíanilamide, an analogue of p-aminobenzoic acid The latter substance is used in the synthesis of the cofactor íolic acid
Trang 2828 Chương Sâu • Khống chế sinh trưởng của »1 sinh tật
aminoberưoic Chất này được sử dụng trong sự tổng
hợp cofactơ axit folic
Khi suntanilamit hoặc các sunfonamit khác xâm
nhập vào một tế bào vi khuẩn, nó sẽ cạnh tranh với
axit p-aminobenzoic vé vị tri hoạt động của mót enãrn
tham gia vào sự tổng hợp axit íolic, và nóng đồ íolat
sẽ giảm xuống Sự giảm của axit folic sẽ có hại với vi
khuẩn vi rằng axit folic lả thành phấn thiết yếu đói với
sự tổng hợp các purin và pirimidin, các bazơ được sử
dụng trong việc xây dựng ADN, ARN vá các thành
phán tế bào quan trọng khác Sự kim hãm tổng hợp
purin và pirimiđin sẽ dẫn đến sự ngừng sinh trưởng
của vi khuẩn hoặc sự chết của tác nhân gày bệnh
Các sunfonamit có tính độc chọn lọc với nhiêu tác
nhân gây bệnh vi các vi khuẩn náy tự tổng hợp folat
của minh và không thể hấp thu một cách có hiệu quả
cofactơ Ngược lại, người không thể tổng hợp folat và
phải nhận nó từ thành phần thức ăn; do vậy các
sunfonamit sẽ không ảnh hưởng tới vật chù
Tính hiệu quả của các suníonamit bị giới hạn bởi
sự tăng tinh đế kháng với suníonamit của nhiều vi
khuẩn Hơn nữa, tới 5% bệnh nhãn khi uống các loại
thuốc sunfa sẽ bị các tác dụng phụ có hại đặc biệt là
dưới dạng đáp ứng dị ứng (sốt, phát ban, nổi mụn)
Các quinolon
Một nhóm thứ hai trong các tác nhân tổng hợp
kháng vi sinh vật ngày càng được sử dụng rộng rãi để
điếu trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng Quinolon là các
thuốc tổng hợp chứa vống 4—quinolon Vòng quinolon
thứ nhất, axit nalidixic được tổng hợp vào năm 1962
Gắn đây hơn, một họ Auoroquinolon đã được sản
xuất Ba trong các chất nảy - xiprofloxaxin,
nortloxaxin và opAoxaxin - hiện dang được sử đụng ở
Mỹ, đổng thời nhiều Auoquinolon cũng đang được
tổng hợp và thử nghiệm Các quinolon có hiệu quả khi
được uổng qua đường miệng Đôi khi chúng gây ra
các tác dụng phụ xấu, dặc biệt là sự rồi loạn đường
ruột dạ dày
Các quinolon tác dụng bằng cách kim hãm gyraza
ADN vi khuẩn hoặc topoizomeraza li, có lẽ bằng việc
liên kết với phức hệ ADN gyraza Enzim này đưa các
vòng xoắn âm vào ADN và giúp tách các mạch Sự
kìm hãm bởi ADN gyraza phá vỡ sự sao chép và sửa
chữa ADN, sự phiên mã, sự tách nhiễm sắc thể vi
khuẩn trong phân chia và các quá trình khác có liên
quan tới ADN Fluoquinolon cũng kìm hãm
topoizomeraza IV, một enzim khác nhả xoắn ADN
When sulíanilamide or another sultonamide enters
a bacterial cell, Ít competes with p-aminobenzoic acid for the active site'of an enzyme involved in folic acid synthesis, and the íolate concentration decreases
The decline in folic acid is detrimental to the bacterium because folic aciđ is essential to the synthesis of kurines and pyrimidines, the bases used
in the construction of DNA, RNA, and other important cell constituents The resulting inhibition of punne and pyrimidine synthesis leads to cessation of bacterial grovvth or death of the pathogen Sulíonamides are selectively toxic for many pathogens because these bacteria manufacture their own folate and cannot effectively take úp the coíactor In contrast, humans cannot sýnthesize tolate and must obtain ít in the diet;
thereíore sultonamides will nót affect the host
The effectiveness of sultonamides is limited by the increasing sulfonamide resistance of many bacteria
Furthermore, as many as 5% of the patients receiving sulfa drugs experience adverse side effects, chieíly in the form of allergic responses (íever, hives, and rashes)
Quinolones
A second group of synthetic antimicrobial agents are increasingly used to treat a wide variety of iníections The quinolones are synthetic drugs thát contain the 4-quinolone ring The (irst quinolone, nalidixic acid, was synthesized in 1962 More recently
a íamily of fluoroquinolones has been produced
Three of these -ciprodoxacin, norfloxacin, and oíloxacin - are currently used in the United states, and more Auioroquinolones are being synthesized and tested Quinolones are etfective when administered orally They sometimes cause adverse side effects, partìcularly gastrointestinal upset
Quinolones act by inhibiting the bacterial DNA gyrase or topoisomerase li, probably by binding to the DNA gyrase complex This enzyme introduces negative twists in DNA and helps separate its strands
