Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Tại vùng trên phôi bào embryoblast, lá nuôi trophoblast biệt hóa thành hai lớp: 1 lớp bên trong gồm các tế bào đơn nhân, gọi là lá nuôi tế bào cytotrophoblast, và 2 một vùng nhiều nhân

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010 Chương 4 Langman v.11

Tuần phát triển thứ hai: Đĩa phôi hai lá

Bài này mô tả các hiện tượng chính theo từng ngày phát triển trong tuần phát triển thứ hai Tuy nhiên, các phôi cùng tuổi không nhất thiết phát triển giống nhau Trong thực tế, những

sự khác biệt đáng kể về tốc độ phát triển thậm chí đã được quan sát thấy ngay cả ở những giai đoạn phát triển sớm này

NGÀY 8

Vào ngày phát triển thứ 8, phôi nang (blastocyst) được vùi một phần trong chất nền nội mạc tử cung Tại vùng trên phôi bào (embryoblast), lá nuôi (trophoblast) biệt hóa thành hai lớp: (1) lớp bên trong gồm các tế bào đơn nhân, gọi là lá nuôi tế bào (cytotrophoblast),

và (2) một vùng nhiều nhân tế bào không thấy rõ ranh giới giữa các tế bào, gọi là lá nuôi

hợp bào (syncytiotrophoblast) (hình 4.1 & 4.2) Các hình ảnh nguyên phân xuất hiện trong

lá nuôi tế bào nhưng không thấy ở lá nuôi hợp bào Như vậy, các tế bào trong lá nuôi tế bào phân chia và di chuyển vào lá nuôi hợp bào, nơi chúng hòa nhập với nhau và mất các màng

tế bào riêng biệt

Các tế bào của khối tế bào bên trong hay còn gọi là embryoblast cũng biệt hóa thành 2 lớp: (1) một lớp các tế bào vuông (lập phương) nhỏ ở ngay cạnh khoang phôi nang (blastocyst cavity), gọi là lớp hạ bì phôi (hypoblast), và (2) một lớp các tế bào trụ cao nằm ngay cạnh khoang ối, lớp thượng bì phôi (epiblast) (hình 4.1 & 4.2)

Hình 4.1 Một phôi nang người ở 7,5 ngày phát triển, vùi một phần trong chất nền nội mạc

tử cung Lá nuôi gồm một lớp trong với các tế bào đơn nhân, lá nuôi tế bào, và một lớp ngoài không có ranh giới tế bào riêng biệt, lá nuôi hợp bào Phôi bào được hình thành bởi hai lớp: thượng bì phôi và hạ bì phôi Hình ảnh của khoang ối là một khe nhỏ

Các lớp cùng nhau hợp thành một cấu trúc dạng đĩa phẳng Đồng thời, một khoang nhỏ xuất hiện bên trong thượng bì phôi Khoang này to ra và trở thành khoang ối Các tế bào

thượng bì phôi bên cạnh lá nuôi tế bào được gọi là các nguyên bào ối (amnioblasts); cùng

với phần còn lại của thượng bì phôi, chúng che phủ khoang ối (hình 4.1 & 4.3) Mô nền nội mạc tử cung bên cạnh vị trí làm tổ sưng phù lên và phát triển nhiều mạch máu Các tuyến lớn, khúc khuỷu tiết nhiều glycogen và chất nhày

NGÀY 9

Blastocyst vùi sâu hơn vào nội mạc tử cung, và chỗ trống để lại trên bề mặt biểu mô do sự xuyên vùi này được che phủ bởi chất làm đông fibrin (Hình 4.3) Lá nuôi phát triển đáng

kể, nhất là ở cực phôi, nơi các khoang bào xuất hiện trong hợp bào Khi các khoang bào này hợp nhất, chúng tạo ra các hốc trống lớn, và giai đoạn phát triển lá nuôi này còn được gọi là giai đoạn hốc (Hình 4.3)

