Đánh giá độ lọc cầu thận bằng phương pháp đo độ thanh lọc creatinin 24 giờ và cystatin c huyết thanh

Hiện nay trong điều trị các bệnh lý thận nói chung, không chỉ nhằm làm giảm các triệu chứng của bệnh cầu thận như tiểu đạm, tiểu máu… bằng các thuốc điều trị huyết áp, hạ đường huyết, kh

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Y W Y”Z X Z

NGUYỄN THỊ LỆ

ĐÁNH GIÁ ĐỘ LỌC CẦU THẬN

BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐO ĐỘ THANH LỌC CREATININ 24 GIỜ VÀ CYSTATIN C HUYẾT THANH

CHUYÊN NGÀNH : SINH LÝ HỌC

MÃ SỐ : 62 72 04 05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS TRẦN THỊ LIÊN MINH

TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2007

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Lệ

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các hình

MỞĐẦU 01

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 05

1.1 Độ lọc cầu thận 05

1.2 Độ thanh lọc creatinin và độ lọc cầu thận 21

1 3 Cystatin C huyết thanh và độ lọc cầu thận 31

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu 39

2.2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.3 Xử lý số liệu 48

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 49

3.2 Kết quả các chỉ số chức năng thận 52 3.2.1 Kết quả về các CSCNT ở nhóm người trưởng thành

3.2.2 Kết quả về các CSCNT ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ2 có vi đạm

niệu 65

3.2.3 So sánh các chỉ số chức năng thận ở nhóm người trưởng thành bình thường và nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 71

3.2.4 Khảo sát độ nhạy, độ đặc hiệu các chỉ số chức năng thận 73

Chương 4 BÀN LUẬN 80

4.1 Về giá trị trung bình các chỉ số chức năng thận ở người trưởng thành bình thường 80

4.2 Về sự tương quan giữa creatinine huyết thanh, cystatin C huyết thanh với độ thanh lọc creatinine 24 giờ ở người trưởng thành bình thường 89

4.3 Về sự tương quan giữa creatinine huyết thanh, cystatin C huyết thanh với độ thanh lọc creatinine 24 giờ ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có vi đạm niệu 94

4.4 Về độ nhạy và độ đặc hiệu các chỉ số chức năng thận 100

KẾT LUẬN 108

KIẾN NGHỊ 110 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH SÁCH NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC BỆNH ÁN MẪU

Cr-EDTA Crom-Ethylenediaminetetraacetic acid

99mTc-DTPA 99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid

Ccre 24 giờ Độ thanh lọc creatinin 24 giờ

Ccre ƯĐ Độ thanh lọc creatinin ước đoán từ công thức

Cockcroft-Gault Cre/ht Creatinin huyết thanh

CSCNT Chỉ số chức năng thận

DCCT Diabetes Control Complication Trials : nghiên

cứu kiểm soát biến chứng đái tháo đường ĐTĐ1 , ĐTĐ2 Đái tháo đường típ 1, đái tháo đường típ 2

GFR Glomerular Filtration Rate: độ lọc cầu thận

GTTB Giá trị trung bình

NFK-DOQI (2002) National Federation Kidney Disease Outcome

quality Initiatives : Hội thận học quốc gia về chất lượng và hậu quả của bệnh thận

p Giá trị p trong thống kê

Ptt Áp suất thủy tĩnh

RBF Renal blood flow: Lưu lượng tưới máu thận

RPF Renal plasma flow: Lưu lượng huyết tương lọc

qua Thận tĐMR Tiểu động mạch ra

Trang

Bảng 2.1 : Tiêu chuẩn chẩn đoán vi đạm niệu theo K-DOQI (2002) 40

Bảng 3.1 : Đặc điểm chung của nhóm người trưởng thành bình thường 50

Bảng 3.2 : Đặc điểm chung của nhóm Bn ĐTĐ2 có vi đạm niệu 51

Bảng 3.3 : Giá trị trung bình của cre/ht theo tuổi và giới 52

Bảng 3.4 : Giá trị trung bình Ccre 24 giờ (ml/phút) theo tuổi và giới 54

Bảng 3.5 : Giá trị trung bình của Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2) theo tuổi và giới 55

Bảng 3.6 : Giá trị trung bình của Ccre ƯĐ (ml/phút) theo tuổi và giới 57

Bảng 3.7 : So sánh độ thanh lọc creatinin theo 3 cách tính khác nhau ở nhóm nam người trưởng thành bình thường 59

Bảng 3.8 : So sánh độ thanh lọc creatinin theo 3 cách tính khác nhau ở nhóm nữ người trưởng thành bình thường 60

Bảng 3.9 : Giá trị trung bình của cys C/ht theo tuổi và giới 61

Bảng 3.10 : Hệ số tương quan và phương trình hồi qui của cre/ht - Ccre 24 giờ ở người trưởng thành bình thường 62

Bảng 3.11 : Hệ số tương quan và phương trình hồi qui của Cys C/ht - Ccre 24 giờ ở người trưởng thành bình thường 64

Bảng 3.12 : Giá trị trung bình chỉ số chức năng thận ở Bn ĐTĐ2 có vi đạm niệu 65

Bảng 3.13 : So sánh độ thanh lọc creatinin theo 3 cách tính khác nhau ở nhóm nam Bn ĐTĐ2 có vi đạm niệu 66

Bảng 3.14 : So sánh độ thanh lọc creatinin theo 3 cách tính khác nhau ở nhóm nữ Bn ĐTĐ2 có vi đạm niệu 67

Bảng 3.15 : Hệ số tương quan và phương trình hồi qui của Cre/ht - Ccre 24 giờ

ở Bn ĐTĐ 2 có vi đạm niệu 70

Bảng 3.17 : So sánh GTTB của các CSCNT ở nhóm nam 71

Bảng 3.18 : So sánh GTTB của các CSCNT ở nhóm nữ 72

Bảng 3.19 : So sánh hệ số tương quan giữa cre/ht, cys C/ht với Ccre 24 giờ ở nhóm nam 72

Bảng 3.20 : So sánh mối tương quan giữa cre/ht, cys C/ht với Ccre 24 giờ ở nhóm nữ 73

Bảng 3.21 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của cre/ht ở nhóm nam 73

Bảng 3.22 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của cre/ht ở nhóm nữ 74

Bảng 3.23 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2) ở nhóm nam 74

Bảng 3.24 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2) ở nhóm nữ 75

Bảng 3.25 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của Ccre ƯĐ ở nhóm nam 75

Bảng 3.26 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của Ccre ƯĐ ở nhóm nữ 76

Bảng 3.27 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của cys C /ht ở nhóm nam 76

Bảng 3.28 : Độ nhạy, độ đặc hiệu của cys C/ht ở nhóm nữ 77

Bảng 3.29 : So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của các CSCNT ở nhóm nam 78

Bảng 3.30 : So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của các CSCNT ở nhóm nữ 78

Bảng 4.1 : So sánh giá trị trung bình của cre/ht của các nghiên cứu trong và ngoài nước 80

Bảng 4.2 : Bảng so sánh hệ số tương quan giữa các nghiên cứu 89

Bảng 4.3 : Bảng phân loại diễn tiến suy thận của K/DOQI 97

Bảng 4.4 : Tóm tắt độ nhạy, độ đặc hiệu của các chỉ số chức năng thận ở nam và nữ 102