DNA gyrase inhibition disrupts DNA replication and repair, transcription, bacterial chromosome separation during division, and other cell processes involvmg DNA Fluoroquinolones also inhibit topoisomerase IV, another enzyme thát untangles DNA during
Trang 29Giáo trình vi sinh vật học • Lý thuyết và bài lập giải sẩn 29
trong sao chép Không lấy làm ngạc nhiên rằng các replication ít is nót surprising thát quinolones are
quinolon là các tác nhân diệt khuẩn bactericidal The mechanism of DNA replication
COOH
HN Nalidixic acid (axit naliđixic)
'XXx
CH, Noríloxacin 1 3
COOH
COOH Ciproíloxacin
Figure 6 Các lác nhân kháng vi sinh vật thuốc nhóm quinolon (Quinolone antimicrabial agents)
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Klein, Donald A, 2005
Microbiology Sixih Edition, Me Graw-Hill]
Quinolon lầ các loại thuốc phổ rộng, chúng chống
lại hiệu quả cao đối với các vi khuẩn đường ruột như
E con và Klebsiella pneumoniae Chúng có thể được
sử dụng với Haemophilus, Neìsserìa, Pseudomonas
aeruginosa và các vi khuẩn gáy bệnh Gram âm khác
Các quinolon cũng hoạt động tích cực chống lại các vi
khuẩn Gram dưỡng như staphylococcus aureus,
streptococcus pyogenes, và Mycobacterium
tuberculosis Hiện nay chúng được sử dụng dể điêu trị
bệnh nhiễm trùng đường niệu, các bệnh truyén qua
đường tinh dục do Neisseria và Chlamydia gây ra,
các bệnh nhiêm trùng đường ruột dạ dày, các bệnh
nhiêm trùng đường hồ hấp, các bệnh nhiễm trùng da
và các bệnh viêm xương tủy
The quinolones are broad-spectrum drugs They are highly effective against enteric bacteria such as £
con and Klebsiella pneumoniae They can be used with Haemophilus, Neisseria, Pseudomonas aeruginosa, and other gram-negative pathogens The
quinolones also are active against gram-positive
bacteria such as staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, and Mycobacterium tuberculosis Currently they are used in treating un-
nary tract iníections, sexually transmitted diseases
caused by Neísseria and Chlamydia, gastrointestinal
intections, respiratory tract intections, skin intections, and osteomyelitis
Các penixilin
Penixilin G hay benzylpenixilin, chất kháng sinh
đáu tiên được sử dụng rộng rãi trong y học có các đặc
điểm câu trúc đặc trưng của họ penixilin Háu hết
penixilin đêu là dân xuất cùa axit 6-amino penixilanic
Penicillins
Penicillin G or benzỵlpenicillin, the first antibiotic
to be widely used in medicine, has the structural properties characteristic oi the penicillin family Most penicillins are derivatives of 6-aminopenicillanic acid
Trang 3030 Chuông Sâu - Khống chê sinh trường của ví sinh «ậl
và chì khác nhau vé chuỗi bên được gắn vào nhóm
amino của nó Đặc điểm quan trọng nhát của phân tử
là vống (3-lactam, dường như là thiết yếu nhất đói với
hoạt tính của nó Penixilinaza, enárn được tổng hợp
bởi nhiêu vi khuẩn kháng penixilin, phá huy hoạt tính
penixilin bằng cách thủy phân một liên két trong vồng
này
Cơ chế tác dụng của penixilin vẫn còn chưa
được biết rõ hoàn toàn cấu trúc của chúng giống với
cấu trúc của đấu D-alanyl-D-alanin tận cùng gặp trong
chuỗi bên peptit của dưới đơn vị peptiđoglican Ngươi
ta giả thiết rằng penixilin ức chế enám xúc tác cho
phản ứng chuyển peptit do sự giống nhau vé cấu trúc
của chúng Điếu này sẽ phong tỏa sự tổng hợp một
peptiđoglican được liên kết chéo hoàn toàn, đẩy đủ và
dẫn đến sự tan thẩm thấu Cơ ché được khẳng dinh
với các quan sát rằng các penixilin chỉ tác động lèn
các vi khuẩn đang sinh trưởng đang tổng hợp chuỗi
peptiđoglican mới Tuy nhiên, gán đây người la
đã phát hiện được rằng các penixilin liên kết với một
vài protein liên kết với penixilin và có thể tiêu diệt vi
khuẩn bắng cách hoạt hóa các enzim tự phân của
bản thân chúng Ngày nay có mót số bằng chứng
rằng penixilin giết chết các vi khuẩn ngay cả khi vắng
mặt các autolizin hoặc các hiđrolaza của murein Sự
dung giải có thể xảy ra sau khi sự sổng của vi khuẩn
đã bị mất Penixilin có thể kích thích các protein đặc
biệt được gọi là các holin vi khuẩn để tạo thành các lỗ
hoặc các vết thương trong màng sinh chất Điêu này
sẽ trực tiếp dẫn đến sự rò rỉ màng và sự chết; các
enzim thúy phân murein cũng có thể di chuyển qua
các lỗ, phá hủy peptiđoglicar) vá làm tan tế bào Rõ
ràng cơ chế tác động của penixilin phức tạp hơn trước
đây vẫn tưởng
Các penixilin khác nhau ở một số điểm Penixilin G
chống lại có hiệu quả Gonococcus, Meningococcus
vá một số vi khuẩn gây bệnh Gram dương như liên
cấu khuẩn và tụ cầu khuẩn nhưng nó phải được đưa
