Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngộ độc cấp (NĐC) ho á chất bảo vệ t hực vật là một vấn đề sức khỏe cộng đồng q uan trọng trên to àn t hế giới, đ ặc b iệt ở c ác nước đang phát triển [32]. Ước tí nh có kho ảng 3 triệu người b ị ngộ độc phải nhập viện, và 300. 000 trường hợp tử vong (TV) mỗ i năm ở khu vực Châu Á – Thái Bì nh Dương [16], [57]. Hàng năm, ở Sri Lanka có gần 300 ca NĐC hóa c hất bảo vệ t hực vật trên 100. 000 dân [33], [78]. Trong khi phần lớn các ca NĐC ho á chất bảo vệ t hực vật phải nhập viện là do uống hó a chất nhó m phospho hữu cơ, t hì paraq uat (Pq) lại là hóa chất gây TV hàng đ ầu tro ng NĐC hóa chất bảo vệ thực vật [25], [32]. Năm 1999, cơ quan khuyến nông của Hàn Quốc thô ng báo có kho ảng 800 ca TV hàng năm do Pq [11], tại Sri Lanka có kho ảng 400 – 500 t rường hợp TV mỗ i năm [24], và t ại Nhật Bản có hơn 1000 người chết hàng năm do uống Pq, đ iều này đã d ẫn đến việc chí nh phủ nước này vào năm 1986 đã cấm sử dụng Pq ở nồng độ 24% [82]. Ở Việt Nam, theo nghiên c ứu (NC) của Đặng Thị Xuân và Nguyễn Thị Dụ tại Trung t âm Chố ng độc Bệnh viện Bạc h Mai trong 3 năm từ t háng 1/ 2004 đến tháng 1/ 2007 cho thấy t ỷ lệ tử vo ng do NĐC Pq là 72, 5% [7]. Theo NC của Lê Hồ ng Hà t ại Bệnh viện Chợ Rẫy tro ng 3 năm (1995 – 1997) cho thấy NĐC Pq ngày càng gia tăng và t ỷ lệ t ử vo ng lên tới 85% [2]. Ngộ độc cấp Pq nặng đặc t rưng bởi suy đa p hủ t ạng, đ ặc b iệt là p hổ i và thận. P hổ i là cơ quan đí ch tro ng ngộ độc Pq, suy hô hấp cấp t hường là nguyên nhân chí nh gây TV. Thận là cơ quan tập t rung t hải t rừ độc chất Pq nên tổn thương ho ại t ử ống thận xuất hiện sớm ngay t rong 24 giờ đầu, dẫn đ ến giảm sự đào thải Pq nên càng làm t ăng độc tí nh của Pq trong cơ thể. Chí nh vì vậy, chẩn đoán và áp dụng những b iện pháp điều trị t hí ch hợp sớm nhằm hạn c hế tố i đa hấp p hụ c hất độc vào máu (rửa dạ dày, uống t han hoạt hoặc đất s ét ), gia tăng bài t iết Pq ra khỏ i cơ t hể (b ài niệu cưỡng bức, lọc máu), giảm t hiểu t ác động gây tổn thương các cơ quan (d ùng ức chế miễn d ịch và các chất chống oxy hóa) là vô cùng q uan t rọng và cấp t hiết đ ể cứu sống bệnh nhân (BN) [35]. Theo nhiều NC, b iện pháp lọc máu hấp p hụ (LMHP ) bằng than hoạt và thẩm t ách máu ngắt quãng (TTMNQ) đều có tác dụng t ăng đào t hải Pq, tuy nhiên, tổng lượng Pq b ị lo ại bỏ tro ng LMHP lớn hơn TTMNQ [49], [85]... Hơn nữa, TTMNQ ngoài t ác dụng t ăng đào t hải Pq còn có t ác dụng rất tốt trong đ iều t rị suy thận cấp [10], vì vậy, nếu kết hợp cả hai p hương p háp này sẽ vừa có t ác dụng làm gia t ăng lo ại bỏ Pq, vừa có thể đ iều trị suy thận cấp thường xảy ra sớm ở BN ngộ độc Pq. Trên t hế giới, đã có nhiều báo cáo về hiệu quả của LMHP và TTMNQ trong đ iều t rị NĐC Pq, nhưng chưa t hấy có báo cáo nào về hiệu quả của việc kết hợp giữa LMHP bằng cột than hoạt với TTMNQ. Ở Việt Nam, Khoa Hồ i sức Tí ch cực và Chố ng độc Bệnh viện Nhân d ân 115 (BVND 115) từ năm 2005 đã t riển khai kỹ t huật LMHP b ằng cột than ho ạt kết hợp với TTMNQ điều trị NĐC Pq bước đ ầu c ho một số kết q uả hứa hẹn. Chí nh vì vậy, chúng tô i t iến hành t hực hiện đề t ài: “ Nghi ên cứu hi ệu quả của l ọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với t hẩm tách máu ngắt quãng trong đi ều t rị ngộ độc cấp paraquat” với b a mục t iêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâ m sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ngộ độc cấp para quat. 2. Đánh g iá hiệu quả và một số tác dụng k hô ng mong muố n của lọc má u hấ p phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩ m tác h má u ngắt quãng tro ng điề u trị ngộ độc cấp para quat. 3. Xác đị nh một số yếu tố dự báo ng uy cơ tử vo ng ở bệnh nhâ n ngộ độc cấp para quat.

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ

BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI

THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG

ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP PARAQUAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015

VŨ ĐÌNH THẮNG

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA LỌC MÁU HẤP PHỤ

BẰNG CỘT THAN HOẠT KẾT HỢP VỚI

THẨM TÁCH MÁU NGẮT QUÃNG TRONG

PGS TS Trần Duy Anh và TS Đỗ Quốc Huy – là các Thầy hướng dẫn khoa học đã dành rất nhiều công sức chỉ dẫn tận tình, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm luận án cấp Bộ Môn và các Thầy phản biện độc lập đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu giúp cho luận án của tôi được hoàn thiện

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Bộ môn Gây mê - Hồi sức, Phòng Sau đại học thuộc Viện nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian thực hiện chương trình đào tạo nghiên cứu sinh tại Viện

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc, tập thể Khoa Hồi sức Tích cực và Chống độc Bệnh viện Nhân dân 115, đã quan tâm giúp đỡ, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn những bệnh nhân và thân nhân của họ, những người đã góp phần quan trọng cho kết quả của luận án này

Cảm ơn Người bạn đời và các con yêu quý của tôi Tôi không thể hoàn thành luận án của mình nếu thiếu sự động viên về tinh thần cũng như vật chất

mà Cha Mẹ hai bên, các anh chị em trong gia đình, người thân, đồng nghiệp

và bạn bè đã mang đến cho tôi

Từ trái tim, tôi xin gửi đến tất cả những lời biết ơn vô bờ bến của mình

Vũ Đình Thắng

được thu thập là tôi làm, kết quả trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa

có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác

Tôi xin bảo đảm tính khách quan, trung thực của các số liệu và kết quả

xử lý số liệu trong nghiên cứu này

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2015

Tác giả

VŨ ĐÌNH THẮNG

cấp paraquat, đặc biệt là xác định được một số yếu tố liên quan đến tử vong và ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của một số biến số

2 Kết quả nghiên cứu đã khẳng định được hiệu quả của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể và có tính an toàn cao, đặc biệt khi được tiến hành sớm Đây là cơ sở khoa học để áp dụng phương pháp lọc máu này trong điều trị ngộ độc cấp nói chung và ngộ độc paraquat nói riêng Những kinh nghiệm rút ra có thể áp dụng được cho các cơ sở y tế khác

3 Nghiên cứu đã đưa ra một phương pháp điều trị mới là kết hợp giữa lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt với thẩm tách máu ngắt quãng, với qui trình kỹ thuật chặt chẽ và những lưu ý khi tiến hành kỹ thuật trong điều trị BN ngộ độc cấp paraquat, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị

CÁC TỪ VIẾT TẮT

APACHE II Acute physiology and chronic health evaluation II – Đánh

giá sức khỏe lâu dài và các thông số sinh lý phiên bản 2 aPTT ratio Activated partial thromboplastin time ratio – Tỷ số thời

gian thromboplastin từng phần hoạt hóa AUC Area under the curve – diện tích dưới đường cong

DNA Deoxyribonucleic acid – A xít nhân

FiO2 Fraction of inspired oxygen – Nồng độ oxy khí thở vào

NĐC Ngộ độc cấp

NF-kB Nuclear factor of kappa B – Yếu tố nhân kappa B

PaO2 Arterial oxygen pressur – áp lực oxy trong máu động mạch PaCO2 Partial pressure of carbon dioxide in arterial blood – áp lực riêng

phần của khí cacbonic trong máu động mạch PEEP Positive end-expiratory pressure – Áp lực dương cuối thì thở ra

RNS Reactive Nitrogen Species – Các chất hoạt động chứa nitơ

ROC Receiver Operating Characteristic – Đặc tính hoạt động của

bộ nhận tín hiệu ROS Reactive Oxygen Species – Các chất hoạt động chứa oxy

SOFA Sequential organ failure assessement – Đánh giá suy cơ

quan nối tiếp

SaO2 Arterial oxygen saturation – bão hòa oxy máu động mạch

SAPS Simplified Acute Physiology Score – Điểm số sinh lý

cấp tính đơn giản SIPP Severity index of paraquat poisoning – Chỉ số ngộ độc

paraquat nặng SpO2 Saturation of peripheral oxygen – Bão hòa oxy máu ngoại vi

XN Xét nghiệm

MỤC LỤC

Trang MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC SƠ ĐỒ

CÁC TỪ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1.1 Paraquat 3

1.1.1 Đại cương 3

1.1.2 Đường nhiễm độc 5

1.1.3 Độc động học của paraquat 5

1.1.4 Độc lực học của paraquat 7

1.1.5 Các triệu chứng lâm sàng điển hình 12

1.1.6 Cận lâm sàng 15

1.1.7 Một số nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong 18

1.1.8 Chẩn đoán 22

1.1.9 Nguyên tắc điều trị ngộ độc cấp paraquat 22

1.2 Điều trị thải độc bằng lọc máu ngoài cơ thể 25

1.2.1 Khái quát về lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp 25

1.2.2 Lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt tí nh 29

1.2.3 Vai trò của lọc máu trong điều trị ngộ độc cấp paraquat 33

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 Đối tượng nghiên cứu 39

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN vào nhóm nghiên cứu 39

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu 39

2.2 Phương pháp nghiên cứu 40

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 40

2.2.3 Các tiêu chí nghiên cứu 41

2.2.4 Các bảng điểm và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 51

2.2.5 Phương tiện nghiên cứu 53

2.2.6 Qui trình nghiên cứu 55

2.3 Xử lý số liệu 63

2.4 Đạo đức nghiên cứu 64

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65

3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 65

3.1.1 Giới 65

3.1.2 Tuổi 65

3.1.3 Nghề nghiệp 66

3.1.4 Địa chỉ 67

3.1.5 Hoàn cảnh ngộ độc 67

3.1.6 Số lượng độc chất uống 67

3.1.7 Thời gian kể từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ 68

3.1.8 Các biện pháp loại bỏ độc chất từ đường tiêu hóa 69

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 69

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 69

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 71

3.2.3 Đặc điểm tổn thương cơ quan qua lâm sàng và cận lâm sàng 78

3.2.4 Đặc điểm suy đa tạng theo tiêu chuẩn Knaus sửa đổi 84

3.2.5 Đặc điểm mức độ nặng theo thang điểm APACHE II và SOFA 85

3.2.6 Xét nghiệm định tính và định lượng paraquat 85

3.3 Hiệu quả của lọc máu hấp phụ kết hợp thẩm tách máu ngắt quãng 86

3.3.1 Số lần lọc máu 86

3.3.2 Thay đổi của một số chỉ số sau lọc máu hấp phụ 86

3.3.3 Biến đổi của nồng độ paraquat sau lọc máu hấp phụ 89

3.3.4 Tỷ lệ tử vong theo thời gian bắt đầu được lọc máu hấp phụ 91

3.3.5 Kết quả cuối cùng 94

3.4 Tác dụng không mong muốn của các biện pháp lọc máu 95

3.4.1 Giảm tiểu cầu 95

3.4.2 Rối loạn đông máu trên xét nghiệm và lâm sàng 96

3.4.3 Xuất huyết 97

3.5 Một số yếu tố liên quan đến tử vong và dự báo nguy cơ tử vong 99

3.5.1 Phân tích hồi qui logistic đơn biến và đa biến 99

3.5.2 Dự báo nguy cơ tử vong qua phân tích đường cong ROC 100

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 103

4.1 Đặc điểm chung 103

4.1.1 Giới, tuổi 103

4.1.2 Nghề nghiệp 104

4.1.3 Địa chỉ 104

4.1.4 Hoàn cảnh ngộ độc 104

4.1.5 Số lượng độc chất đã uống 105

4.1.6 Thời gian từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ 106

4.2 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 108

4.2.1 Đặc điểm tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa 108

4.2.2 Đặc điểm về tim mạch 109

4.2.3 Đặc điểm về hô hấp 110

4.2.4 Đặc điểm tổn thương thận 112

4.2.5 Đặc điểm tổn thương gan 114

4.2.6 Đặc điểm về huyết học 115

4.2.7 Rối loạn thăng bằng toan kiềm 116

4.2.8 Rối loạn điện giải 117

4.2.9 Xét nghiệm paraquat máu và nước tiểu 118

4.2.10 Đặc điểm mức độ nặng 120

4.3 Hiệu quả của lọc máu hấp phụ kết hợp với thẩm tách máu 123

4.3.1 Sự thay đổi của một số chỉ số sau lọc máu hấp phụ 123

4.3.2 Mức độ và tốc độ giảm nồng độ paraquat 125

4.3.3 Tỷ lệ sống cao hơn khi bắt đầu lọc máu hấp phụ sớm hơn 126

4.3.4 Xem xét hiệu quả dựa trên kết quả cuối cùng 128

4.4 Tác dụng không mong muốn của lọc máu hấp phụ 131

4.4.1 Giảm tiểu cầu 131

4.4.2 Rối loạn đông máu trên xét nghiệm 132

4.4.3 Tình trạng xuất huyết 133

4.5 Một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong 134

KẾT LUẬN 138

KIẾN NGHỊ 140

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE 46

Bảng 3.1 Giới 65

Bảng 3.2 Tuổi 65

Bảng 3.3 Số lượng paraquat đã uống 67

Bảng 3.4 Thời gian từ khi uống đến khi được lọc máu hấp phụ 68

Bảng 3.5 Các biện pháp loại bỏ độc chất từ đường tiêu hóa 69

Bảng 3.6 Tổn thương tại chỗ đường tiêu hóa 69

Bảng 3.7 Dấu hiệu sinh tồn lúc nhập viện 70

Bảng 3.8 Các biểu hiện lâm sàng 70

Bảng 3.9 Huyết học 71

Bảng 3.10 Xét nghiệm đông cầm máu 71

Bảng 3.11 Điện giải 73

Bảng 3.12 Chức năng gan thận 73

Bảng 3.13 Khí máu động mạch 74

Bảng 3.14 Huyết học 74

Bảng 3.15 Điện giải 74

Bảng 3.16 Chức năng gan thận 75

Bảng 3.18 Huyết học 75

Bảng 3.19 Điện giải 76

Bảng 3.20 Chức năng gan thận 76

Bảng 3.21 Huyết học 77

Bảng 3.22 Xét nghiệm đông máu 77

Bảng 3.23 Điện giải 77

Bảng 3.24 Chức năng gan thận 77

Bảng 3.25 Khí máu động mạch 78

Bảng 3.26 Tổn thương hệ tim mạch 78

Bảng 3.27 Tổn thương cơ quan hô hấp 80

Bảng 3.28 Tổn thương thận 81

Bảng 3.29 Tổn thương gan 82

Bảng 3.30 Đặc điểm suy đa tạng 84

Bảng 3.31 Đặc điểm mức độ nặng 85

Bảng 3.32 Xét nghiệm paraquat máu và nước tiểu lúc nhập viện 85

Bảng 3.33 Số lần lọc máu 86

Bảng 3.34 Dấu hiệu sinh tồn 86

Bảng 3.35 Chức năng gan, thận và điện giải 87

Bảng 3.36 Xét nghiệm khí máu động mạch 88

Bảng 3.37 Nồng độ paraquat nước tiểu 89

Bảng 3.38 Mức độ và tốc độ loại bỏ paraquat sau lọc máu hấp phụ 90

Bảng 3.39 Lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ 91

Bảng 3.40 So sánh hai nhóm lọc máu hấp phụ trước và sau 12 giờ 92

Bảng 3.41 Phân tích đa biến Cox 92

Bảng 3.42 So sánh hai nhóm tử vong trong vòng 7 ngày và sau 7 ngày 94

Bảng 3.43 Giảm tiểu cầu sau lọc máu hấp phụ 95

Bảng 3.44 Số lượng tiểu cầu trước và sau lọc máu hấp phụ 95

Bảng 3.45 Biểu hiện của rối loạn đông máu 96

Bảng 3.46 INR và aPTT ratio sau lọc máu hấp phụ 97

Bảng 3.47 Tình trạng xuất huyết 97

Bảng 3.48 HC và Hb thấp nhất nhóm xuất huyết và không xuất huyết 98

Bảng 3.49 Phân tích hồi qui logistic đơn biến 99

Bảng 3.50 Phân tích hồi qui logistic đa biến 99

Bảng 3.51 AU-ROC của 1 số biến số 100

Bảng 3.52 Ngưỡng dự báo nguy cơ tử vong của 1 số biến số 101

Bảng 4.1 Tỷ lệ tử vong trong các nghiên cứu 128

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.6 Thời gian từ khi uống đến khi phải thông khí cơ học 80 Biểu đồ 3.7 Mức độ tổn thương thận cấp phân loại theo RIFLE 81

Biểu đồ 3.11 Diễn tiến số tạng suy theo thời gian điều trị 85 Biểu đồ 3.12 Nồng độ paraquat máu trước và sau lọc máu hấp phụ 89 Biểu đồ 3.13 Diễn tiến của paraquat nước tiểu sau lọc máu 90 Biểu đồ 3.14 Kết quả theo thời gian bắt đầu được lọc máu hâp phụ 91 Biểu đồ 3.15 Ước tính Kaplan-Meier nhóm lọc máu trước và sau 12 giờ 93 Biểu đồ 3.16 Thời gian từ khi uống đến khi tử vong 94 Biểu đồ 3.17 Mức độ giảm tiểu cầu trong quá trình điều trị 96

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Công thức hoá học của paraquat 3

Hình 1.2 Độc tính của paraquat ở phổi 8

Hình 1.3 Không bào 11

Hình 1.4 Lưỡi paraquat 12

Hình 1.5 Tổn thương phổi do paraquat 17

Hình 1.6 Khả năng sống theo nồng độ paraquat biến đổi theo thời gian 18

Hình 1.7 Nồng độ paraquat máu liên quan đến thời gian uống 20

Hình 1.8 Nồng độ paraquat máu theo thời gian xét nghiệm 21

Hình 1.9 Sơ đồ lọc máu ngoài cơ thể 25

Hình 1.10 Nguyên lý của thẩm tách máu 26

Hình 1.11 Loc máu hấp phụ 29

Hình 1.12 Nguyên lý lọc máu hấp phụ 30

Hình 1.13 Lọc máu hấp phụ kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng 31

Hình 1.14 Mô hình ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ paraquat 34

Hình 1.15 Nồng độ paraquat huyết tương ở chó không được điều trị 36

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngộ độc cấp (NĐC) hoá chất bảo vệ thực vật là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quan trọng trên toàn thế giới, đặc biệt ở các nước đang phát triển [32] Ước tính có khoảng 3 triệu người bị ngộ độc phải nhập viện, và 300.000 trường hợp tử vong (TV) mỗi năm ở khu vực Châu Á – Thái Bình Dương [16], [57] Hàng năm, ở Sri Lanka có gần 300 ca NĐC hóa chất bảo vệ thực vật trên 100.000 dân [33], [78] Trong khi phần lớn các ca NĐC hoá chất bảo

vệ thực vật phải nhập viện là do uống hóa chất nhóm phospho hữu cơ, thì paraquat (Pq) lại là hóa chất gây TV hàng đầu trong NĐC hóa chất bảo vệ thực vật [25], [32]

Năm 1999, cơ quan khuyến nông của Hàn Quốc thông báo có khoảng

800 ca TV hàng năm do Pq [11], tại Sri Lanka có khoảng 400 – 500 trường hợp TV mỗi năm [24], và tại Nhật Bản có hơn 1000 người chết hàng năm do uống Pq, điều này đã dẫn đến việc chí nh phủ nước này vào năm 1986 đã cấm

sử dụng Pq ở nồng độ 24% [82]

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu (NC) của Đặng Thị Xuân và Nguyễn Thị

Dụ tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm từ tháng 1/2004 đến tháng 1/2007 cho thấy tỷ lệ tử vong do NĐC Pq là 72,5% [7] Theo NC của Lê Hồng Hà tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 – 1997) cho thấy NĐC Pq ngày càng gia tăng và tỷ lệ tử vong lên tới 85% [2]

Ngộ độc cấp Pq nặng đặc trưng bởi suy đa phủ tạng, đặc biệt là phổi và thận Phổi là cơ quan đích trong ngộ độc Pq, suy hô hấp cấp thường là nguyên nhân chính gây TV Thận là cơ quan tập trung thải trừ độc chất Pq nên tổn thương hoại tử ống thận xuất hiện sớm ngay trong 24 giờ đầu, dẫn đến giảm

sự đào thải Pq nên càng làm tăng độc tính của Pq trong cơ thể Chính vì vậy, chẩn đoán và áp dụng những biện pháp điều trị thích hợp sớm nhằm hạn chế tối đa hấp phụ chất độc vào máu (rửa dạ dày, uống than hoạt hoặc đất sét), gia

tăng bài tiết Pq ra khỏi cơ thể (bài niệu cưỡng bức, lọc máu), giảm thiểu tác động gây tổn thương các cơ quan (dùng ức chế miễn dịch và các chất chống oxy hóa) là vô cùng quan trọng và cấp thiết để cứu sống bệnh nhân (BN) [35]

Theo nhiều NC, biện pháp lọc máu hấp phụ (LMHP) bằng than hoạt và thẩm tách máu ngắt quãng (TTMNQ) đều có tác dụng tăng đào thải Pq, tuy nhiên, tổng lượng Pq bị loại bỏ trong LMHP lớn hơn TTMNQ [49], [85] Hơn nữa, TTMNQ ngoài tác dụng tăng đào thải Pq còn có tác dụng rất tốt trong điều trị suy thận cấp [10], vì vậy, nếu kết hợp cả hai phương pháp này

sẽ vừa có tác dụng làm gia tăng loại bỏ Pq, vừa có thể điều trị suy thận cấp thường xảy ra sớm ở BN ngộ độc Pq

Trên thế giới, đã có nhiều báo cáo về hiệu quả của LMHP và TTMNQ trong điều trị NĐC Pq, nhưng chưa thấy có báo cáo nào về hiệu quả của việc kết hợp giữa LMHP bằng cột than hoạt với TTMNQ Ở Việt Nam, Khoa Hồi sức Tích cực và Chống độc Bệnh viện Nhân dân 115 (BVND 115) từ năm

2005 đã triển khai kỹ thuật LMHP bằng cột than hoạt kết hợp với TTMNQ điều trị NĐC Pq bước đầu cho một số kết quả hứa hẹn Chính vì vậy, chúng

tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của lọc máu hấp phụ

bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat” với ba mục tiêu:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ngộ độc cấp paraquat

2 Đánh giá hiệu quả và một số tác dụng không mong muốn của lọc máu hấp phụ bằng cột than hoạt kết hợp với thẩm tách máu ngắt quãng trong điều trị ngộ độc cấp paraquat

3 Xác định một số yếu tố dự báo nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ngộ độc cấp paraquat

CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Paraquat

1.1.1 Đại cương

Paraquat (1,1-dimethyl-4,4'-bipyridylium dichloride) là hóa chất quan trọng nhất trong những chất diệt cỏ bipyridyl (paraquat, diquat, chlormequat, difenzoquat, morfamquat), thuộc nhóm hóa chất bảo vệ thực vật [4]

Paraquat lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1882, nhưng mãi đến năm 1955, người ta mới phát hiện ra đặc tính diệt cỏ, do có khả năng làm gián đoạn chu trình quang hợp tạo diệp lục tố Năm 1962, Pq lần đầu tiên được sản xuất và đưa ra thị trường bởi Imperial Chemical Industries, một công ty hoá chất của Anh Sau đó, Pq trở thành một hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ biến nhất và tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới trong những thập niên 70 và 80

Paraquat khi vào cơ thể hoặc cây cối sẽ trải qua chu trình oxy hóa khử

và tạo ra nhiều chất hoạt động chứa oxy và nitơ, giảm NADP gây ra phá hủy màng tế bào và giết chết mô của cây xanh cũng như động vật Tuy nhiên, nếu tồn tại bên ngoài môi trường thiên nhiên, đặc biệt khi tiếp xúc với vùng đất có nhiều chất khoáng thì Pq sẽ bị biến đổi thành chất hóa học khác, trơ ở nhiệt độ cao Vì vậy, việc sử dụng Pq trong nông nghiệp không gây tác động nguy hại

Hình 1.1 Công thức hoá học của paraquat

cho đời sống động vật hoang dại và môi trường cũng như ít gây hại cho sức khỏe của người đi phun thuốc [123]

Trường hợp đầu tiên TV do NĐC Pq được báo cáo năm 1966 trên tạp chí British Medical Journaldo là do uống nhầm [17], sau đó, số ca TV tăng nhiều qua các báo cáo, các ca sau này chủ yếu do cố ý uống hoặc bị đầu độc

Ngộ độc cấp Pq là một vấn đề y tế lớn ở một số nước trong khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, và nó gây ra hơn 50% trường hợp TV do NĐC hóa chất bảo vệ thực vật trong khu vực này cũng như ở Châu Âu, Trinidad, Sri Lanka và Samoa [32] Nó đã bị cấm ở Sri Lanka và một số nước châu Âu [41] Tại Ấn Độ, theo NC của Sandhu trong 5 năm (1998 – 2002) có 17 BN bị ngộ độc Pq và tỷ lệ tử vong là 58,8% [96]

Uống Pq để tự tử không chỉ là một vấn đề của khu vực Châu Á – Thái Bình Dương Trong số các trường hợp TV do tự tử, nguyên nhân do Pq chiếm 63% ở Trinidad và Tobago từ 1986 – 1990 [55], chiếm 76% ở phía nam Trinidad từ 1996 – 1997 [55], và chiếm 70% ở Samoa từ 1979 – 2000 [14] Vấn đề này không chỉ giới hạn ở các quốc gia đang phát triển Từ năm

1945 đến 1989, Pq chịu trách nhiệm cho 56% số ca TV do hoá chất bảo vệ thực vật ở Anh và xứ Wales [19] Ở Mỹ, năm 2008, theo thống kê của Hiệp hội các Trung tâm Chống độc Mỹ, ngộ độc Pq là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới TV do NĐC hoá chất bảo vệ thực vật [15]

Ở Việt Nam, theo NC của Bế Hồng Thu tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ 12/2012 – 07/2013, có 95 BN NĐC Pq, trong đó có 62 BN được LMHP với tỷ lệ tử vong là 55,3% [6] Theo NC của Nguyễn Văn Chờ tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 6 tháng đầu năm 2011 có 102

ca NĐC Pq, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày theo dõi là 56,9% [1] Theo NC của Nguyễn Thị Kim Thoa ở Bệnh viện Nhi đồng I từ tháng 1/1997 đến tháng 3/2002

có 12 trẻ em bị ngộ độc Pq, tỷ lệ tử vong là 58,3% [5]

Chế phẩm hiện nay của Pq ở dạng dung dịch 20% hoặc 29% hoặc dạng bột sau đó pha với nước thành dung dịch 2,5 – 10%, dạng phun sương 0,2% [92] Ở Việt Nam, Gramoxone là sản phẩm thương mại phổ biến nhất với dung dịch Pq là 20% Đặc điểm lý tính chung của các sản phẩm là ở dạng dung dịch màu xanh lam đựng trong lọ nhựa và có pha chất gây nôn

1.1.2 Đường nhiễm độc

Chủ yếu qua da, phổi và đường tiêu hóa

1.1.2.1 Qua đường bề mặt da và phổi

Hấp phụ Pq qua bề mặt da và đường hô hấp là ít, thường không dẫn đến nhiễm độc toàn thân Trên thực tế, người ta không thấy có phản ứng toàn thân

ở những người trực tiếp đi phun thuốc Pq mặc dù Pq bám dính vào quần áo và

da nhiều [106] Hấp thu qua da có thể sẽ tăng lên nếu có tổn thương da

1.1.2.2 Qua đường tiêu hóa

Ăn thức ăn có nhiễm Pq hoặc uống trực tiếp dung dịch Pq có thể gây tổn thương đường tiêu hóa do tác dụng ăn mòn trực tiếp và gây nhiễm độc toàn thân do Pq có khả năng hấp thụ nhanh và dễ dàng dẫn đến nguy cơ tử

vong rất cao (tỷ lệ tử vong > 50%) [25]

1.1.3 Độc động học (toxicokinetic) của paraquat

1.1.3.1 Hấp thu

Sau khi uống, Pq được hấp thu vào máu nhanh chóng (đặc biệt uống lúc đói), nhưng hấp thu không hoàn toàn (< 30% liều uống) Hấp thu xảy ra chủ yếu từ ruột non, và được thúc đẩy bởi vận chuyển chủ động của các tế bào niêm mạc ruột [48]

1.1.3.2 Phân phối

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của Pq thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống [60], sau đó, nồng độ trong máu giảm nhanh chóng, thời kỳ này được gọi là pha phân phối vào mô và có thời gian bán thải (half – life)

khoảng 5 giờ [60] Thể tích phân phối của Pq rất lớn, từ 1,2 – 1,6 L/kg [52]

Nó phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô (phổi, thận, gan và cơ vân ) với nồng độ cao nhất trong thận và phổi [60]

Nồng độ Pq ở thận cao phản ánh vai trò của thận trong đào thải Pq [110] Nồng độ Pq cao ở phổi là kết quả của quá trình vận chuyển tích cực vào tế bào phế nang típ I và II [40], nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 5 lần Sau uống 5 – 7 giờ, nồng độ Pq trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường Trong những ca ngộ độc nặng, nồng độ Pq đạt mức tối đa trong phổi là 15 giờ, vì vậy, các biện pháp tăng đào thải Pq trong máu (LMHP, TTMNQ…) phải tiến hành trong khoảng thời gian này và càng sớm càng tốt [123]

Paraquat qua được nhau thai, trong một NC, nồng độ Pq trong dịch ối

và máu dây rốn, bào thai cao hơn nồng độ trong máu người mẹ 4 – 6 lần Không có bào thai nào sống sót khi mẹ bị ngộ độc Pq, tuy nhiên, nếu người

mẹ được cứu sống thì đến lần có thai sau sẽ không nguy hiểm đến bào thai [110]

Paraquat tái phân phối từ phổi và cơ vân vào máu chậm với thời gian bán hủy khoảng 24 giờ [110] và vì vậy, có thể phát hiện nồng độ thấp của Pq trong nước tiểu kéo dài vài ngày sau khi uống Đây là cơ sở cho việc tiến hành các biện pháp lọc máu ngoài cơ thể hàng ngày cho đến khi nồng độ Pq nước tiểu âm tính, có thể dài đến vài tuần [92]

1.1.3.3 Thải trừ

Paraquat là chất hòa tan trong nước, ít gắn với protein Con đường thải trừ Pq duy nhất trong cơ thể là qua thận Nồng độ đỉnh của Pq tại thận là sau 3 giờ kể từ khi uống [60] và nếu chức năng thận bình thường, thì hơn 90% Pq

sẽ được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 12 – 24 giờ sau khi uống [13] Ngay

cả những BN đã uống phải một liều độc, chức năng thận và độ thanh thải Pq

vẫn không bị ảnh hưởng trong vài giờ Khi chức năng thận bình thường, độ thanh thải Pq là cao hơn so với creatinin vì nó còn được bài tiết trong ống thận [110]

Trong trường hợp ngộ độc nặng, độ thanh thải Pq của thận sẽ giảm nhanh chóng sau một vài giờ Khi chức năng thận bị suy giảm, độ thanh thải

Pq cũng bị giảm tương ứng Như vậy, một phần Pq mà được phân phối vào các mô sâu hơn chỉ có thể bị loại bỏ rất chậm qua thận trong nhiều ngày đến vài tuần Thời gian bán thải Pq sẽ kéo dài, từ khoảng 6 – 12 giờ đến hơn 24 giờ (có thể dài đến 4 ngày) [52], vì vậy, lọc máu ngoài cơ thể trong thời gian này sẽ giúp tăng đào thải Pq

1.1.4 Độc lực học (toxicodynamic) của paraquat

1.1.4.1 Cơ chế gây độc của Pq

Sinh ra các gốc tự do và gây stress oxy hóa

Cơ chế gây độc chủ yếu của Pq là sau khi vào cơ thể nó trải qua chu trình oxy hóa khử, và sau đó, tạo ra các “gốc tự do” hay nói chính xác hơn là các chất hoạt động chứa oxy và nitơ (Reactive Oxygen Species – ROS và Reactive Nitrogen Species – RNS) [21] Các ROS và RNS phản ứng rất nhanh với các phân tử quanh nó, do đó, gây tổn thương và làm thay đổi giá trị sinh học của các đại phân tử sinh học như DNA, protein, lipid, hay nói cách khác là gây stress oxy hóa [9], [38], [86]

Việc tạo ra các "gốc tự do" chứa oxy (ROS) hoặc nitơ (RNS) gây độc cho hầu hết các cơ quan, nhưng độc tính đặc biệt nghiêm trọng là ở phổi khi

Pq được đưa vào phổi ngược với sự chênh lệch nồng độ [90] (hình 1.2)

Ảnh hưởng thứ phát của stress oxy hóa

Stress oxy hóa được định nghĩa là tình trạng các phân tử bị tổn thương

do các chất oxy hóa gây độc vượt quá các chất chống oxy hóa nội sinh của vật chủ [38]

Hình 1.2 Độc tính Pq ở phổi và vị trí tác động tiềm năng của các chất

kháng độc [41]

SOD: superoxid dismutase CAT: catalase Gred: glutathion reductase Gpx: glutathion peroxidase FR: Fenton reaction HWR: Haber-Weiss reaction 1-8: các vị trí tác động tiềm năng của các điều trị hiện tại 1: than hoạt tính và đất sét (Fuller’s earth) 2: lọc máu,

3, 4, 6 và 8: salicylat, 5 và 8: N-acetylcystein 7: dexamethason 4: Ức chế miễn dịch Chú ý: SOD, CAT, Gred, GPx là những chất chống oxy hóa (COH) nội sinh

Oxy hóa lipid (lipid peroxydation)

Các gốc tự do có các electron tự do có thể lấy các nguyên tử hydro từ các axit béo đa không bão hòa gây oxy hóa lipid Trong in vitro, các NC trên động vật và con người đã chứng minh rằng Pq có thể gây oxy hóa lipid [68], [122] Oxy hóa lipid làm tổn thương chức năng màng tế bào và có thể kích hoạt chết tế bào theo chương trình (apoptosis)

Độc tính trên ty thể:

Paraquat đã được chứng minh là gây tổn thương ty thể trong các dòng

tế bào khác nhau Pq chủ yếu làm giảm phức bộ I (NADH-ubiquinon Oxidoreductase) trong ty thể [120] Các thí nghiệm trên các ty thể bị phá vỡ cho thấy Pq làm giảm phức bộ I trong gian bào của các động vật có vú và hình thành các superoxid [22] Pq làm tăng tính thấm phụ thuộc Ca2+ trong ty thể (có thể là do oxy hóa lipid) dