Tổng hợp dẫn xuất của flavonoid (rutin, quercetin, hesperidin, hesperetin) và xác định hoạt tính sinh học của chúng

MụC LụC Trang DANH MụC CáC Từ VIếT TắT DANH MụC CáC HìNH Vẽ DANH MụC CáC BảNG DANH MụC CáC Đồ THị DANH MụC CáC SƠ Đồ Mở ĐầU chơng 1: TổNG QUAN 1.1- CấU TRúC Và PHÂN LOạI CáC FLAVONOIT 1.2- HOạT TíNH SINH HọC CủA CáC FLAVONOIT 1.2.1- Vai trò flavonoit cỏ 1.2.2- Tính chất dợc lý flavonoit 1.2.2.1- Khả kháng oxy hóa flavonoit 1.2.2.2- Tác nhân chống ung th 1.2.2.3- Khả kháng viêm 1.2.2.4- Vai trò phòng ngừa điều trị bệnh tim 1.2.2.5- Flavonoit ức chế enzim 1.2.2.6- Các hoạt tính khác flavonoit 7 8 10 10 10 1.3- NHữNG NGHIÊN CứU TRÊN THế GIớI 1.3.1- Tình hình nghiên cứu tổng hợp flavonoit 1.3.1.1- Các phản ứng tổng hợp dựa cấu trúc ban đầu flavonoit 1.3.1.2- Tổng hợp toàn phần 1.3.1.3- Một số hợp chất tổng hợp có khả kháng tế bào ung th 1.3.2- Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hoạt tính sinh học 10 1.3.2.1- Tổng quan chung lý thuyết nghiên cứu mối tơng quan cấu trúc hoạt tính sinh học 1.3.2.2- Các nghiên cứu mối quan hệ flavonoit dẫn xuất với hoạt tính sinh học 10 10 14 17 18 18 21 1.3- XáC ĐịNH ĐốI TƯợNG NGHIÊN CứU 1.3.1- Hoa hòe rutin 1.3.2- Quercetin 1.3.3- Vỏ quýt hesperidin 1.3.4- Hesperetin 22 23 24 25 26 CHƯƠ CHƯƠNG ƯƠNG 2: PHƯƠ PHƯƠNG ƯƠNG PHáP NGHIÊ NGHIÊN CứU 28 2.1- nguyên liệu - HóA CHấT 28 2.2- PHƯƠNG PHáP TáCH CHIếT RUTIN Từ HOA HòE Và 29 HESPERIDIN Từ Vỏ QUýT 2.3- PHƯƠNG PHáP THủY PHÂN RUTIN Và HESPERIDIN 29 2.4- PHƯƠNG PHáP TổNG HợP CáC DẫN XUấT FLAVONOIT 29 2.5- PHƯƠNG PHáP PHÂN LậP CáC HợP CHấT 30 2.6- PHƯƠNG PHáP XáC ĐịNH CấU TRúC HóA HọC CáC HợP 31 CHấT 2.7- CáC PHƯƠNG PHáP XáC ĐịNH HOạT TíNH SINH HọC 2.7.1- Phơng pháp xác định khả kháng oxy hóa 31 31 2.7.1.1- Khảo sát khả bắt gốc tự thử nghiệm DPPH 31 2.7.1.2- Xác định sản phẩm trình peroxi hóa lipit 32 32 33 34 2.7.2- Phơng pháp xác định khả kháng nấm, kháng khuẩn 2.7.3- Thử nghiệm khả gây độc tế bào theo phơng pháp SRB 2.7.4- Thử nghiệm khả gây apoptosis (chết theo chơng trình) theo phơng pháp xác định tợng ADN phân mảnh 2.7.5- Phơng pháp xác định mật độ điện tích hệ số phân bố dầu/nớc 2.7.6- Phơng pháp xác định mối quan hệ định lợng cấu trúc tác dụng sinh học QSAR 35 35 chơng 3: THựC NGHIệM 38 3.1- Xử Lý nguyên LIệU 38 3.2- CHIếT flavonoit từ nguyên liệuthủy phân tạo 38 dẫn xuất 3.3- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA QUERCETIN 40 3.3.1- Tổng hợp dẫn xuất este quercetin 3.3.2- Tổng hợp dẫn xuất ete quercetin 40 43 3.4- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERIDIN 46 3.5- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERETIN 48 3.5.1- Tổng hợp dẫn xuất este hesperetin 3.5.2- Tổng hợp dẫn xuất chalcon từ hesperetin 3.5.3- Tổng hợp dẫn xuất chứa halogen hesperetin 48 50 51 3.6- THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG OXY HóA 3.6.1- Khảo sát khả bắt gốc tự DPPH 3.6.2- Xác định sản phẩm trình peroxi hóa lipit 52 52 53 3.7- XáC ĐịNH HOạT TíNH KHáNG NấM, KHáNG KHUẩN 54 3.8- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY ĐộC Tế BàO 55 3.9- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY APOPTOSIS 57 3.10-xác định mối quan hệ định lợng cấu trúc 58 tác dụng sinh học QSAR chơng 4: KếT QUả Và Thảo LUậN 4.1- XáC