vào theo đường ngoài tiêu hóa vi nó sẽ bị phả huy bởi
axit của dạ dày Penixilin V giống penixilin G nhưng
bén với axit hơn vầ có thể được uống qua dường
miệng Ampixilin có thể dược uống qua đường miệng
và có hoạMinh phổ rộng vi nó chống lại có hiệu quả
các vi khuẩn Gram âm như Haemophilus, Salmonella,
và Shigelia Carbenixilin và ticarxilin cũng là các chất
kháng sinh phổ rộng và chống lại đặc biệt mạnh
Pseudomonas Mà Prõteus
and differ tròm one another only wíth respect to the side chain attached to its amino group The most crucial íeature of the molecule is the (3-lactam nng which appears to be essential tor activity Penicillinase, the enzyme synthesized by many penicillin-resistant baotena, destroys penicillin activity
by hydrolyzing a bond in this ring
The mechanism of action of penicillins is still nót completely known Their structures do resemble thát
of the terminal D-alanyl-D-alanine found ôn the peptide side chain of the peptidoglycan subunit ít has been proposed thát penicillins inhibit the enzyme catalyzing the transpeptidation reaction because of their structural similarity, which would block the synthesis of a compléte, fully cross-linked peptidoglycan and lead to osmotic lysis The mecha-nism is consistent with the observalion thát penicillins act only ôn grovving bacteria thát are synthesizing, new peptidoglycan Hovvever, more recently ít has been discovered thát penicillins bind to several penicillin-binding proteins and may destroy bacteria
by activating their own autolytic enzymes There now
is some evidence thát penicillin kills bacteria even in the absence of autolysins or murein hydrolases Lysis could occur after bacterial viability has already been lost Penicillin may stimulate special proteins called bacterial holins to form holes or lesions in the plasma membrane This would lead directly to membrane leakage and death; murein hydrolases also could move through the holes, disrupt the peptidoglycan, and lyse the cell Apparently the mechanism of penicillin action is more complex than previously imagined
Penicillins differ tròm each other in several ways Penicillin G is effective against gonococei, meningococci, and several gram-positive pathogens such as streptococci and staphylococci, bút Ít must be administered parenterally because ít is destroyed by stomach acid Penicillin V is similar to penicillin G, bút
Ít is more acid resistant and can be given orally Ampicillin can be administered orally and has a broader spectruni of activity as Ít is effective against
gram-negative bacteria such as Haemophilus Salmonella, and Shigelia Carbenicillin and ticardllin
also are broad spectnim and particularly potent
against Pseudomonas and Proteus
Trang 31Giáo trình vi sinh vải học • Lý thuyết »à bải tập giải sin 31
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Kiêm, Donald A,
2005 Microbiology, Sixth Edition, Me Graw-Hill]
Trang 3232 Chương sâu - Khống chế sinh trường cùa jj sinh t ạ
Ngày cáng có nhiêu vi khuẩn dè kháng với
penixilin Các penixilin kháng penixilinaza như
metixilin, naíxilin và oxaxilin thường dược sử dung để
chống lại các vi khuẩn gây bệnh này
Mặc dấu các penixilin là loại ít độc nhất trong số
các chất kháng sinh, song khoảng từ 1-5% người lớn
ờ nước Mĩ bị dị ứng với chúng Đôi khi, một người sẽ
chết do sự đáp ứng dị ứng mạnh do vậy bênh nhân
phải dược hỏi vé tinh dị ứng với penixilin trước khi tiến
hành điêu trị
Các xephalosporin
Các xephalosporin là mót họ các chất kháng sinh
được tách lấn đấu tiên vào năm 1948 từ nấm
Cephalosporium vá câu trúc betalactam của chúng
rất giống cấu trúc của các penixilin Như người ta vẫn
chờ đợi từ sự giống nhau vé cấu trúc, các
xephalosporin gióng các penixilin vé sự ức chế phản
ứng chuyển peptit trong sự tổng hợp peptiđoglican
Chúng là các thuốc phổ rộng thường được dùng cho
các bệnh nhãn bị dị ứng với penixilin
Nhiêu xephalosporin đang được sử dụng Có ba
nhóm hoặc thế hệ của các loại thuốc này khác nhau
vé phổ hoạt động Các xephalosporin thế hệ mót
chống lại các vi khuẩn Gram dương hiệu quả hơn so
với các vi khuẩn gây bệnh Gram âm Các thuốc thế
hệ hai tác dụng chống lại nhiêu vi khuẩn Gram ám
cũng như các vi khuẩn Gram dương Các thuốc thế
hệ ba chống lại đặc biệt hiệu quả các vi khuân Gram
âm và thường cũng dạt tới hệ thán kinh trung ương
Háu hết cắc xephalosporin (gồm có xephalotin,
xeíoxitin, xettriaxon và xefoperazon) được đưa vào
ngoài dường tiêu hóa Xefoperazon đè kháng với sự