Hình 4.2 Lát cắt của một phôi người vào ngày 7,5 (X 100_ Lưu ý đặc điểm đa nhân của lá nuôi hợp bào, các tế bào lớn của lá nuôi tế bào, và khoang ối dạng khe

Ở cực không phôi, trong khi đó, các tế bào dẹt nhiều khả năng xuất nguồn từ hạ bì phôi tạo

thành một màng mỏng, gọi là màng khoang ngoài phôi (exocoelomic) hay màng Heuser)

che phủ bề mặt trong của lá nuôi tế bào (Hình 4.3) Màng này, cùng với hạ bì phôi, tạo ra

cấu trúc che phủ khoang ngoài phôi, hay túi noãn hoàng nguyên thủy

NGÀY 11 và 12

Đến ngày phát triển thứ 11 – 12, phôi nang vùi hoàn toàn trong mô nền nội mạc tử cung, và biểu mô bề mặt đã che phủ hầu như toàn bộ vùng khuyết trên vách tử cung (hình 4.4 & 4.5) Lúc này phôi nang hình thành nên một cấu trúc lồi nhẹ vào lòng tử cung Lá nuôi đặc trưng bởi các hốc trống trong hợp bào hình thành nên một mạng lưới thông nối nhau Mạng lưới này rất rõ ở cực phôi; ở cực không phôi, lá nuôi vẫn bao gồm chủ yếu là các tế bào thuộc lá nuôi tế bào (Hình 4.4 & 4.5)

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Hình 4.3 Một phôi nang người 9 ngày tuổi Lá nuôi hợp bào có nhiều hốc Các tế bào dẹt tạo nên màng khoang ngoài phôi Đĩa phôi hai lá gồm một lớp các tế bào thượng bì phôi hình trụ và một lớp tế bào hạ bì phôi hình lập phương Chỗ khuyết ban đầu trên bề mặt được đậy lại bởi cục đông fibrin

Cùng lúc, các tế bào của lá nuôi hợp bào xuyên sâu hơn vào mô nền và bào mòn lớp nội mô các mao mạch của mẹ Các mao mạch này, bị xung huyết và giãn rộng, gọi là các xoang mao mạch Các hốc trong hợp bào liên tục với các xoang mao mạch, và máu mẹ đi vào hệ thống các hốc (hình 4.4) Do lá nuôi tiếp tục bào mòn ngày càng nhiều các xoang mao mạch, máu mẹ bắt đầu chảy vào hệ thống lá nuôi, hình thành nên tuần hoàn tử cung - nhau

Hình 4.4 Phôi nang người lúc khoảng 12 ngày tuổi Các hốc lá nuôi ở cực phôi thông nối

hở với các xoang mao mạch mẹ trong mô nền nội mạc tử cung Trung bì ngòai phôi tăng trưởng và lấp khoảng trống giữa màng khoang ngoài phôi và mặt trong lá nuôi

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Hình 4.5 Phôi nang người 12 ngày tuổi làm tổ vùi hoàn toàn (x100) Lưu ý máu mẹ trong các hốc, màng khoang ngoài phôi che phủ túi noãn hoàng nguyên phát, hạ bì phôi và thượng bì phôi

Song song đó, một quần thể tế bào mới xuất hiện giữa mặt trong của lá nuôi tế bào và mặt ngoài của khoang ngoài phôi Những tế bào này, xuất nguồn từ các tế bào túi noãn hoàng, hình thành nên một mô liên kết thưa, mịn, gọi là trung bì ngoài phôi, cuối cùng sẽ lấp đầy khoang giữa lá nuôi về phía ngoài và màng ối cùng màng khoang ngoài phôi về phía trong (hình 4.4 & 4.5) Sau đó, các khoang rộng phát triển trong trung bì ngoài phôi, và khi hợp nhất lại, chúng hình thành nên một khoang mới gọi là khoang ngoài phôi (extraembryonic coelom), hay khoang ối (Hình 4.4) Khoang này bao quanh túi noãn hoàng nguyên thủy và khoang ối, trừ vị trí đĩa mầm liên kết vào lá nuôi bởi cuống liên kết (hình 4.6) Trung bì ngoài phôi che phủ lá nuôi tế bào và khoang ối được gọi là lá thành trung bì ngoài phôi (extraembryonic somatopleuric mesoderm); phần che phủ túi noãn hoàng gọi là lá tạng trung bì ngoài phôi (extraembryonic splanchnopleuric mesoderm) (Hình 4.4)