ĐịNH CấU TRúC CáC HợP CHấT FLAVONOIT Và 59 DẫN XUấT 4.1.1- Các flavonol dẫn xuất 4.1.1.1- Xác định cấu trúc rutin (ký hiệu Ru) 4.1.1.2- Xác định cấu trúc quercetin (ký hiệu Q) 4.1.1.3- Xác định cấu trúc 3,3,4,7-tetrabutylcacbamoyloxy5-hydroxyflavon (ký hiệu Q-1) 4.1.1.4- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentathiophen-2carbonyloxyflavon (ký hiệu Q-2) 4.1.1.5- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentabenzoyloxyflavon (ký hiệu Q-3) 4.1.1.6- Xác định cấu trúc 3,3,4,7-tetra(morpholin-4cacbonyloxy)-5-hydroxyflavon (ký hiệu Q-4) 4.1.1.7Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7pentapropionyloxyflavon (ký hiệu Q-5) 59 59 60 62 63 65 66 68 4.1.1.8- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentaacetoxyflavon (ký hiệu Q-6) 4.1.1.9- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentametoxyflavon (ký hiệu Q-7) 4.1.1.10- Xác định cấu trúc 3,3,4,5,7-pentabenzyloxyflavon (ký hiệu Q-8) 4.1.1.11-Xác định cấu trúc 3,3,4,7-tetrapropoxy-5hydroxyflavon (ký hiệu Q-9) 4.1.1.12- Xác định cấu trúc 3,4,5,7-tetrametoxy-3hydroxyflavon (ký hiệu Ru-1) 4.1.2- Các flavanon dẫn xuất 4.1.2.1- Xác định cấu trúc hesperidin (ký hiệu HD) 4.1.2.2- Xác định cấu trúc hesperetin (ký hiệu HT) 4.1.2.3- Xác định cấu trúc octabenzoat hesperidin (HD-1) 4.1.2.4- Xác định cấu trúc octapropionat hesperidin (HD-2) 4.1.2.5- Xác định cấu trúc octaacetat hesperidin (HD-3) 4.1.2.6- Xác định cấu trúc 3,7-dibutylcacbamoyloxy-5hydroxy-4-metoxyflavanon (ký hiệu HT-1) 4.1.2.7- Xác định cấu trúc 3,5,7-tribenzoyloxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-2) 4.1.2.8- Xác định cấu trúc 3,5,7-triacetoxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-3) 4.1.2.9- Xác định cấu trúc 2,3,4,4-tetrametoxy-6hydroxychalcon (ký hiệu HT-4) 4.1.2.10- Xác định cấu trúc 2,3,4-tripropoxy-4-metoxy-6hydroxychalcon (ký hiệu HT-5) 4.1.2.11- Xác định cấu trúc 6,8-dibrom-3,5,7-trihydroxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-6) 4.1.2.12- Xác định cấu trúc 6,8-diclo-3,5,7-trihydroxy-4metoxyflavanon (ký hiệu HT-7) 4.1.3- Bàn luận 4.1.3.1- Phản ứng este hóa (axyl hóa) flavonol flavanon 4.1.3.2- Phản ứng ete hóa (ankyl hóa) flavonol flavanon 4.1.3.3- Phản ứng halogen hóa hesperetin 69 71 72 74 75 78 78 81 82 84 86 87 89 91 92 94 95 96 100 100 102 103 4.2- KếT QUả THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG NấM, 104 KHáNG KHUẩN 4.3- THử NGHIệM HOạT TíNH KHáNG OXY HóA 107 4.3.1- Khả đánh bắt gốc tự theo phơng pháp DPPH 4.3.1.1- Các flavonol dẫn xuất 4.3.1.2- Các flavanon dẫn xuất 4.3.1.3- Xác định nồng độ bắt 50% gốc tự DPPH (SC50) mẫu 4.3.2- Xác định khả kháng oxy hóa theo phơng pháp MDA 4.3.3- Mối tơng quan cấu trúc với hoạt tính kháng oxy hóa flavonoit dẫn xuất 107 107 108 110 112 114 4.4- THử NGHIệM KHả NĂNG GÂY ĐộC Tế BàO 4.4.1- Các flavonol dẫn xuất 4.4.2- Các flavanon dẫn xuất 4.4.3- Xác định giá trị IC50 4.4.4- Kết gây apoptosis 4.4.5- Mối tơng quan cấu trúc hóa học hoạt tính gây độc tế bào ung th flavonoit 4.4.6- Mối quan hệ định lợng cấu trúc tác dụng gây độc tế bào (QSAR) 4.4.6.1- Phơng trình QSAR sơ 4.4.6.2- Phơng trình QSAR kết hợp 118 118 120 121 125 126 KếT LUậN 134 KIếN NGHị 135 danh mục Các công trình công bố liên quan đến 136 luận án TàI LIệU THAM KHảO phụ lục 127 127 131 DANH MụC CáC Từ VIếT TắT bp base pair 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic phổ cộng hởng từ hạt nhân Resonance Spectroscopy carbon 13 C-NMR DMSO Dimethyl sulfoxide DPPH 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl ESI-MS Electron Spray Ionization phổ khối lợng phun mù Mass Spectrum điện tử IC50 50% Inhibitory Concentration nồng độ ức chế 50% IR Infrared Rays phổ hồng ngoại kbp kilo base pair HeLa dòng tế bào ung th cổ tử cung H-NMR HMBC HSQC LC Proton Magnetic Resonance phổ cộng hởng từ hạt nhân Spectroscopy proton Heteronuclear Multiple Bond phổ tơng tác dị hạt nhân Connectivity qua nhiều liên kết Heteronuclear Single- phổ tơng tác dị hạt nhân Quantum Coherence qua liên kết Liquid Chromatography sắc ký lỏng MCF-7 dòng tế bào ung th vú MDA Malonyl dialdehyde MIC Minimum Inhibitory nồng độ ức chế tối thiểu (vi Concentration sinh vật bị ức chế phát triển gần nh hoàn toàn) NCI-H460 OD dòng tế bào ung th phổi Optical Density mật độ quang PEOE_VSA_POL PEOE: Partial Equalization of tổng diện tích bề mặt van Orbital Electronegativity, total der Waals phân cực Polar van der Waals Surface Area Q_PRCQSAR RMSE Relative negative Partial tơng quan điện tích âm Charge phần Q Quantitative Structure- mối quan hệ định lợng cấu Activity Relationship trúc-hoạt tính Root Mean Squared Error sai số bình phơng đánh giá chéo SC50 50% Scavenger Concentration SRB Sulforhodamine B TPSA Topological Polar Surface diện tích tôpô bề mặt phân Area cực phân tử Ultra Violet phổ tử ngoại UV nồng độ bắt 50% gốc tự DANH MụC CáC CáC HìNH Vẽ Trang Hình 1.1: Cấu trúc số dạng flavonoit Hình 1.2: Phức quercetin với kim loại đất 14 Hình 2.1: Các dòng tế bào ung th thử nghiệm 28 Hình 2.2: Hiện tợng ADN phân mảnh tế bào apoptosis 35 Hình 2.3: 2.3: Tính toán diện tích tôpô bề mặt phân cực phân tử TPSA 36 Hình 4.1: Mật độ điện tích quercetin 104 Hình 4.2: Mật độ điện tích hesperetin 104 Hình 4.3: Kết gây apoptosis mẫu HT-6 125 Hình 4.4: Mối tơng quan hoạt tính sinh học thông số tơng quan 130 điện tích âm phần Q_PRC-(A), diện tích tô pô bề mặt phân cực phân tử TPSA (B), tổng diện tích bề mặt van der Waals phân cực PEOE PEOE_VSA_POL (C) Hình 4.5: Tơng quan giá trị độc tính tế bào thực nghiệm tính toán từ phơng trình QSAR 132 DANH Mụ MụC Cá CáC Bả BảNG Trang Bảng 1.1: Phân loại số nguồn thực phẩm chứa flavonoit Bảng 1.2: Cấu trúc hợp chất chalcon 17 Bảng 4.1: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q 59 Bảng 4.2 4.2: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q 61 Bảng 4.3 4.3: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-1 63 Bảng 4.4 4.4: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-2 64 Bảng 4.5 4.5: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-3 66 Bảng 4.6 4.6: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-4 67 Bảng 4.7 4.7: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-5 69 Bảng 4.8 4.8: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-6 70 Bảng 4.9 4.9: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-7 72 Bảng 4.10 4.10: 10: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-8 73 Bảng 4.11 4.11: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Q-9 74 Bảng 4.12 4.12: Dữ liệu phổ NMR hợp chất Ru-1 76 Bảng 4.13 4.13: Cấu trúc hiệu suất phản ứng dẫn xuất flavonol 77 Bảng 4.14 4.14: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HD 80 Bảng 4.15 4.15: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT 82 Bảng 4.16 4.16: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HD-1 83 Bảng 4.17 4.17: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HD-2 85 Bảng 4.18 4.18: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HD-3 86 Bảng 4.19 4.19: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-1 88 Bảng 4.20 4.20: 20: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-2 90 Bảng 4.21 4.21: 21: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-3 91 Bảng 4.22 4.22: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-4 93 Bảng 4.23 4.23: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-5 94 Bảng 4.24 4.24: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-6 96 Bảng 4.25 4.25: Dữ liệu phổ NMR hợp chất HT-7 97 Bảng 4.26 4.26: Cấu trúc hiệu suất phản ứng dẫn xuất flavanon 99 Bảng 4.27 4.27: Cấu trúc hiệu suất phản ứng dẫn xuất chalcon 99 Bảng 4.28 4.28: 28: Kết thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn 105 flavonol dẫn xuất Bảng 4.29 4.29: 29: Kết thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn 106 flavanon, chalcon dẫn xuất Bảng 4.3 4.30: Kết ức chế DPPH (%) theo nồng độ 107 flavonol dẫn xuất Bảng 4.3 4.31 31: Kết ức chế DPPH (%) theo nồng độ 109 flavanon, chalcon dẫn xuất Bảng 4.32 4.32: Giá trị SC50 (DPPH) mẫu có hoạt tính 111 Bảng 4.33 4.33: Khả chống oxy hóa (%) hợp chất theo nồng độ 112 Bảng 4.34 4.34: Kết tính SC50 (phơng pháp MDA) 113 Bảng 4.35 4.35: Kết ức chế DPPH số flavonoit 117 Bảng 4.36 4.36: Kết thử khả gây độc tế bào dòng 118 HeLa, MCF-7, NCI-H460 flavonol dẫn xuất Bảng 4.37 4.37: Kết thử khả gây độc tế bào dòng HeLa, 120 MCF-7, NCI-H460 flavanon dẫn xuất Bảng 4.38 4.38: 38: Giá trị IC50 hợp chất 124 Bảng 4.39 4.39: 39: Kết trọng lợng phân tử tính toán logP 127 Bảng 4.4 4.40: Độc tính tế bào dòng MCF-7 dẫn xuất 128 Bảng 4.4 4.41: Giá trị thông số mô tả phân tử xây dựng 128 phơng trình QSAR Bảng 4.4 4.42: Phơng trình QSAR sơ sử dụng thông số 129 mô tả phân tử Bảng 4.43 4.43: Hệ số tơng quan chéo thông số mô tả phân tử 131 độc tính tế bào Bảng 4.44 4.44: Hệ số tơng quan chéo thông số mô tả phân tử dùng phơng trình kết hợp độc tính tế bào 131 3500 D:\KETQUA08\VIENHOA\090708\DUNG.2 HT1 3000 2500 2000 DUNG Page 1/1 Phụ lục 165: 65: Phổ IR HTHT-1 1500 1000 478 34 621.59 875.59 820.49 765.38 737.45 1716 94 1664.88 1626.15 1582.27 1525.73 1483.35 1439.57 1379.77 1344.79 1283.59 1244.68 1177.24 1150 28 1075.66 1015.74 2958.60 2931.49 2867.50 3331.56 20 60 Transmittance [%] 40 80 100 Phụ lục 164: 64: Sắc ký đồ LC HTHT-1 Wavenumber cm-1 500 2008/09/08 Phụ lục 166 166: 66: Phổ MS HTHT-1 Phụ lục 167 167: 67: Phổ 1H-NMR HTHT-1 Phụ lục 168 168: 68: Phổ 1H-NMR giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 169 169: HT-1 69: Phổ 1H-NMR giãn rộng HT- Phụ lục 170 170: 70: Phổ 1H-NMR giãn rộng HTHT-1 H H 3CH 2CH2 CH2C N C O O 2' O O H O C N CH2 CH2CH 2CH 3' 4' O CH3 1' 5' 6' 10 OH O Phụ lục 171 171: 71: Phổ 13C-NMR HTHT-1 Phụ lục 172 HT-1 172: 72: Phổ 13C-NMR giãn rộng HT- Phụ lục 173 173: 73: Phổ 13C-NMR giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 174 174: 74: Phổ HMBC HMBC HTHT-1 Phụ lục 175 175: 75: Phổ HMBC HMBC giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 176 176: 76: Phổ HMBC HMBC giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 177 177: 77: Phổ HSQC HTHT-1 Phụ lục 178 178: 78: Phổ HSQC giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 179 179: 79: Phổ HSQC giãn rộng HTHT-1 Phụ lục 180 180: 80: Phổ HSQC giãn rộng HTHT-1 3500 D:\KETQUA07\P49\083107\DUNG.3 3000 HT-3 2500 W avenumber cm-1 2000 1500 RAN Phụ lục 181 181: 81: Phổ IR HTHT-2 Page 1/1 Phụ lục 182 182: 82: Sắc ký đồ LC HTHT-2 1000 500 2007/08/31 473.58 555.06 814.04 769.61 705 76 892.08 1742.98 1692.56 1616.89 1577.88 1514.91 1434.72 1367.47 1311.97 1245.06 1176.87 1129.98 1063.56 1023.63 2931.57 3065.35 20 30 40 50 60 70 Transmittance [%] 80 90 100 Phụ lục 183 183: 83: Phổ MS HTHT-2 O O C 3' C O O C O O O CH3 4' 2' 1' 5' 6' O 10 O Phụ lục 184 184: 84: Phổ 1H-NMR HTHT-2 Phụ lục 185 185: 85: Phổ 1H-NMR giãn rộng HTHT-2 Phụ lục 186 186: 86: Phổ 13C-NMR HTHT-2 Phụ lục 187 187: 87: Phổ 13C-NMR giãn rộng HTHT-2 Phụ lục 188 188: 88: Phổ 13C-NMR giãn rộng HTHT-2 Phụ lục 189 189: 89: Phổ DEPTDEPT-NMR HTHT-2 Phụ lục 190 190: 90: Phổ DEPTDEPT-NMR giãn rộng HTHT-2 Phụ lục 191: Phổ HSQC HTHT-2 Phụ lục 192: Phổ HSQC giãn rộng HTHT-2 [...]... trình tổng hợp một số dẫn xuất ete của quercetin 13 Sơ đồ 1.3: Quy trình tổng hợp các nitroflavon, aminoflavon 14 Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các flavon, thioflavon và iminoflavon 15 Sơ đồ 1.5: Quy trình tổng hợp các isoflavon và quinolon 15 Sơ đồ 1.6: Con đờng tổng hợp các flavon và flavanon bằng các aryl alđehit 16 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp các dẫn xuất este của quercetin 40 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp các dẫn xuất. .. hòe và hesperidin từ vỏ quýt và tiến hành thủy phân hai hợp chất này thành quercetin và hesperetin để làm nguồn nguyên liệu cho các phản ứng tổng hợp tiếp theo 2- Từ bốn hợp chất trên bằng các phơng pháp este hóa, ete hóa, halogen hóa để tạo ra các dẫn xuất của flavonoit, xác định cấu trúc của sản phẩm và các điều kiện phản ứng 3- Khảo sát hoạt tính sinh học của các flavonoit và dẫn xuất gồm có hoạt tính. .. tòi phát hiện ra những hợp chất mới với những hoạt tính sinh học mới để có thể ứng dụng trong y dợc và nâng cao vai trò của cây thuốc Việt Nam Phần khảo sát mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học giúp các nhà tổng hợp hóa dợc rút ngắn hơn thời gian của quá trình nghiên cứu, dự đoán đợc hoạt tính sinh học của hợp chất flavonoit dựa trên cấu trúc của chúng 4 CHƯƠNG 1: TổNG QUAN Flavonoit là... phải tổng hợp nhiều hợp chất có liên quan đến chất nền ban đầu và xác định hoạt tính sinh học trên một số thử nghiệm Sau đó dựa trên các dữ liệu này sẽ tiến hành tính toán bằng một số phơng pháp định lợng liên quan hoạt tính và cấu trúc hóa học (QSAR) bằng các phần mềm mô hình hóa trên máy tính 1.3.2.21.3.2.2- Các nghiên cứu về mối quan hệ giữa các flavonoit và các dẫn xuất với hoạt tính sinh học [57]... chuyển của quercetin qua màng một số tế bào, Lucia Biasutto [58] đã tổng hợp một số dẫn xuất este của quercetin 12 Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất este của quercetin Cũng trong năm 2007, Bin Ye [19] bằng con đờng este hóa qua quá trình bảo vệ nhóm chức đã tổng hợp dẫn xuất phenylisoxyanat của quercetin, kết quả thử nghiệm gây độc tế bào và gây apoptosis cho thấy dẫn xuất này có hoạt tính. .. theo nhằm đa vào sử dụng các flavonoit và dẫn xuất của chúng cho các ngành y tế, thực phẩm Dựa trên các kết quả thu đợc hy vọng có thể đa ra nhận xét bớc đầu về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học, từ đó làm cơ sở khoa học cho các nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các flavonoit nói chung và các dẫn xuất của chúng Để đạt đợc các mục đích trên luận... quả trong việc nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất chiết xuất đợc vào một số lĩnh vực Trên cơ sở đó, hớng nghiên cứu đề ra cho đề tài là tiến hành tổng hợp dẫn xuất của một vài hợp chất tách chiết từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên có sẵn, tơng đối nhiều ở Việt Nam, từ đó thử nghiệm hoạt tính sinh học của chúng nhằm có đợc những nghiên cứu bớc đầu cho việc tổng hợp các dẫn xuất khác sau này đồng thời... Tổng hợp các dẫn xuất ete của quercetin 43 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các dẫn xuất este của hesperidin 46 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp các dẫn xuất este của hesperetin 48 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcon từ hesperetin 50 Sơ đồ 3.6: Tổng hợp các dẫn xuất halogen của hesperetin 51 1 Mở ĐầU Xã hội hiện đại ngày nay cùng với yêu cầu về tuổi thọ phải ngày càng cao đã đặt ra cho các nhà khoa học nhiều bài toán mới... axit (DMXAA): đã hoàn tất thử nghiệm ở pha I và cho thấy hoạt tính chống ung th trên cả chuột và ngời [99] 1.3.21.3.2- Nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học 1.3.2.11.3.2.1- Tổng quan chung về các lý thuyết nghiên cứu mối quan hệ định lợng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học [6][79] Nghiên cứu mối quan hệ định lợng giữa cấu trúc và hoạt tính (viết tắt là QSAR: Quantitative Structure-Activity... thay đổi hoạt tính của một hợp chất 19 Các yếu tố quan trọng ảnh hởng tới các thông số lý hóa từ đó ảnh hởng đến hoạt tính sinh học của hợp chất là: v Kích thớc, khoảng cách giữa các nhóm phản ứng và hình dạng phân tử: - Trong một dãy đồng đẳng, sự thay đổi độ dài của mạch sẽ dẫn đến sự thay đổi hoạt tính sinh học Trong rất nhiều trờng hợp, việc tăng độ dài mạch cacbon (tơng ứng với việc tăng tính ái ... 38 dẫn xuất 3.3- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA QUERCETIN 40 3.3.1- Tổng hợp dẫn xuất este quercetin 3.3.2- Tổng hợp dẫn xuất ete quercetin 40 43 3.4- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERIDIN 46 3.5- TổNG. .. 3.1: Tổng hợp dẫn xuất este quercetin 40 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp dẫn xuất ete quercetin 43 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp dẫn xuất este hesperidin 46 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp dẫn xuất este hesperetin 48 Sơ đồ 3.5: Tổng. .. HESPERIDIN 46 3.5- TổNG HợP CáC DẫN XUấT CủA HESPERETIN 48 3.5.1- Tổng hợp dẫn xuất este hesperetin 3.5.2- Tổng hợp dẫn xuất chalcon từ hesperetin 3.5.3- Tổng hợp dẫn xuất chứa halogen hesperetin