hủy hoại bởi các p-lactamaza và chống lại có hiệu
quả nhiêu loại vi khuẩn Gram âm kể cả
Pseudomonas aeruginosa Xephalexin vá xeíixim
được uống qua đường miệng chứ không được tiêm
An increasmg number of bactena are penicillin resistant Penicillinase-resistant penicillins such as methicillin, naícillin and oxacillin are írequently employed against these bacterial pathogens
Although penicillins are the least toxic of the antibiotics, about 1 to 5% of the adults in the United states are allergic to thèm Occasionally a person will die of a violent allergic response; therefore patients should be questioned about penicillin allergies be'ore treatment is begun
Cephalosporins Cephalosporins are a íamily of antibiotics originally isolated in 1948 from the íungus
Cephalosporium, and their p-lactam structure is very
similar to thát of the penicillins As might be expected from their structural similarities, cephalosporins resemble peni.cillins in inhibiting the transpeptidation reaction during peptidoglycan synthesis They are broad-spectrum drugs ữequently given to patients with penicillin allergies
Many cephalosporins are in use There are three groups or generations of these drugs thát differ in their spectrum of activity First-generation cephalosporins are more effective against gram-positive than gram-negative pathogens Second-generation drugs act against many gram-negative as vvell as gram-positive pathogens Third-generation drugs are particularly effective against gram-negative pathogens, and otten also reach the central nervous system
Most cephalosporins (including cephalothin, ceíoxitin, ceftriaxone, and cefoperazone) are administered parenterally Cefoperazone is resistant to destruction
by (5-lactamases and ettective against many
gram-negative bacteria, including Pseudomonas aeruginosa Cephalexine and cedxime are given
oralíy rather than by injection
NÍCH,),
Figure 8 Các tetraxiclin (Tetracyclines)
[From Prescott, Lansing M Harley, John p, Klein DonaldA, 2005
Microbiology, Sixth Edition
Me Gravv-Hilll
Trang 33Giáo trinh vi sinh vật học - Lý thuyết và bài láp giải sin 33 Các tetraxiclin
Các tetraxĩclin là một họ các chất kháng sinh có
một cấu trúc chung gồm bốn vòng mà hàng loạt các
chuỗi bên dược gắn váo dó Oxitetraxiclin và
clotetraxiclin được san xuất tự nhiên bởi một số loài
xạ khuẩn thuộc chi streptomyces; các loại khác là
những thuốc bán tổng hợp Các chất khẳng sinh này
ức chế sự tổng hợp protein bằng cách liên kết với
dưới đơn vị nho (30S) của riboxom và ức chế sự liên
kết của các phân tử aminoaxyl - tARN vào vị trí A của
riboxom Vỉ rằng tác dụng của nó chỉ là ức khuẩn cho
nên tính hiệu quả của việc điêu trị phụ thuộc vào tính
đê kháng tích cực của vật chủ đối với tác nhân gây
bệnh
Các tetraxiclin là các chất kháng sinh phổ rông
chống lại có hiệu quà các vi khuẩn Gram âm, các vi
khuẩn Gram dương, các rickettsia, Chlamydia và
Mycoplasma Liêu lượng cao có thể dẫn đến buồn
nôn, tiêu chảy, vâng răng ở trẻ em vá những hủy hoại
đối với gan và thận
The tetracyclines The tetracyclines are a family of antibiotics with a common four-ring structure to vvhich a variety of side chains are attached Oxytetracycline and chlortetracycline are naturally produced by some
species of the actinomycete genus streptomyces;
others are semisynthetic drugs These antibiotics hibit proteín synthesis by combining with the small (30S) subunit of the ribosome and inhibiting the binding of aminoacyí tRNA molecules to the ribosomal A site Because their action is only bacteriostatic, the effectiveness of treatment depends
in-ôn active host resistance to the pathogen
Tetracyclines are broad-spectrum antibiotics active against gram-negative bacteria, gram-positive bacteria, rickettsias, chlamydiae, and mycoplasmas High doses may result in nausea, diarrhea, yellovving
of teeth in children, and damage to the liver and kidneys
Figure9 streptomixin (Streptomycin)
[From Prescott, Lansing M, Harley John p, Klein, Donald A, 2005
Microbiology, Sixth Edition, Me Graw-Hill]
Trang 3434 Chương sâu • Khống chí sinh trưởng của vi sinh vặt
Các chất kháng sinh aminoglicozit
Có vài loại chất kháng sinh aminoglicoat quan
trọng Streptomixin, canamixin, neomixin, và
tobramixin được tổng hợp bởi Sừeptomyces trong khi
gentamixin có nguồn gốc từ một vi khuẩn họ hàng tên
là Micromonospora purpurea Mặc dầu có sự khác
nhau đáng kể vê cấu trúc trong sổ các aminoglicozit