Trang

Biểu đồ 3.1 : Phân bố theo giới ở người trưởng thành bình thường 50

Biểu đồ 3.2 : Phân bố theo tuổi ở người trưởng thành bình thường 50

Biểu đồ 3.3 : Phân bố theo giới ở Bn đái tháo đường típ 2 51

Biểu đồ 3.4 : Phân bố theo tuổi ở Bn đái tháo đường típ 2 51

Biểu đồ 3.5 : So sánh GTTB cre/ht theo các nhóm tuổi 53

Biểu đồ 3.6 : So sánh GTTB Ccre 24 giờ (ml/phút) theo các nhóm tuổi 55

Biểu đồ 3.7 : So sánh GTTB Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2) theo các nhóm tuổi 56

Biểu đồ 3.8 : So sánh GTTB Ccre ƯĐ theo các nhóm tuổi 58

Biểu đồ 3.9 : Tương quan giữa cre/ht và Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2 ) ở nhóm nam người trưởng thành bình thường 63

Biểu đồ 3.10 : Tương quan giữa cre/ht và Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2 ) ở nhóm nữ người trưởng thành bình thường 63

Biểu đồ 3.11 : Tương quan giữa cys C/ht và Ccre 24 giờ ở nhóm nam người trưởng thành bình thường 64

Biểu đổ 3.12 : Tương quan giữa cys C/ht và Ccre 24 giờ ở nhóm nữ người trưởng thành bình thường 65

Biểu đổ 3.13 : Tương quan giữa cre/ht và Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2) ở nhóm nam ĐTĐ2 có vi đạm niệu 69

ở nhóm nữ ĐTĐ2 có vi đạm niệu 69

Biểu đồ 3.15 : Tương quan giữa cysC/ht và Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2)

ở nhóm nam ĐTĐ2 có vi đạm niệu 70

Biểu đồ 3.16 : Tương quan giữa cys C/ht và Ccre 24 giờ (ml/phút/1,73m2)

ở nhóm nữ ĐTĐ2 có vi đạm niệu 71

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 1.1 : Nephron với các mạch máu 06

Hình 1.2 : Siêu cấu trúc màng lọc cầu thận 07

MỞ ĐẦU

Theo các thống kê y học hằng năm từ 1990 đến nay, trên thế giới tỉ lệ người mắc bệnh thận trong cộng đồng gia tăng 7-8% mỗi năm, bao gồm các bệnh lý của thận, chủ yếu là bệnh cầu thận như viêm cầu thận cấp, viêm cầu thận mạn, hội chứng thận hư và các bệnh lý ngoài thận có ảnh hưởng đến chức năng lọc cầu thận như đái tháo đường, tăng huyết áp, suy tim, bệnh thận vùng nhiệt đới, bệnh tự miễn, ung thư, nhiễm trùng … Trong đó đái tháo đường típ 2 trong những năm gần đây có khuynh hướng gia tăng rõ rệt tại các nước đang phát triển, nhất là các nước vùng Châu Á - Thái Bình Dương cũng như ở Việt Nam [2],[17],[44],[73]

Hiện nay trong điều trị các bệnh lý thận nói chung, không chỉ nhằm làm giảm các triệu chứng của bệnh cầu thận như tiểu đạm, tiểu máu… bằng các thuốc điều trị huyết áp, hạ đường huyết, kháng sinh, kháng viêm, mà còn phải bảo tồn được chức năng lọc của cầu thận, đồng thời cũng phải đánh giá được độ lọc cầu thận ở các bệnh nhân vốn đã bị suy giảm một cách tự nhiên theo tuổi tác [12],[17],[22],[28] Để đánh giá độ lọc cầu thận cần phải có các số liệu tham khảo trên người bình thường theo tuổi và giới để so sánh [24],[32][41] Do đó, độ lọc cầu thận là một chỉ số quan trọng để đánh giá chức năng lọc cầu thận ở người khỏe mạnh, cũng như ở người có bệnh thận

Các phương pháp đo độ lọc cầu thận được xem là “tiêu chuẩn vàng” [13],[18],[40],[45] như độ thanh lọc inulin, độ thanh lọc 51Cr – EDTA (51Crom - Ethylenediaminetetraacetic acid), là các phương pháp đòi hỏi các kỹ thuật chuyên môn cao, khó thực hiện thì hiện nay người ta đang sử dụng rộng rãi các phương pháp đơn giản hơn như đo creatinin huyết thanh, độ thanh lọc creatinin 24 giờ, độ thanh lọc creatinin ước đoán từ công thức của Cockcroft- Gault để đánh giá độ lọc cầu thận một cách thường quy, không xâm lấn [9],[10],[18],[40],[41],[50] Mặc dù các chỉ số chức năng này của thận thường xuyên được áp dụng trong thực hành lâm sàng, có độ chuyên biệt tương đối cao, nhưng độ nhạy trong việc phát hiện sự suy giảm độ lọc cầu thận sớm còn hạn chế, vì creatinin huyết thanh chỉ tăng đáng kể khi độ lọc cầu thận đã giảm trên 50% so với bình thường [20],[92] Hơn nữa, creatinin còn chịu ảnh hưởng bởi một số yếu tố như khối lượng cơ, giới tính, tuổi tác, ảnh hưởng của chế độ ăn nhiều protein, của một số thuốc, creatinin còn được ống thận bài tiết thêm một lượng nhỏ Ngoài ra, việc thu thập nước tiểu 24 giờ để tính độ thanh lọc creatinin khá phức tạp, phụ thuộc nhiều yếu tố có thể làm sai lệch việc đánh giá GFR [17],[20],[25],[47]

Từ năm 1985, các công trình nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy cystatin C là một protein có trọng lượng phân tử thấp 13.350 Daltons, được các tế bào có nhân trong cơ thể sản xuất với tốc độ hằng định [11],[26],[29],[30] Với các đặc điểm là tích điện dương ở pH sinh lý, được lọc tự do qua cầu thận, được tái hấp thu và chuyển hóa hoàn toàn ở ống lượn gần và không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi tác, giới tính, tình trạng viêm nhiễm, tuy độ thanh lọc thận của nó không thể đo được, nhưng

nồng độ cystatin C huyết thanh phản ánh sự thay đổi GFR rất sớm so với creatinin huyết thanh và độ thanh lọc creatinin 24 giờ khi so sánh với độ thanh lọc inulin, nên được nhiều tác giả trên thế giới đề nghị xem nồng độ cystatin C như là một chỉ số chức năng thận rất nhạy trong huyết thanh để đánh giá độ lọc cầu thận [31],[33],[38],[50]

Hiện nay ở nước ta, việc đánh giá độ lọc cầu thận chủ yếu là đo độ thanh lọc creatinin 24 giờ, dựa vào creatinin huyết thanh để phân loại các giai đọan suy thận hoặc áp dụng công thức Cockcroft- Gault để ước đoán độ thanh lọc creatinin, dùng các phương pháp phóng xạ thận trong các trường hợp đặc biệt như ghép thận để biết chức năng từng thận [14],[21],[23],[36],[37],[54] Việc phát hiện sự thay đổi sớm độ lọc cầu thận trong các bệnh lý thận, nhất là đái tháo đường có vi đạm niệu mà creatinin huyết thanh còn trong giới hạn bình thường, thực sự là mối quan tâm của các bác sĩ lâm sàng Cystatin C huyết thanh, tuy chưa được dùng để đánh giá chức năng lọc cầu thận ở Việt Nam, cũng là một chỉ số chức năng thận

cần được nghiên cứu Vì vậy, trong công trình này chúng tôi muốn đánh

giá độ lọc cầu thận bằng phương pháp đo độ thanh lọc creatinin 24 giờ và cystatin C huyết thanh ở người trưởng thành bình thường và bệnh nhân