Sự tăng trưởng của đĩa phôi hai lá tương đối chậm so với sự tăng trưởng lá nuôi; kết quả là, đĩa phôi có kích thước nhỏ (0,1 đến 0,2 mm) Những tế bào nội mạc biến thành hình đa diện và chứa nhiều glycogen và lipid; các khoảng gian bào chứa đầy dịch thoát mạch, còn

mô thì sưng phù Những thay đổi đó, gọi là phản ứng màng rụng (decidua reaction), ban đầu xảy ra tại khu vực trực tiếp bao quanh vị trí làm tổ và nhanh chóng diễn ra trong toàn

bộ nội mạc tử cung

NGÀY 13

Đến ngày thứ 13, chỗ khuyết trên bề mặt nội mạc thường đã lành hẳn Tuy nhiên, đôi khi

có thể có hiện tượng chảy máu ở vị trí làm tổ do kết quả của việc tăng lượng máu chảy vào các hốc Do hiện tượng chảy máu này diễn ra gần ngày thứ 28 của chu kỳ kinh, nó có thể bị

nhầm lẫn với sự chảy máu bình thường của chu kỳ kinh, do đó, có thể dẫn đến sai sót trong việc xác định ngày dự sinh

Hình 4.6 Một phôi nang người 13 ngày tuổi Các hốc lá nuôi xuất hiện ở cực phôi và cực không phôi, và tuần hoàn tử cung - nhau bắt đầu Lưu ý các gai nhau nguyên thủy và khoang ngoài phôi hay khoang màng đệm (chorionic cavity) Túi noãn hoàng chính thức

(secondary túi noãn hoàng) được che phủ hoàn toàn bởi nội bì

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Hình 4.7 Lát cắt qua vị trí làm tổ của một phôi 13 ngày tuổi Chú ý khoang ối, túi noãn hoàng, và túi ngoài phôi trong khoang màng đệm Hầu hết các hốc đều chứa đầy máu

Lá nuôi đặc trưng bởi các cấu trúc gai (như nhung mao - villous structures) Các tế bào thuộc lá nuôi tế bào sinh sản tại chỗ xuyên vào lá nuôi hợp bào, hình thành các cột tế bào được hợp bào bao Các cột tế bào cùng với phần hợp bào bao quanh gọi là các gai nhau nguyên thủy (primary villi) (Hình 4.6 & 4.7)

Cùng lúc đó, hạ bì phôi tạo ra thêm các tế bào di chuyển ở phía trong màng khoang ngoài phôi (Hình 4.4) Những tế bào này sinh sản và dần dần hình thành một khoang mới bên trong khoang ngoài phôi Khoang mới này gọi là túi noãn hoàng chính thức hay túi noãn hoàng sau cùng (Hình 4.6 & 4.7) Túi noãn hoàng này nhỏ hơn nhiều so với khoang ngoài phôi nguyên thủy, tức túi noãn hoàng nguyên thủy Trong quá trình hình thành túi noãn hoàng nguyên thủy, nhiều phần lớn của khoang ngoài phôi được tách rời ra Những phần đó tạo nên các nang ngoài phôi, thường thấy ở khoang ngoài phôi (extraembryonic coelom) hay khoang màng đệm (chorionic cavity) (Hình 4.6 & 4.7)

Song song, khoang ngoài phôi mở rộng và hình thành một khoang lớn, khoang màng đệm Trung bì ngoài phôi che phủ mặt trong lá nuôi tế bào lúc này gọi là tấm màng đệm

(chorionic plate) Vị trí duy nhất nơi trung bì ngoài phôi đi ngang khoang màng đệm là cuống liên kết (Hình 4.6) Với sự phát triển của các mạch máu, cuống này trở thành dây rốn

LIÊN HỆ LÂM SÀNG

Làm tổ bất thường

Lá nuôi hợp bào sản xuất hormone, kể cả human chorionic gonadotropin (hCG) Đến cuối tuần thứ hai, nồng độ hormone đủ để phát hiện được bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (radioimmunoassays), đây là nền tảng cho xét nghiệm thử thai

Do 50% bộ gen (genome) của phôi đang làm tổ có nguồn gốc từ cha, phôi là một cơ thể lạ

có tiềm năng bị loại thải bởi cơ thể mẹ Bằng chứng gần đây gợi ý rằng tổng hợp nhiều yếu

tố giúp bảo vệ phôi & cấu trúc phụ thuộc, kể cả việc sản xuất các cytokine và protein ức chế miễn dịch và biểu hiện một phân tử MHC lớp IB ít gặp (HLA-G) ngăn chặn sự nhận diện phôi như là mô lạ Nếu mẹ bị bệnh tự miễn, chẳng hạn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, các kháng thể do bệnh tạo ra có thể tấn công và đào thải thai

Các vị trí làm tổ bình thường là ở trong tử cung Bình thường, phôi nang người làm tổ dọc theo thành trước hoặc thành sau của thân tử cung Thỉnh thoảng, phôi nang làm tổ gần lỗ trong của cổ tử cung, dẫn đến trong quá trình phát triển về sau, nhau bít lỗ cổ tử cung (nhau tiền đạo) và gây chảy máu nặng, thậm chí đe dọa tính mạng trong nửa sau của thai kỳ và khi chuyển dạ

Hình 4.8 Các vị trí làm tổ bất thường của phôi nang 1, làm tổ trong ổ bụng (nơi thường gặp nhất trong ổ bụng là túi cùng tử cung – trực tràng [túi cùng Douglas; Hình 4.10] nhưng cũng có thể làm tổ ở bất kỳ vị trí nào được phúc mạc che phủ; 2, làm tổ trong đoạn bóng của vòi tử cung; 3, làm tổ trong vòi; 4, làm tổ trong mô kẽ (thí dụ, trong đoạn eo của vòi tử cung); 5, làm tổ ở lỗ trong cổ tử cung, thường gây ra nhau tiền đạo; và 6, làm tổ trong buồng trứng

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Phôi nang bất thường cũng hay gặp Thí dụ, trong một loạt 26 phôi nang làm tổ có tuổi từ 7,5 đến 17 ngày từ những thai phụ có khả năng thụ thai bình thường, 9 phôi (34.6%) bất thường Một số chỉ có hợp bào; số khác biểu hiện thiểu sản lá nuôi với mức độ khác nhau Trong hai trường hợp, không có phôi bào, và trong vài trường hợp, đĩa mầm có hướng bất thường

Theo lý thuyết, hầu hết các phôi nang bất thường sẽ không gây ra bất cứ dấu hiệu có thai nào, vì lá nuôi của chúng quá kém, không đủ để duy trì hoàng thể Các phôi này thường sẩy

và trôi ra ngoài theo chu kỳ kinh kế tiếp, do đó, không thể biết được là đã có thụ tinh Trong vài trường hợp, lá nuôi phát triển và tạo nên màng ối, tuy mô phôi không có hoặc rất

ít Tình trạng như vậy gọi là thai trứng (hydatidiform mole) Thai trứng tiết ra hCG nồng độ cao và có thể gây ra các u lành hay ác tính (thai trứng xâm lấn, ung thư tế bào nuôi)

Phân tích di truyền các thai trứng cho thấy tuy tiền nhân đực và tiền nhân cái có thể tương đương về mặt di truyền, nhưng về hoạt động có thể khác nhau Bằng chứng này được rút ra

từ thực tế là tuy các tế bào của mô thai trứng có bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội, toàn bộ bộ gen của chúng đều có nguồn gốc từ cha Do đó, hầu hết các thai trứng đều xuất phát từ sự thụ tinh giữa một noãn không kèm theo sự nhân đôi của các nhiễm sắc thể từ tinh trùng để khôi phục số lượng nhiễm sắc thể lưỡng bội Các kết quả này cũng gợi ý rằng các gene của cha điều hòa hầu hết sự phát triển của lá nuôi, bởi vì trong trường hợp thai trứng, loại mô này vẫn biệt hóa ngay cả khi không có tiền nhân cái

Hình 4.9 Thai trong vòi tử cung Phôi khoảng 2 tháng tuổi và sắp thoát khỏi vòi trứng qua một chỗ vỡ trên thành vòi tử cung

Các thí dụ khác của sự khác biệt về chức năng của các gen mẹ và cha được cung cấp từ quan sát thấy một số bệnh di truyền tùy thuộc vào gen hư hỏng hay thiếu mất có nguồn gốc

từ cha hay từ mẹ Thí dụ, thừa hưởng một mất đoạn nhỏ (microdeletion) trên NST 15 từ cha dẫn đến hội chứng Prader-Willi, trong khi nếu nhận khiếm khuyết tương tự từ mẹ sẽ gây ra hội chứng Angelman Hiện tượng sự biểu hiện và/hoặc biến đổi khác biệt của allele tương đồng hoặc vùng trên NST phụ thuộc vào nguồn gốc cha hay mẹ của vật chất di

truyền được gọi là genomic imprinting Imprinting bao gồm NST thường và NST giới tính (ở tất cả các cá thể giống cái động vật có vú, một NST X bị bất hoạt trong tế bào sinh dưỡng và tạo ra một thể chứa chất nhiễm sắc [thể Barr]) và được điều hòa bởi sự methyl hóa DNA Một số bệnh, như bệnh múa vờn Huntington, bệnh xơ sợi thần kinh

neurofibromatosis, ung thư gia đình (bướu Wilms, u võng mạc gia đình), và loạn dưỡng cơ, đều liên quan đến imprinting Hội chứng X dễ gãy, nguyên nhân hàng đầu của chậm phát triển tâm thần do di truyền, cũng có thể giải thích được bằng cơ chế imprinting

Hình 4.10 Lát cắt dọc giữa qua bàng quang, tử cung, và trực tràng cho thấy thai ở vị trí bất thường trong ổ bụng tại túi cùng trực tràng – tử cung (Douglas)

Bất thường sinh sản trước và sau làm tổ cũng thường xảy ra Thậm chí ở cả một số phụ nữ

có khả năng thụ thai bình thường với những điều kiện tối ưu để mang thai, 15% số noãn không được thụ tinh, và 10% đến 15% bắt đầu phân cắt nhưng không thể làm tổ Trong số 70% 75% có khả năng làm tổ, chỉ 58% sống được đến tuần thứ hai, và 16% số này bị bất

Đĩa phôi 2 lá (chương 4 Phôi thai Y học Langman v11) – Y2010

Các cột này là các gai nhau nguyên thủy Đến cuối tuần thứ hai, phôi nang vùi hoàn toàn,

và lỗ vào trên niêm mạc cũng lành lại (Hình 4.6)

Khối tế bào bên trong hay phôi bào biệt hóa thành (1) thượng bì phôi và (2) hạ bì phôi, cùng nhau tạo ra đĩa phôi hai lá (Hình 4.6) Các tế bào của thượng bì phôi phát sinh ra các nguyên bào ối lợp khoang ối ở trên lớp thượng bì phôi Các tế bào hạ bì phôi liên tục với màng khoang ngoài phôi, và cùng nhau bao quanh túi noãn hoàng nguyên thủy (Hình 4.4) Vào cuối tuần thứ hai, trung bì ngoài phôi lấp đầy khoảng cách giữa lá nuôi và màng ối và màng khoang ngoài phôi về phía trong Khi các khoang hình thành trong mô này, khoang ngoài phôi hay khoang đệm được hình thành (Hình 4.6) Trung bì ngoài phôi cheo phủ lá nuôi tế bào và màng ối là trung bì lá thành ngoài phôi; cấu trúc che phủ quanh túi noãn hoàng trung bì lá tạng ngoài phôi (Hình 4.6)

Tuần phát triển thứ hai còn được gọi là tuần của những số hai: lá nuôi biệt hóa thành hai lớp, lá nuôi tế bào và lá nuôi hợp bào Phôi bào hình thành hai lớp, thượng bì phôi và hạ bì phôi Trung bì ngoài phôi tách thành hai lớp, lá thành và lá tạng Hai khoang, khoang ối và túi noãn hoàng hình thành Sự làm tổ diễn ra vào cuối tuần thứ nhất Các tế bào nuôi xâm nhập biểu mô và mô đệm dưới biểu mô nhờ các enzyme hủy protein Sự làm tổ có thể xảy

ra bên ngoài tử cung, như túi cùng trực tràng – tử cung, trên mạc treo, trong vòi tử cung, hoặc tại buồng trứng (thai ngoài tử cung)

CÂU HỎI

1 Tuần phát triển thứ hai còn được gọi là tuần của số hai Sự hình thành những cấu trúc gì

hỗ trợ cho phát biểu này?

Trả lời: Tuần thứ hai được gọi là tuần của số hai bởi vì lá nuôi biệt hóa thành hai lớp, lá

nuôi hợp bào và lá nuôi tế bào, phôi bào biệt hóa thành hai lớp, thượng bì phôi và hạ bì phôi; trung bì ngoài phôi tách thành hai lớp, lá tạng và lá thành; và hai khoang được hình thành, gồm khoang ối và túi noãn hoàng

2 Trong quá trình làm tổ, lá nuôi xâm nhập mô mẹ, và do nó chứa khoảng 50% số gene từ cha, nó là một cơ thể lạ Tại sao khối phôi không bị thải ghép do đáp ứng miễn dịch của mẹ?

Trả lời: Cơ chế vì sao khối phôi không bị thải ghép vẫn chưa được biết tường tận Các dữ

liệu gần đây gợi ý rằng các chất ức chế miễn dịch như một số cytokine và protein, cũng như

sự biểu hiện một số kháng nguyên không thể nhận diện thuộc phức hợp tương thích mô chính (MHC) bảo vệ khối phôi khỏi sự thải ghép Trong một số trường hợp, các đáp ứng miễn dịch của mẹ có ảnh hưởng hại đến thai kỳ, như trong trường hợp các bệnh tự miễn

Do đó, những bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống sẽ có bị ảnh hưởng chức năng sinh sản biểu hiện bằng sảy thai tự phát nhiều lần Chưa thể kết luận rằng kháng thể của mẹ có thể gây nên dị tật bẩm sinh của con

3 Một phụ nữ nghĩ rằng mình có thai, bị phù và xuất huyết âm đạo Xét nghiệm cho thấy nồng độ hCG huyết tương cao và có mô nhau, nhưng không thấy phôi Trường hợp này giải thích như thế nào?

Trả lời: Trong một số trường hợp, mô lá nuôi là loại mô duy nhất trong tử cung, và các tế

bào có nguồn gốc phôi có rất ít hoặc không có Trường hợp như vậy gọi là thai trứng, và do

nó có nguồn gốc lá nuôi, nó tiết human chorionic gonadotropin (hCG) và gây ra triệu

chứng giống với giai đoạn sớm của thai kỳ Hầu hết thai trứng sẩy sớm, nhưng những trường hợp có chứa tàn tích của phôi sẽ tồn tại được đến 3 tháng giữa thai kỳ Nếu các mảnh lá nuôi còn sót lại sau khi sẩy hoặc sau phẫu thuật, tế bào có thể tăng sinh và hình