khác nhau song tất cả đêu chứa một vòng xiclohexan
và các đường amin Các aminoglicoát liên kết với
dưới đơn vị nhỏ của riboxom và can thiệp vào sự tổng
hợp protein ít nhất theo hai cách Chúng ức chế trực
tiếp sự tổng hợp protein và cũng có thể gây ra sự đọc
lõi thông tin di truyền nằm trên mARN
Các aminoglicoát là các chất kháng sinh diệt
khuẩn và có khuynh hướng hoạt động tích cực nhát
chống lại các vi khuẩn Gram âm Lợi ích của
streptomixin đã giảm nhiêu do tính kháng thuốc rống
rãi, song nó vân cỏn có hiệu quà chống lại bệnh lao
và bệnh dịch hạch Gentamixin được sử dụng để điếu
trị các bệnh nhiễm trúng do Proteus, Escherichia,
Klebsiellayà Serralia Các aminoglicozit khá độc và
có thể gây điếc, hư hỏng thận, mất cân bằng, buồn
nõn và các bệnh dị ứng
Aminoglycoside antibiotics There are several imporlant aminoglycoside antibiotics streptomycin, kanamycin, neomycin and
tobramycin are synthesized by streptomyces
vvhereas gentamicin comes from a related bactenum,
Micromonospora purpurea Although there is
considerable variation in structure among the different atliinoglycosides, all contain a cyclohexane nng and amino sugars Aminog]ycosides bind to the small ribosomal subunit and intertere with protein synthesis
in át least two ways They directly inhibit protein synthesis and also cause missreading of the genetic message carried by mRNA
The aminoglycosides are bacterioidal and tend to
be most active against 'gram-negative pathogens
StreptomycirVs usetulness has decreased greatly due
to vvidespread drug resistance, bút Ít is still effective against tuberculosis and plague Gentamicin is used
to treat Proteus, Escherichia, Klebsiella, and Serratia
iníections Aminoglycosides are quite toxic and can cause deaíness, renal damage, loss oi balance, nausea, and allergic responses
N - Acety I tra n sfo rn s e
ì
Figure 10 Canamixin (Kanamycin)
[From Prescott, Lansing M, Harley John p, Kiêm, Donald A, 2005
Microbiology, Sixth Edition Me
Graw-Hill]
OH
Trang 35Giáo trinh vi sinh vại học - Lý thuyết và bài tập giải sin 35
Eritromixin và các macrolit khác
Eritromixin, chất kháng sinh macrolit được sử
dựng phổ biến nhất, được tổng hợp bởi streptomyces
erythraeus Các macrolit chứa một vòng lacton có từ
12-22 cacbon liên kết với một hoặc nhiêu đường
Eritromixin thường là chất ức khuẩn vả liên kết với
rARN 23S của dưới đơn vị riboxom 50S để ức chế sự
kéo dái chuỗi peptit trong sự tổng hợp protein
Erythromycin and other macrolides Erythromycin, the most írequently used macrolide
antibiotic, is synthesized by streplomyces erythraeus
The macrolides contain a 12 to 22 carbon lactone ring linked to one or more sugars Erythromycin is usually bacteriostatic and binds with the 23S rRNA of the 505 ribosomal subunit to inhibit peptide chain elongation during protein synthesis
Figure 11 Eritromixín (Erythromycin)
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Klein, DonaldA 2005
Microbiology, Sixth Edition,
Me Graw-Hil
H OH Eritromixin là mót chất kháng sinh phổ tương đối
rộng chống lại có hiệu quả các vi khuẩn Gram dương,
Mycoplasma và mọt số vi khuẩn Gram âm Nó được
sử dụng với các bệnh nhân dị ứng với penixilin và
trong việc điêu trị bệnh ho gà, bệnh bạch hầu, bệnh
tiêu chảy do Campylobacter gây ra và bệnh viêm phổi
do Legionella hay các bệnh nhiễm trùng do
Mycoplasma
Nhiêu macrolil mới hiện đang được sử dụnp
Clinđamixin chống lại có hiệu quả nhiêu vi khuân
Erythromycin is a relatively broad-spectrum antibiotic effective against gram-positive bacteria, mycoplasmas, and a few gram-negative bacteria ít is used with patients allergic to penicillins and in the treatment of whooping cough, diphtheria, diantiea
caused by Campylobacter and pneumonia from Legionella or Mycoplasma iníections
Newer macrolides are now in use Clindamycin is effective against a variety of bactena including
Trang 3636 Chuông Sâu - Khống chế sinh nường cùa »1 sum tật
trong đó có các tụ cẩu khuẩn và cấc vi khuẩn ky khí
như Bacteroides Azitromixin chóng lại đặc biệt hiệu
quả Chlamydia trachomatis
Vancomixin và teicopianin
Vancomixin là một chất kháng sinh glicopeptit đo
streptomyces orientalis sinh ra Phàn từ hình cái tách
gồm mót peptit liên kết với mọt đisaccarit Chất kháng
sinh phong tỏa sự tổng hợp peptidoglican bằng cách
ức chế bước chuyển peptit tạo liên kết chéo giữa cấc
mạch peptiđoglican liên ké Peptiđoglican được sinh
ra sẽ yếu vé mặt cơ học vá tế bào sẽ bị tan thẩm
thấu Phần peptit của vancomixin liên kết đặc hiẽu với
trinh tự D-alanyl-D-alanin tận cùng trên phấn
pentapeptit của peptiđoglican Phức hệ này sẽ phong
tỏa tác dụng của transpeptiđaza
Đày là chất kháng sinh diệt khuẩn đối với
staphylococcus và một số thành viên của các chi
Closừidium, Bacillus, streptococcus, và
Enterococcus Có thể uống qua đường miệng hoặc
tiêm tĩnh mạch, và đến nay giữ một vai trò đặc biệt
quan trọng trong việc điếu trị các bệnh nhiễm trúng
do tụ cầu và Enterococcus Các chủng đế kháng
vancomixin của Enterococcus đã được truyền bá rông
rãi và gần đây một vài trường hợp đè kháng của
staphylococcus aureus đã xuất hiện
Teicoplanin là một chất kháng sinh glicopeptit từ
Actinoplanes teichomyceticus giống vé cấu trúc và cơ
chế tác dụng với vancomixin Nó chống lại có hiệu
quả các tụ cáu, Enterococcus, liên cấu, Clostridium,
Listeria và nhiêu vi khuẩn gây bệnh Gram dương
khác Chất kháng sinh này hiện đang dược sử dụng ở
Châu Âu và các nơi khác nhưng không dược sử dụng
ở Mỹ
slaphylococci and anaerobes such as Bacteroiđes
Azithromycin is particularly effective agamst
Chlamydia Irachomatis
Vancomycin and teicoplanin Vancomycin is a glycopeptide antibiotic produced
by streptomyces orientalis ít is a cup-shaped
molecule composed of a pep-tide linked to a disaccharide The anlibiotic blocks peptidoglycan synthesis by inhibiting the transpeptidation step thát cross-links adịacent peptidoglycan strands The resulting peptidoglycan is mechanically weak and the cells osmotically lyse VancomycirTs peptide portion binds specifically to the D-alanyl-D-alanine terminal sequence ôn the pentapeptide portion of peptidoglycan This complex blocks transpeptidase action
The antibiotic is bactericidal for staphylococcus and some members of the genera Clostridium Bacillus, Sừeptococcus, and Enterococcus ít is given
both orally and intravenously, and has been particularly important in the treatment of antibiotic-resistant staphylococcal and enterococcal iníections
Vancomycin-resistant strains of Enterococcus have
become vvidespread and recently a few cases of
resistant staphylococcus aureus have appeared
Teicopỉanin is a glycopeptide antibiotic tròm
Actinoplanes teichomyceticus thát is similar in
structure and mechanism of action to vancomycin ít
is active against staphylococci, enterococci,
streptococci, clostridia, Listeria, and many other
gram-positive pathogens This antibiotic presently is used in Europe and elsewhere, bút nót in the United states
Figure 12 Cloramphenicol (Chloramphenicol)
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Klein, Donald Ả, 2005
Microbiology, Sixth Edition, Me Graw-Hill]
Trang 37Giáo trinh vi sính vật học - Lý thuyết va bài tập giải sin 37
CHịNHị
Figure 13 Gentamixin c (Gentamycin C)
[From Prescott, Lansing M, Harley, John p, Kiêm, Donald A, 2005
Microbiology Sixth Edition, Me Graw-Hill]
Cloramphenicol
Mặc dù cloramphenicol lẩn đẩu tiên được tạo ra
bởi streptomyces venezuelae nhưng hiện này nó
đã được tổng hợp bằng con đường hóa học Gióng
như eritromixin, cloramphenicol liên kết với rARN 23S
nằm trên dưới đơn vị riboxom 50S Nó ức chế
peptidyltransferaza và là chất kháng sinh ức khuẩn
Chất kháng sinh này có phố hoạt dộng rất rộng
nhưng không may lại khá dộc Người ta có thể gặp
những sự trả lởi dị ứng hoặc các phản ứng độc với
thần kinh Tác dụng phụ thường gặp nhất là một sự
thoái hóa tạm thời hoặc vĩnh viển chức năng của tuy
sống, qua đó dẫn đến bệnh thiếu máu bất san và làm
giảm lượng bạch cầu trong mâu Cloramphenicol chỉ
được sư dụng trang những tinh huống đe dọa sự sống
khi không có đủ các loại thuốc khác
Chloramphenicol Although chloramphenicol was first produced
from cultures of streptomyces venezuelae, Ít is now
made through chemical synthesis Like erythromycin, chloramphenicol binds to 23S rRNA ôn the 50S ribosomal subunit ít inhibits the peptidyl transferase and ìs bacteriostatic
This antibiotic has a very broad spectrum of activity bút uníortunately is quite toxic One may see allergic responses or neurotoxic reactions The most common side effect is a temporary or permanent depression of bone marrow íunction, leading to aplas-tic anemia and a decreased number of blood leukocytes Chloramphenicol is used only in life-threatening situations when no other drug is adequate
Trang 3838 Chương sáu - Khống chế sinh trưởng cùa Ti sinh f ải
6.2.13 Tính để kháng với các loại thuốc kháng vi
sinh vật
Trong số các thách thức chủ yếu mà các nhà vi sinh
vật học phải đói đáu ngày nay có các vấn đè do các tác
nhân gây bệnh đè kháng với tác nhân kháng vi sinh vặt
gây ra Chúng ta sẽ xem xét sự phát triển của các quần
thể đề kháng của các tác nhân gây bệnh, các cơ chế
mà nhờ đó các tác nhân gây bệnh đè kháng được với
các tác nhân kháng vi sinh vật vá một số phương thức
làm giảm tính đè kháng
Sự phát triển tính đế kháng trong các quẩn thể
Không phải tất cả tác nhân gây bệnh đêu mẫn cảm
như nhau đối với mót loại thuốc điêu trị nhất định; một
quận thể có thể chứa một ít sinh vật đè khẳng từng
phân hoặc toàn bộ một cách tự nhiên Trong số các vi
khuân, các tế bào riêng rẽ có thể nhận được tính đế
kháng như vậy bằng hai cách: nhở các đột biến mới
của các gen nhiễm sắc thể hoặc nhờ nhận dược các
gen đè kháng trên các đoạn ADN ngoài nhiễm sắc thể
được gọi là các plasmit R (hay các nhàn tố R) qua các
quá trinh biến nạp, tải nạp hoặc tiếp hợp ở đây chứng
ta sẽ tập trung vào sự phát triển tinh đè kháng trong
các quần thể vi khuẩn, tuy nhiên tính đè kháng đối với
các vi sinh vật được biết là cũng tồn tại trong cả các
virut - kể cà HÌV
Khi vắng mặt một loại thuốc kháng vi sinh vật, các
tế bào đè kháng thường gây hiệu quả ít hơn so với các
tế bào binh thường lãn cận vi rằng chúng phải tiêu phí
năng lượng bố sung để duy trì các gen và các protein
để kháng Dưới các điêu kiện này, các tế bào đè kháng
có mặt thiểu số trong quán thể VI chúng sinh sản chậm
hơn Tuy nhiên, khi một tác nhân kháng vi sinh vật có
mặt thi đa số tế bào (mẫn cảm với tác nhân kháng vi
sinh vật) sẽ bị ức chế hoặc tiêu diệt trong khi các tế bào
đè kháng tiếp tục sinh trưởng và sinh sản, thường là
nhanh hơn vi lúc đó chúng ít phải đổi mặt với sự cạnh
tranh hơn Kết quả là các tế bào đề kháng nhanh chóng
thay thế các tế bào mẫn cảm chiếm đa số trong quấn
thể Cán nhớ rằng sự có mặt của tác nhân hóa diều trị
không tạo ra tính đè kháng mà ngược lại lầm dễ dàng
cho sự nhân lên của các tế bào để kháng vốn đã cố
mặt trong quẩn thể
Resistance to antimicrobial drugs
Among the maịor challenges facmg microbiologists today are the problems presented by pathogens thát are resistant to antimicrobial agents
In the sections thát follow we will examme the development of resistant populations of pathogens
the mechanisms by which pathogens are resistant to antimicrobials and some ways thát resistance can be retarded
The development of resistance in populations Nót all pathogens are equally sensitive to a given therapeutic agent; a population may contain a few organisms thát are naturally either partially or completely resistant Among bacteria, individual cells can acquire such resistance in two ways: through new mutations of chromosomal genes, or by acquiring resistance genes ôn extrachromosomal
pieces of DNA called R-plasmids (or R-factors) vía
the processes of transíonmation, transduction, or conjugation We focus here ôn the development of resistance in populations of bacteria, bút resistance
to antinticrobials is known to occur among viruses as well - including HIV
In the absence of an antimicrobial drug, resistant cells are usually less efficient than their normal
neighbors because they must expend extra energy to maintain resistance genes and proteins Under these circumstances, resistant cells remain the minority in a population because they reproduce more slowly
Hovvever, when an antimicrobial agent is present, the majority of cells (which are sensitive to the antimicrobial) are inhibited or die while the resistant cells continue to grow and multiply, often more rapidly because they then face less competition The resuỉt is thát resistant cells soon replace the sensilive cells as the majority in the population ít should be noted thát the presence of the chemotherapeulic agent does nót
produce resistance, bút instead íacilitates the
replication of resistant cells thát were already present
in the population
Trang 39Giáo trinh »1 sinh vật học - Lý thuyết li bài lập giải sin 39
streptomycin
Phosphorylation (Photphoryl hĩa) Adenylation (Ađenyl hĩa)
CÕH (5-Lactamase (P-Lactamaza) Figure 14 Các vị tri nơi chất kháng sinh bị
lấn cơng bởi các enzim do các gen nằm trẽn
plasmit R mã hĩa
(Sites át which antibiotics are attacked by
enzymes encoded by R plassmid genes)
[From Madigan, Michael T, Martinko
John M and Parker Jack, 2002
Brock Biology oi Microorganism,
Ninth Edition, Prentice Hai!]
Ọ
lí
H C-CHCI,
H N H OỉN-V Vc-ộ-ẹ-OH
Trang 4040 Chương Sáu - Khống chê sinh trưởng của yl sinh tật
Các cơ chế của tính đề kháng
Các tác nhân gây bệnh đè kháng với các loại thuốc
kháng vi sinh vật nhờ một trong năm kiểu cơ chế sau
đày:
1 Các vi khuẩn đè kháng có thế sinh ra mót enzim
phá huỷ hoặc làm bất hoạt thuốc Phương thức đè
kháng này là ví dụ của các p-tactamaza (penixilinaza),
các enzim phá vỡ các vòng p-lactam của penixilin và
các phân tử tương tự, biến nó thành dạng không hoạt
động Người ta đã xác định được trên 200 lactamaza
khác nhau Các gen quy định chủng thướng nằm trẽn
các plasmit R
2 Các tác nhân gây bệnh đế kháng có thể làm
chậm hoặc ngăn ngừa sự xâm nhập của thuốc váo tế
bào Cơ chế náy thường có liên quan đến những sự
thay đổi trong cấu trúc hoặc diện tích của các protein
màng tế bào chất tạo nên các kênh hay các lỗ Các
protein này nằm trong màng ngoài của các vi khuẩn
Gram âm được gọi là các porin Các protein porin bị
thay dổi bắt nguồn từ các đột biến trong các gen
nhiêm sắc thể Tính đè kháng chông lại tetraxiclin và
penixilin được biết là xảy ra theo cơ chế này
3 Các tế bào đế kháng có thể lầm thay đổi thụ thể
đối với thuốc do vậy nó không thể gắn vào hoặc liên
kết một cách hiệu quả tới đích của nó Dạng đế kháng
này thường gặp trong trường hợp chống lại các chất
kháng trao đổi chất (như suntonamit) và kháng lại tác
thuốc (như eritromixin) càn trở sự dịch mã protein
4 Các tế bào đề khẳng có thể lầm thay đổi hóa
học trao đổi chất của chúng, hoặc chúng có thể từ bỏ
toàn bộ các bước trao đổi chất mẫn cảm Chẳng hạn,
một tế bào có thể trở thành đê kháng với một loại
thuỗc nhờ sinh ra nhiêu phân tử enzim hơn đói với con
đường trao đổi chất bị tác động Một cách khác, các tế
bào trở nên đê kháng đối với các suntonamit bằng
cách từ bò sự tổng hợp axit folic, thay vào đó chúng
hấp thụ axit này từ môi trưởng ngoài
5 Các tế bào đè kháng có thể bơm thuốc ra khỏi tế
bào trước khi thuốc có thể gây tác dụng
Tính đa kháng thuốc và tính đề kháng chéo
Một tác nhân gây bệnh nhất định có thể nhặn được
tinh đế kháng với nhiêu hơn một loại thuốc một lúc,
dặc biệt khi tính đề kháng được mang đến bời các
plasmit R là các plasmit có thể được trao đổi giữa các
tế bào vi khuẩn Các chủng vi khuẩn đa đè kháng như
vây thưởng xuất hiện trong các bệnh viện và bệnh xá
nơi thường sử dụng nhiêu loại tác nhân kháng vi sinh
Mechanisms of resistance Pathogens are resistant to antimicrobial drugs by one of five types of mechanisms:
1 Resistant bacteria may praduce an enzyme thát destroys or deactivates the drug This ccmmon
mode oi resistance is exemplided by p-lactamases (penicillinases), enzymes thát break the p-lactam rings of penicillin and similar molecules, rendenng thèm inactive Over 200 different lactamases have been identiHed Frequently their genes are located
ôn R-plasmids
2 Resistant pathogens may slow or prevent the entry of the drug into the cell This mechanism typically involves changes in the struclure or electrical charge of the cytoplasmic membrane proteins thát constitute channels or pores Such proteins in the outer membranes of Gram-negative
bacteria are called porìns Altered pore proteins
result from mutations in chromosomal genes
Resistance against tetracycline and penicillin are known to occur vía this mechanism
3 Resistant cells may alter the receptor for the drug so thát Ít either cannot attach to or binds less effectively to its target This form of resistance is often seen against antimetabolites (such as sulíonamides) and against drugs (such as erythromvcin) thát thvvart protein translation
4 Resistant cells may alter their metabolic chemistry, or they may abandon the sensitive metabolic step altogether For example, a cell may become resistant to a drug by producing more
enzỵme molecules for the affected metabolic
pathvvay, effectively reducing the power of the drug
Alternatively, cells become resistant to sulfonamides
by abandoning the synthesis of folic acid, absorbing
Ít tròm the environment instead
5 Resistant cells may pump the drug out of the cell before the diug can act
Multiple resistance and cross resistance
A given pathogen can acquire resistance to more than one drug át a time, especially when resistance
is conferred by R-plasmids, which are exchanged among bacterial cells Such multiresistant strains of bacteria írequently develop in hospitals and nursing homes, where the constant use of many kinđs of antimicrobial agents eliminates sensitive cells and