đái tháo đường típ 2 có vi đạm niệu

Để thực hiện được mục tiêu tổng quát trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đạt bốn mục tiêu cụ thể sau :

1 Xác định giá trị trung bình các chỉ số chức năng thận theo tuổi và giới bao gồm creatinin huyết thanh, độ thanh lọc creatinin 24 giờ,

độ thanh lọc creatinin ước đoán từ công thức Cockcroft – Gault và cystatin C huyết thanh ở người trưởng thành bình thường

2 Xác định mốiï tương quan giữa creatinin huyết thanh, cystatin C huyết thanh với độ thanh lọc creatinin 24 giờ ở người trưởng thành bình thường

3 Xác định mối tương quan giữa creatinin huyết thanh, cystatin C huyết thanh với độ thanh lọc creatinin 24 giờ ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có vi đạm niệu

4 Đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của creatinin huyết thanh, độ thanh lọc creatinin 24 giờ, độ thanh lọc creatinin ước đoán từ công thức Cockcroft –Gault và cystatin C huyết thanh theo giới

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Dòng máu qua cả hai thận ở một người lớn bình thường khoảng 1200 ml/ phút, chiếm khoảng 25% cung lượng tim khi nghỉ ngơi Do thận có trọng lượng khoảng 0,5 % trọng lượng cơ thể, nên nếu tính lưu lượng máu đến từng cơ quan theo trọng lượng của cơ quan đó thì lưu lượng máu đến thận gấp 4 lần lưu lượng máu đến gan, cơ vân, gấp 5 lần lưu lượng máu đến mạch vành [7],[16],[18],[45]

Chức năng chính của thận là tạo nước tiểu, qua đó thận đào thải các sản phẩm chuyển hóa, các chất độc bằng quá trình lọc và bài tiết, duy trì hằng định nội môi, điều hòa cân bằng acid – base, điều hòa cân bằng nước, điện giải Ngoài ra, thận còn có chức năng nội tiết, hoạt hóa vitamin D và chức năng tạo máu

1.1 ĐỘ LỌC CẦU THẬN

1.1 1 Cấu trúc của màng lọc cầu thận

Các chức năng của thận được thực hiện bởi những đơn vị thận, đó là nephron (hình 1.1), hai thận có khoảng 2 triệu nephron, mỗi nephron gồm cầu thận, ống lượn gần, quai Henle, ống lượn xa Một số nephron đổ chung vào một ống góp nhỏ, một số ống góp nhỏ đổ vào ống góp trung bình, một số ống góp trung bình tập trung vào ống góp lớn (có tổng cộng khoảng 250 ống góp lớn) rồi đổ vào bể thận

Cầu thận

Nhánh lên

Hình 1.1 Nephron với các mạch máu

(Theo Guyton A.C., Textbook of Medical Physiology, 10th ed W.B

Saunders Company, Philadelphia, USA, 2000, tr 281)

Cầu thận có đường kính khoảng 200 micromet, được cấu tạo bởi một chùm mao mạch (có khoảng 50 quai mao mạch) nằm giữa tiểu động mạch vào và tiểu động mạch ra Chùm mao mạch được bao bọc bởi một bao, gồm các tế bào biểu mô gọi là bao Bowman Do vậy, thành mao mạch cầu thận và thành của bao Bowman được xem là màng lọc cầu thận (hình 1.2) Đây là một màng mà qua đó huyết tương từ mao mạch cầu thận được lọc qua để vào bao Bowman, gồm 3 lớp [16], [40],[45],[54]

+ Lớp tế bào nội mô của mao mạch cầu thận có những cửa sổ trống đường kính khoảng 160 Å

+ Lớp màng đáy bao bên ngoài các tế bào nội mô là lớp đồng nhất, cấu tạo chủ yếu bởi các sợi collagen và các sợi proteoglycan Các sợi collagen tạo thành những sợi thừng xoắn vào nhau Trong các bệnh lý thận

do di truyền thường do thiếu một trong các chuỗi α3 hoặc α4, α5 của các sợi collagen này Khoảng trống giữa các sợi collagen bị lấp đầy bởi các chất

Hình 1.2 Siêu cấu trúc màng lọc cầu thận

(Theo Guyton A.C Textbook of Medical Physiology, 10th ed.W.B Saunders

Company, Philadelphia, USA, 2000, tr 285)

vào

laminin, nidogen, heparan sulfat proteoglycan Laminin và nidogen tạo nên một phức hợp chức năng gây dính các tế bào vào màng đáy cầu thận, còn heparan sulfat proteoglycan tích điện âm thì giữ nhiệm vụ tạo ra một hàng rào điện tích ngăn cản sự lọc qua của các chất có điện tích âm như albumin Những sợi của màng đáy đan thành mạng lưới, có lỗ lọc đường kính trung bình là 110 Å

+ Lớp tế bào biểu mô của bao Bowman không phủ hết màng đáy mà phân thành những chân bám vào mặt ngoài của màng đáy, tạo các rãnh là những lỗ lọc có đường kính khoảng 70Å

Như vậy, màng đáy cầu thận được kết dính bởi tế bào nội mô, tế bào biểu mô lên màng đáy Với cấu trúc 3 lớp như trên, cửa sổ của tế bào nội mô chiếm 2% sức cản dịch lọc, trong khi màng đáy chiếm 50% sức cản dịch lọc và những lỗ lọc giữa các chân giả của tế bào chiếm 48% sức cản dịch lọc

Ngoài hai loại tế bào nội mô và tế bào biểu mô, trong cầu thận còn một loại tế bào nằm tại trung tâm của cầu thận giữa các quai mao mạch Đó là các tế bào trung mô có tác dụng như tế bào thực bào, trong đó phần lớn các tế bào trung mô với nhiều sợi cơ (myofilament) có khả năng co thắt làm thu hẹp diện tích lọc cầu thận khi đáp ứng với những kích thích khác nhau

1.1.2 Chức năng của màng lọc cầu thận

Dịch lọc đi từ lòng mao mạch qua các lớp sau: Cửa sổ của tế bào nội mô, màng đáy, lỗ lọc giữa các tế bào có chân giả Hầu hết các chất có trọng lượng phân tử lớn đều bị ngăn không qua được màng lọc, một số lọt qua màng đáy nhưng lại bị ngăn bởi các lỗ lọc của tế bào có chân Các phân tử có trọng lượng phân tử dưới 5200 dalton, hoặc đường kính dưới 20Å được lọc qua dễ dàng, các phân tử có đường kính trên 70 Å không được lọc Nhờ đặc tính chọn lọc về kích thước mà thận có thể duy trì thăng bằng điện giải, hạn chế sự mất protein [16],[40,[45],[67]

Ngoài ra, sự lọc còn tùy thuộc vào điện tích của phân tử Các chất nhỏ mang điện tích dương thì lọc dễ dàng, là do các phân tử cấu trúc nên thành phần của màng đáy cầu thận mang điện tích âm (proteoglycan) và ngay cả mặt bên của các chân giả cũng tích điện âm giúp tăng cường quá trình lọc chọn lọc các điện tích này Lớp điện tích âm này sẽ đẩy lùi các phân tử tích điện âm khác như protein Với cùng một loại điện tích thì độ lọc sẽ giảm khi kích thước phân tử tăng, trong khi đó với cùng một kích thước phân tử, các phân tử tích điện dương sẽ được lọc dễ dàng hơn những phân tử tích điện âm Trong một số bệnh lý cầu thận như hội chứng thận hư với sang thương tối thiểu, sang thương màng, tuy không gây tổn thương màng đáy về mặt thực thể, nhưng đã làm mất lớp điện tích âm này nên gây tiểu đạm ồ ạt

Dịch lọc cầu thận có thành phần giống như dịch kẽ tế bào, dịch này không chứa tế bào máu, lượng protein rất thấp, chỉ có khoảng 0,03%

protein của huyết tương Màng lọc cầu thận ngăn tất cả các phân tử có đường kính trên 70 Å,tương đương với kích thước protein có trọng lượng phân tử 70.000, khi có tán huyết, hemoglobin với trọng lượng phân tử 64.500 có trong huyết tương sẽ được lọc qua khoảng 5% nồng độ trong huyết tương

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ lọc cầu thận

Số lượng dịch lọc qua cầu thận trong một phút của cả hai thận được gọi là độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate: GFR) Ở người bình thường, lượng dịch lọc khoảng 180 lít trong 24 giờ, nhưng hơn 99% dịch lọc được tái hấp thu ở các ống thận nên chỉ còn 1 lít – 1,5 lít thành nước tiểu

Do không thể đo trực tiếp GFR trên người nên GFR được đánh giá từ độ thanh lọc (clearance) của một chất được đánh dấu khi đi qua thận Trên cùng một người khi đo GFR nhiều lần trong điều kiện hằng định và theo cùng một điều kiện chuẩn, thì GFR khá hằng định Smith đo độ thanh lọc inulin trên một người bình thường nhập viện, chỉ để nghiên cứu và đo độ thanh lọc inulin 15 lần trong năm nhận thấy GFR dao động khoảng 113 -137 ml/phút, với trung bình là 122 ml/phút [94]

Tuy nhiên, có sự thay đổi khá lớn về độ lọc cầu thận ở những cá thể khác nhau, do có sự khác biệt về tuổi, giới tính, kích thước cơ thể Do đó, khi đo GFR phải hiệu chỉnh theo kích thước cơ thể (diện tích da) và so sánh với những giới hạn bình thường của người cùng tuổi và giới tính Sau khi đã hiệu chỉnh theo những yếu tố trên, người ta xác định được độ lọc cầu thận trung bình ở người trưởng thành là 130 ±18 ml/ phút ( nam ) và 120 ± 14

ml/phút ( nữ ) Sau một năm tuổi , ở trẻ em có GFR bằng với GFR ở người trưởng thành Sau 40 tuổi, GFR sẽ giảm với tốc độ trung bình 10 ml/phút/10 năm [52],[66],[98] Ngoài ra, độ lọc cầu thận còn phụ thuộc vào các áp suất trong cầu thận, bao gồm :

+ Áp suất thủy tĩnh (hydrostatic pressure) của mao mạch cầu thận Áp suất này chính là huyết áp mao mạch, có tác dụng đẩy dịch qua màng lọc sang bao Bowman, trung bình khoảng 60 mmHg

+ Áp suất keo (oncotic pressure) của máu trong mao mạch, do protein máu quyết định có tác dụng giữ nước lại trong mao mạch, chống lại áp suất lọc, trung bình 32 mmHg

+ Áp suất thủy tĩnh trong bao Bowman, chính là áp suất thủy tĩnh của dịch lọc cầu thận, chống lại áp suất lọc, trung bình là 18 mmHg

Như vậy, áp suất lọc của cầu thận là áp suất đẩy dịch qua màng lọc cầu thận vào bao Bowman, là hiệu của áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận với tổng các áp suất keo của máu mao mạch và áp suất thủy tĩnh của bao Bowman Áp suất lọc bình thường khoảng 10 mmHg [60 – ( 32 + 18 ) = 10]

1.1.3.1 Áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận ( Ptt )

Do mao mạch cầu thận là mao mạch duy nhất trong cơ thể nằm giữa hai đầu tiểu động mạch vào và tiểu động mạch ra, nên áp suất thủy tĩnh mao mạch chịu ảnh hưởng bởi 3 yếu tố :

+ Áp suất động mạch (huyết áp động mạch)

+ Sức cản của tiểu động mạch vào (tĐMV)

+ Sức cản của tiểu động mạch ra (tĐMR)

Các tiểu động mạch co giãn để điều hòa sức cản của mạch sẽ nhanh chóng điều hòa độ lọc cầu thận

+ Khi co tĐMV gây giảm Ptt và GFR

+ Khi giãn tĐMV gây tăng Ptt và GFR

+ Khi co tĐMR sẽ làm tăng sức cản của mạch, gây cản trở dịch từ cầu thận đến ống thận, làm tăng Ptt và GFR và ngược lại Nhưng nếu tĐMR co mạnh và co lâu sẽ giảm độ lọc, vì thời gian lưu lại của huyết tương lâu sẽ được lọc nhiều, và protein ứ lại sẽ gây tăng áp suất keo chống lại áp suất lọc [16],[40],[47],[58]

Khi huyết áp động mạch thay đổi, các cơ chế tự điều hòa bằng cách thay đổi trương lực tĐMV và tĐM sẽ giúp duy trì áp suất mao mạch cầu thận Trên người, khi huyết áp tăng từ nhẹ đến trung bình thì GFR vẫn không đổi, tác dụng này là nhờ co tĐMV khi tăng huyết áp và giãn ra khi giảm huyết áp để duy trì GFR và lưu lượng máu tưới thận (RBF : renal blood flow) ổn định Tuy nhiên, khi huyết áp thay đổi vượt qua giới hạn của sự tự điều hòa, thì Ptt trung bình sẽ bắt đầu thay đổi, và kéo theo sự thay đổi của GFR Khi huyết áp giảm dưới 80 mmHg thì Ptt trung bình và Ptt trong một nephron giảm đáng kể, có khi dẫn đến ngưng lọc Ngược lại, khi huyết áp tăng mạnh Ptt trung bình sẽ tăng, và sức cản tĐMV tăng đáng kể

Ở bệnh nhân bị tăng huyết áp mạn tính, cơ chế tự điều hòa cũng thay đổi

do có sự thích nghi với tăng huyết áp mạn tính, nên chỉ cần giảm nhẹ và đột ngột áp lực tưới máu thận cũng dễ gây giảm GFR

Trong tăng huyết áp, áp suất thuỷ tĩnh của mao mạch cầu thận tăng và tăng hoạt động của hệ renin - angiotensin- aldosteron, đặc biệt là angiotensin II là chất co mạch mạnh gây co tiểu động mạch ra nhiều hơn tiểu động mạch vào, làm cho áp lực trong mao mạch cầu thận tăng cao Tăng áp lực cầu thận kéo dài, xơ vữa động mạch hệ thống, xơ hoá tiểu động mạch cầu thận sẽ gây tổn thương màng đáy cầu thận, dẫn đến tăng tính thấm cũng như mất điện tích âm, sẽ cho đạm thoát vào dịch lọc và xuất hiện nhiều trong nước tiểu Lúc đầu lượng đạm thoát ra rất nhỏ mà thành phần chủ yếu là albumin, gọi là vi đạm niệu Do đó, vi đạm niệu là biểu hiện sớm của tổn thương thận, là yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, chỉ mức độ gia tăng bệnh xuất và tử xuất do bệnh tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường, tăng huyết áp [54],[60],[64]

1.1.3.2 Áp suất thủy tĩnh của bao Bowman

Áp suất thủy tĩnh của bao Bowman ít thay đổi, chỉ bị ảnh hưởng lên áp suất lọc khi có tắc nghẽn đường niệu, phù mô kẽ làm tăng áp suất bao Bowman gây giảm GFR

1.1.3.3 Áp suất keo của protein huyết tương

Áp suất keo tại tĐMV cũng bằng áp suất keo của các mao mạch toàn thân và tỷ lệ với kích thước phân tử cũng như số lượng phân tử protein huyết tương với cùng nồng độ Protein có trọng lượng phân tử thấp như albumin sẽ tạo ra một áp suất keo lớn hơn những protein có trọng lượng phân tử lớn như globulin Khi áp suất keo của protein huyết tương tăng sẽ gây

giảm GFR và ngược lại

1.1.3.4 Kích thích thần kinh giao cảm thận

Thần kinh thận là những sợi giao cảm, khi vào thận chúng đi dọc theo các mạch máu của thận, đặc biệt được phân phối tới các tĐMV và tĐMR của cầu thận

Kích thích giao cảm với cường độ vừa phải gây co tĐMV làm giảm GFR Khi kích thích mạnh, dòng máu thận giảm mạnh có thể dẫn đến

ngừng lọc tạm thời

1.1.3.5 Áp suất động mạch hệ thống

Khi áp suất động mạch tăng làm tăng áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận và tăng GFR Tuy nhiên, không có sự tăng tương xứng do sự điều hòa tự động dòng máu thận, nghĩa là khi áp suất động mạch tăng sẽ gây co tĐMV cầu thận một cách tự động để giới hạn dòng máu vào cầu thận quá mức Thí dụ, khi áp suất động mạch tăng gấp đôi, GFR chỉ tăng 15% Tuy nhiên, chỉ cần GFR tăng một ít cũng đủ làm lưu lượng nước tiểu tăng lên nhiều Nếu áp suất động mạch giảm từ 100 mmHg xuống còn 50mmHg sẽ

gây ngừng hoàn toàn sự bài xuất nước tiểu Khi áp suất động mạch tăng gấp đôi (khoảng 200 mmHg ) thì lượng nước tiểu tăng lên gấp 7 đến 8 lần

so với bình thường Điều này xảy ra là vì khi áp suất động mạch tăng gây tăng GFR, nhưng không làm tăng tái hấp thu ở ống thận Mặt khác, khi tăng áp suất động mạch cũng làm tăng áp suất mao mạch quanh ống thận sẽ gây giảm tái hấp thu ở ống thận Do đó, phần dịch ống tăng sẽ thải qua nước tiểu [16],[40],[45]

Tuy nhiên, độ lọc cầu thận luôn được giữ tương đối hằng định trong các điều kiện sinh lý Nếu thay đổi nhiều, nhất là các bệnh lý cầu thận sẽ gây ảnh hưởng đến cơ thể Khi GFR giảm, lọc ít, dịch lọc ít sẽ giảm bài xuất các sản phẩm chuyển hóa và các chất thừa, chúng sẽ ứ đọng lại trong

cơ thể Nhưng khi GFR tăng, lọc nhiều, dịch lọc đi qua nhanh không kịp được tái hấp thu bởi các ống thận sẽ gây mất nhiều chất cần thiết Do đó, để giữ nồng độ các chất trong máu được hằng định cần có hai cơ chế điều hoà GFR :

+ Cơ chế điều hòa ngược cầu – ống

- Cơ chế điều hòa ngược giãn tiểu động mạch vào

Khi GFR giảm thấp sẽ làm tăng tái hấp thu Na+ và Cl- ở nhánh lên của quai Henle và làm giảm nồng độ ion ở vết đặc (macula densa) Điều này sẽ kích thích vết đặc (macula densa) gây giãn tĐMV và sẽ làm tăng lượng máu vào cầu thận và GFR lại tăng

- Cơ chế điều hòa ngược co tiểu động mạch ra

Khi nồng độ các ion Na+ và Cl- ở vết đặc (macula densa) giảm, sẽ kích thích tế bào cận cầu thận tiết ra Renin dẫn đến tạo Angiotensin II Chất này gây co tĐMR, vì tĐMR rất nhạy cảm với Angiotensin II Do đó, áp suất ở cầu thận tăng và GFR tăng Khi cả hai cơ chế này phối hợp với nhau, GFR sẽ tăng và sau đó trở về bình thường, hay chỉ tăng nhẹ dù huyết áp có thể thay đổi từ 75 mmHg đến 160 mmHg

- Điều hòa tự động lưu lượng máu tưới thận (Renal blood flow: RBF)

Lưu lượng huyết tương lọc qua thận (Renal Plasma flow: RPF) khoảng

650 mL / phút tỉ lệ với lưu lượng máu tưới thận ( RBF ) theo công thức :

Ngoài ra, còn có cơ chế nhạy cảm áp suất (pressure sensitive mechanism) để điều hòa lưu lượng máu tưới thận, đó là cơ chế gây co cơ trơn

thành tĐMV Khi áp suất động mạch tăng lên làm căng thành tĐMV, gây co tĐMV giúp giữ RBF và GFR được ổn định Ngược lại, khi áp suất động mạch giảm, gây giãn tĐMV làm tăng RBF Đối với tĐMR không tham gia điều hòa GFR theo cơ chế trên, có thể vì tĐMR không có kênh điện thế calci ( voltage - gated calcium channels ) trong khi tĐMV lại có kênh này

1.1.4 Những thay đổi sinh lý của GFR

1.1.4.1 Ảnh hưởng tuổi, giới và kích thước cơ thể

GFR có liên quan đến tuổi thai, lúc thai 28 tuần tuổi có GFR khoảng 5ml/phút/m2 da, còn khi thai 40 tuần tuổi thì GFR bằng 12 ml/phút/m2 da Sau khi sinh, GFR tăng nhanh và có thể đạt gấp đôi sau 2 tuần Đến 1 hoặc

2 tuổi thì trẻ em có GFR (đã hiệu chỉnh theo diện tích da )bằng GFR ở người lớn [16,[29],[32],[52]

Theo các nghiên cứu trên thế giới, ở người bình thường khỏe mạnh cho thấy sau 40 tuổi thì GFR giảm dần [12],[16],[19],[28] Sự suy giảm GFR theo tuổi liên quan đến sự thay đổi giải phẫu của thận theo tuổi, đó là số lượng nephron lọc giảm dần do quá trình lão hóa tự nhiên của toàn cơ thể

Ở nhóm tuổi 60 – 70 trở lên, thì số lượng nephron chỉ còn chưa đến phân nửa số lượng nephron của người trẻ trưởng thành Các nephron vỏ trở nên già cỗi, tăng sinh và dầy lớp trong ở các mao mạch, lắng đọng hyalin ở tĐMV, tĐMR Mô kẽ thay thế dần nên kích thước toàn thận được đo bằng siêu âm và X-quang ít thay đổi Vì kích thước thận được sử dụng để đánh giá suy thận mạn tính nên cần lưu ý sự khác biệt giữa kích thước và chức năng thận ở người già Ở người lớn tuổi có sự giảm khối lượng cơ , mặc dù

trọng lượng cơ thể có thể tăng nên giảm sản xuất creatinin theo tuổi do hàm lượng creatinin có liên quan trực tiếp đến khối lượng cơ nên GFR giảm [12],[17],[28] Việc hiệu chỉnh theo diện tích da lần đầu tiên được dùng để làm giảm đến mức tối thiểu những dao động độ thanh lọc Uré của người trưởng thành so với trẻ em Trong sự tương quan giữa GFR với diện tích da cho thấy GFR liên quan đến kích thước của thận, kích thước này lại liên quan đến diện tích da và hoạt động chuyển hóa toàn cơ thể Diện tích da 1,73 m2 thường được dùng để hiệu chỉnh, đây là diện tích da trung bình của nam và nữ trong lứa tuổi 25 Vì nam thường cao và lớn hơn nữ, nên GFR có hiệu chỉnh theo diện tích da của nam sẽ lớn hơn khoảng 8% so với GFR của nữ Việc hiệu chỉnh này không nên áp dụng trên trẻ sơ sinh, vì GFR chỉ bằng 50% GFR của trẻ 1 tuổi Những nghiên cứu gần đây điều nhất trí cho rằng trên trẻ sơ sinh, GFR phải được tính bằng ml/phút/kg Ở trẻ lứa tuổi từ 1 đến 2 thì GFR được hiệu chỉnh theo 1,73 m2 da[16],[47],[54],[87]

1.1.4.2 Ảnh hưởng của thai kỳ

Khi có thai, do những thay đổi về hormon (progesteron) hoặc do tắc nghẽn cơ học, hoặc do cả hai yếu tố trên đã làm cho thận tăng kích thước, giãn hệ ống góp, đài thận, bể thận và niệu quản GFR bắt đầu tăng từ những ngày đầu mang thai, đạt tối đa trong 3 tháng đầu và kéo dài cho đến lúc sinh Sự gia tăng này là do tăng RBF trong khi phân suất lọc khá hằng định trong suốt thai kỳ Ngay sau sinh, GFR trở về bình thường [41],[45],[66]

1.1.4.3 Ảnh hưởng của tăng thu nhập protein và carbohydrat

Ảnh hưởng của lượng protein được thu nhập trên GFR đã được mô tả từ rất lâu trên súc vật thí nghiệm Điều tương tự cũng xảy ra trên người, có

nghĩa là tăng protein được thu nhập sẽ làm tăng GFR

Các nghiên cứu trên thế giới [19],[21] đã phân ra những người trưởng thành khỏe mạnh thành những nhóm có chế độ dinh dưỡng khác nhau, từ thấp (0,1 đến 0,4g protein/kg/ngày), trung bình (1 đến 1,4 g protein/kg/ngày) và cao (2,6g protein/kg/ngày) trong vòng hai tuần Khi so sánh với nhóm dùng khẩu phần protein thấp, thì độ thanh lọc inulin của nhóm dùng khẩu phần protein trung bình tăng 9%, và nhóm dùng khẩu phần protein cao tăng 22% Những thay đổi này kèm theo những thay đổi song song của lưu lượng huyết tương đến thận và làm gia tăng GFR Nếu thời gian áp dụng những khẩu phần tăng protein này càng lâu thì ảnh hưởng lên GFR càng lớn hơn

Ngược lại, trên bệnh nhân suy dinh dưỡng mạn tính độ thanh lọc inulin giảm thấp hơn so với giai đoạn hồi phục suy dinh dưỡng, sau 1 tháng GFR trở về bình thường khi cung cấp đủ chế độ dinh dưỡng

Ngay sau một bữa ăn nhiều thịt, GFR và lưu lượng huyết tương tới thận cũng như lưu lượng máu đến các mạch máu nội tạng tăng sau một giờ, và vẫn còn tiếp tục tăng trong nhiều giờ Ở người, thì sự tăng này khoảng 10% đối với độ thanh lọc inulin, và cao hơn khi đo bằng độ thanh lọc creatinin [17],[47],[58]

Chế độ ăn có nhiều carbohydrat (60 -80%) dễ gây xơ hoá cầu thận hơn chế độ ăn ít carbohydrat, vì ăn nhiều sẽ gây tăng huyết áp, do tăng tạo catecholamin, tăng mỡ toàn phần và cholesterol, tăng đề kháng insulin Bệnh thận do đái tháo đường xảy ra ở 30-40% số bệnh nhân đái tháo đường típ 1 (ĐTĐ1) và 40-50% số bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ2) vì màng đáy cầu thận bị dầy lên, tế bào trung mô giãn to gây tắc các khoang mạch máu, tăng kích thước thận, phì đại cầu thận và tiểu đạm gây giảm GFR Ảnh hưởng của tăng đường huyết lên bệnh thận có thể qua trung gian các

cơ chế sinh bệnh, đầu tiên là sự tích tụ những sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hoá cao cấp (AGEs: Advanced glycosylated end products) tương ứng với nồng độ glucose Hậu quả của quá trình này là tăng protein cấu trúc có liên kết ngang tăng , rối loạn sự điều hoà hệ thống men và bất thường khả năng gắn với phân tử điều hoà protein Quá trình tạo sản phẩm cuối glycat hoá cao cấp là không thể đảo ngược Vì thế, protein tích tụ ngày càng nhiều theo thời gian, đặc biệt nếu protein bị glycosyl hoá có đời sống kéo dài (như ở thành mạch hay ở màng đáy cầu thận) Hiện nay, để chỉ các tổn thương đặc hiệu do đái tháo đường, người ta thường dùng khái niệm “xơ cầu thận do đái tháo đường” Về mô học, người ta chia xơ cầu thận do đái tháo đường thành 3 loại là khu trú, lan tỏa và xuất tiết [70],[73],[76], [87]

1.1.4.4 Nhịp ngày đêm

Trên người bình thường, GFR buổi chiều cao hơn 10% so với GFR lúc giữa đêm Điều này có thể do liên quan đến lượng protein được thu nhập vào ban ngày hoặc do hoạt động, nhất là lao động nặng [49],[54]

1.1.4.5 Thuốc điều trị tăng huyết áp

Nhờ cơ chế tự điều hòa, GFR thường không đổi trong một khoảng

dao động lớn của huyết áp Việc dùng thuốc hạ huyết áp có thể làm giảm

GFR qua việc giảm huyết áp quá mức, hoặc do tác dụng giãn mạch trực

tiếp của thuốc lên mạch máu thận [40],[45]

1.2 ĐỘ THANH LỌC CREATININ VÀ ĐỘ LỌC CẦU THẬN

Thăm dò chức năng lọc cầu thận có giá trị trong chẩn đoán các bệnh lý

cầu thận, tiến triển của bệnh cũng như quá trình theo dõi việc điều trị bệnh cầu

thận Người ta đánh giá chức năng lọc cầu thận bằng cách đo độ lọc cầu thận,

do không thể đo trực tiếp GFR trên người nên GFR thường được ước đoán từ

độ thanh lọc của một chất

1.2.1 Khái niệm về độ thanh lọc huyết tương (clearance)

Danh từ độ thanh lọc huyết tương của một chất dùng để chỉ khả năng của

thận bài xuất sạch chất đó trong một thể tích huyết tương, hay nói một cách khác

là tốc độ mà chất X được lọc sạch khỏi huyết tương Như vậy, đơn vị của độ thanh

lọc là thể tích trên thời gian (ml/phút) [7],[16],[40],[45]

Một chất X trong huyết tương, có nồng độ trong huyết tương (Px mg/mL), nồng độ chất X trong nước tiểu (Ux mg/mL) và thể tích nước tiểu

(V ml/phút), vậy muốn tìm độ thanh lọc huyết tương của chất X thì lần lượt

tính:

Tính lượng chất X được đào thải qua nước tiểu trong thời gian là 1 phút, tức lấy nồng độ chất X trong nước tiểu (mg/mL) nhân với thể tích nước tiểu trong 1 phút (ml/phút)

Ta có :

Tính lượng huyết tương được lọc sạch chất X trong 1 phút, tức là tìm độ thanh lọc huyết tương của chất X, ta lấy lượng chất X được đào thải qua nước tiểu trong 1 phút chia cho nồng độ chất X trong huyết tương, tức là tìm lượng chất X được đào thải qua nước tiểu trong 1 phút chứa trong số mL huyết tương

Tổng quát ta có :

GFR PX = UX V

UX V GFR =

PX

(2)

So sánh (1) và (2) ta có CX = GFR

Như vậy, chất X được xem là chất lọc lý tưởng qua cầu thận thì độ thanh lọc của nó qua thận được dùng để đo độ lọc cầu thận

1.2.2 Tiêu chuẩn của một chất dùng để đo GFR

Một chất X dù là có nguồn gốc nội sinh hay ngoại sinh đối với cơ thể, khi được đưa vào huyết tương với một nồng độ nhất định, không được thải bằng đường nào khác ngoài thận, không được tái hấp thu hoặc bài tiết hay chuyển hoá bởi ống thận, thì độ lọc cầu thận của chất này sẽ tỉ lệ nghịch với nồng độ của nó trong huyết tương và tỉ lệ thuận với lượng chất đó thải qua thận, nghĩa là GFR sẽ bằng độ thanh lọc của chất đó Như vậy, tiêu chuẩn của một chất dùng để đo GFR là :

+ Được lọc hoàn toàn qua cầu thận : Chất này qua được màng đáy mao mạch cầu thận, đến được bao Bowman mà không bị một cản trở nào về kích thước phân tử, điện thế, cho nên nồng độ của nó trong dịch lọc cầu thận bằng nồng độ của nó trong huyết tương

+ Không được tái hấp thu, bài tiết tại ống thận

+ Không dự trữ trong cơ thể nên không bị hao hụt

+ Không gắn với protein vì sẽ ảnh hưởng đến nồng độ thải qua thận + Không độc đối với cơ thể, không ảnh hưởng đến chức năng thận +Dễ dàng định lượng trong huyết tương và trong nước tiểu

+ Rẻ tiền

Với tất cả những tiêu chuẩn trên, cho đến nay vẫn chưa có chất nào được xem là lý tưởng để đo độ lọc cầu thận Tuy vậy, tùy theo từng điều kiện cũng như các mục tiêu cụ thể trên lâm sàng, để đạt được mức tương đối chính xác về chức năng lọc cầu thận, thì các tiêu chuẩn trên vẫn được

sử dụng và cân nhắc lựa chọn [18],[55],[58]

1.2.3 Độ thanh lọc inulin

Độ thanh lọc inulin được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá GFR trong thực nghiệm cũng như trong lâm sàng, vì inulin hội đủ các tiêu chuẩn của một chất để đo GFR [8],[12],[18],[107]

Inulin là một polymer của đường fructose, có trọng lượng phân tử 5.200 Ở nhiệt độ phòng, inulin khó hoà tan và khuếch tán chậm vào dịch ngoại bào trong cơ thể, nên khi dùng inulin để đo GFR người ta phải làm nóng inulin, sau đó để nguội bớt trước khi truyền vào cơ thể Sau khi truyền, cần phải chờ một thời gian để inulin kịp khuếch tán đều vào khoảng dịch ngoại bào trong cơ thể Ngoài ra, inulin được bài tiết nhanh qua nước tiểu, nên phải truyền dịch liên tục, để duy trì nồng độ inulin hằng định trong huyết tương Nồng độ inulin trong huyết tương và trong nước tiểu được đo bằng kỹ thuật đo màu (colometric assays) sau khi cho inulin thủy phân trong acid thành fructose Do protein cũng bị kết tủa khi cho vào môi trường acid và do có phản ứng chéo giữa glucose với các sản phẩm của sự thuỷ phân inulin, nên phải siêu lọc huyết tương để tách protein ra và đo

nồng độ glucose trong huyết tương trước khi đo nồng độ inulin trong huyết tương [40],[45],[107]

Năm 1935 Smith và cộng sự [94] đưa ra kỹ thuật đo độ thanh lọc inulin trên người như sau :

Bệnh nhân nhịn đói qua đêm và tiến hành đo vào buổi sáng Trước tiên bệnh nhân uống 2 lít nước đề đảm bảo đủ lưu lượng nước tiểu Truyền tĩnh mạch inulin liều đầu tiên 50mg/kg để làm tăng nồng độ inulin trong dịch ngoại bào lên khoảng 0,25mg/mL Sau đó truyền liên tục inulin cho đến khi nồng độ inulin đạt cân bằng trong huyết tương, thường khoảng sau 1 giờ Khi đạt cân bằng thì nồng độ inulin trong máu tĩnh mạch bằng nồng độ inulin trong máu động mạch, lúc này có thể dùng máu tĩnh mạch để đo nồng độ inulin trong huyết tương, và đo nồng độ inulin trong nước tiểu Mẫu nước tiểu được lấy mỗi lần cách nhau 10-20 phút Tính độ thanh lọc của inulin trong nước tiểu và trong huyết tương Kết quả cuối cùng độ thanh lọc inulin là trung bình cộng của các kết quả trên

Do việc thực hiện quá phức tạp, nên kỹ thuật này đã được cải tiến đơn giản hoá như tiêm tĩnh mạch thay cho tiêm truyền tĩnh mạch Cho bệnh nhân đi tiểu thay vì đặt thông tiểu, hoặc chỉ lấy nhiều mẫu máu và đo độ thanh lọc huyết tương, thay vì lấy cả mẫu máu và nước tiểu, nhưng những cải tiến này cũng không mở rộng đáng kể việc ứng dụng của độ thanh lọc inulin trên thực tế lâm sàng

Độ thanh lọc inulin cổ điển qua nhiều nghiên cứu cho thấy độ chuẩn xác (accuracy) và độ chính xác (precision) cao Trị số độ thanh lọc inulin (sau khi đã hiệu chỉnh theo diện tích da) ở người bình thường khoẻ mạnh từ 20-30 tuổi ở nam là 130ml/phút/1,73m2 da và ở nữ là 120ml/phút/1,73m2 Tuy đạt độ chuẩn xác cao, nhưng vì kỹ thuật tiến hành và đo nồng độ khá phức tạp, nên độ thanh lọc inulin không được ứng dụng rộng rãi trong thực

tế lâm sàng, mà chỉ được dùng trong nghiên cứu thực nghiệm

1.2.4 Độ thanh lọc creatinin

1.2.4.1 Nguồn gốc creatinin

Creatinin có kích thước nhỏ (trọng lượng phân tử 113 daltons, bán kính phân tử 0,3nm) là chất hội gần đủ tính chất của một chất lý tưởng để

đo độ lọc cầu thận [18],[47],[54]

Creatin là tiền chất của creatinin, được sản xuất ở gan, vào máu, sau đó đến dự trữ tại cơ vân và các mô khác Cơ chiếm 98% tổng lượng creatin trong cơ thể, trong đó 60-70% là ở dạng phosphocreatin, phần còn lại là creatin Một lượng nhỏ creatin ở mô gan, thận, não và dịch trong cơ thể Creatin trong cơ có nhiệm vụ cung cấp năng lượng cho cơ hoạt động, điều hoà quá trình phân giải glycogen, tăng potassium và phospho thâm nhập vào cơ, giúp cơ phát triển

Creatin chuyển thành creatinin với tốc độ khoảng 1,1% mỗi ngày, và phosphocreatin cũng chuyển thành creatinin với tốc độ khoảng 2,64% mỗi ngày

Các yếu tố ảnh hưởng lên creatinin huyết tương

+ Tăng khối lượng cơ : Đây là yếu tố quan trọng để xác định kho dự trữ và nguồn sản xuất creatinin Sự khác biệt về tuổi, giới có ảnh hưởng lên khối lượng cơ Ở nam giới có khối lượng cơ lớn hơn nữ, nên tốc độ sản xuất và bài tiết creatinin qua thận cũng lớn hơn ở nữ giới Ngược lại, những bệnh lý làm tiêu hao khối lượng cơ đều làm giảm sản xuất creatinin như cường giáp, dùng glucocorticoid lâu ngày, bệnh loạn dưỡng cơ tiến triển, bại liệt, liệt chi, viêm da cơ.v.v… Tương tự, ăn thiếu protein gây thiếu acid amin, nhất là glycin, arginin, là những tiền chất để tổng hợp creatinin ở các mô trong cơ thể [63]

+ Chế độ ăn nhiều thịt, có nhiều creatinin sẽ ảnh hưởng lên khối lượng cơ và lượng creatinin được bài tiết qua nước tiểu [17]

+ Bình thường thì lượng creatinin trong nước tiểu có từ 2 nguồn là creatinin được lọc qua cầu thận, và creatinin được bài tiết thêm ở ống thận chiếm 5-10% tổng lượng creatinin trong nước tiểu Do vậy độ thanh lọc creatinin sẽ lớn hơn GFR khoảng 10ml/phút/1,73m2 da Ở người suy thận, thì creatinin lại tăng bài tiết qua ống thận, làm gia tăng sự khác biệt giữa độ thanh lọc creatinin và GFR, thường gặp trong các bệnh lý thận như thận

đa nang, bệnh ống thận mô kẽ, bệnh cầu thận [40],[45],[60],[66]

Creatinin không được hấp thụ tại ống thận, cũng như không chuyển hoá thành chất khác tại thận Tuy không có sự thay đổi về khẩu phần ăn cũng như hoạt động thể lực, nhưng số lượng creatinin bài tiết trong nước

tiểu ở người bình thường dao động trong khoảng từ 4-8% mà không rõ nguyên nhân [63],[65]

Một số các yếu tố khác ảnh hưởng lên sự bài tiết creatinin trong nước tiểu hằng ngày như vận động mạnh, stress, khẩu phần ăn, chu kỳ kinh nguyệt (tối đa vào nửa sau chu kỳ kinh), nhiễm trùng, sốt, chấn thương, bệnh lý của gan, bất động lâu ngày làm giảm lượng creatinin trong nước tiểu do mất khối lượng cơ [84],[85]

Ở người bình thường, creatinin bài tiết chủ yếu qua thận, đường ngoài thận không đáng kể Ở người có suy thận nặng, 68% lượng creatinin được bài tiết qua đường ngoài thận, chủ yếu là đường tiêu hóa Bình thường enzym creatinase ở dạng không hoạt động, khi creatinin huyết tương tăng cao sẽ kích hoạt enzym này, làm tăng thải creatinin qua đường tiêu hóa Một vài loại thuốc như cimetidine, trimethoprime, triamterene ức chế cạnh tranh với creatinin tại ống thận, cho nên việc creatinin tăng khi đang dùng các thuốc trên không nói lên sự suy giảm độ lọc cầu thận, mà chỉ do giảm bài tiết creatinin tại ống thận [19],[20],[91],[95]

1.2.4.2 Độ thanh lọc creatinin

Để đánh giá độ lọc cầu thận, từ năm 1926 người ta đã dùng creatinin ngoại sinh (uống 3-5g creatinin ) để đo độ thanh lọc creatinin 24giờ Đến

1936, một số tác giả đề nghị dùng creatinin nội sinh để thay creatinin ngoại sinh [16],[40],[45],[63],[64],[65],[66]

Công thức tính độ thanh lọc creatinin 24 giờ (ml/phút) = ( U x V ) / P

Với U : Nồng độ creatinin trong nước tiểu (mg/mL)

V : Thể tích nước tiểu trong 1 phút (ml/phút)

P : Nồng độ creatinin huyết tương (mg/mL)

Độ thanh lọc creatinin 24 giờ được hiệu chỉnh theo diện tích da 1,73m2 theo công thức :

Độ thanh lọc creatinin 24 giờ x 1,73/ DTD (ml/phút/1,73m2)

Với DTD (diện tích da) tính theo công thức như sau :

DTD (m2da) = chiềucao ( cm 3600 ) × cânnặng ( kg ) [102]

Tuy dễ đo hơn inulin nhưng độ thanh lọc creatinin 24 giờ kém chính xác hơn trong đánh giá chức năng lọc cầu thận vì có các giới hạn trong kỹ thuật đo Hơn nữa, creatinin được bài tiết ở ống thận nên độ thanh lọc creatinin 24 giờ thường lớn hơn độ thanh lọc inulin khoảng 10% ở người bình thường, và sự chêch lệch sẽ cao hơn ở bệnh nhân suy thận Do vậy, độ thanh lọc creatinin 24 giờ được dùng để ước đoán độ lọc cầu thận, chứ không phản ảnh đúng giá trị của độ lọc cầu thận [19],[20],[47],[50]

1.2.4.3 Độ thanh lọc creatinin ước đoán từ creatinin huyết thanh

Tuy creatinin huyết thanh không nhạy để đánh giá và theo dõi chức năng thận, nhưng nó vẫn có giá trị tiên lượng và theo dõi các bệnh lý thận, nhất là ởø bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối Do đó, việc phối hợp với các chỉ số nhân trắc sẽ giúp việc đánh giá, theo dõi chức năng thận được chính xác hơn Đó là cơ sở của các công thức ước đoán độ thanh lọc creatinin

Năm 1975, Cockcroft D W và Gault M H [23] cho rằng trọng lượng cơ thể bằng khối lượng thịt có ảnh hưởng lên độ thanh lọc creatinin

24 giờ (Ccre 24 giờ) vì creatinin có nguồn gốc từ creatin trong cơ

(140 - tuổi ) x cân nặng(kg)

Ccre 24giờ =

72 x creatinin / huyết thanh (mg/dL)

Nếu là nữ, nhân với 0, 85

Công thức của Cockcroft - Gault về sau đã được nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới cũng như tại Việt nam áp dụng để đánh giá GFR [6],[9],[10]

1 3 Cystatin C huyết thanh và độ lọc cầu thận

Cystatin C là một chất ức chế enzym cysteine proteinase có trọng lượng phân tử thấp (13.350 daltons) Cystatin C do các tế bào có nhân trong

cơ thể sản xuất với mức độ hằng định, được lọc tự do qua cầu thận, tái hấp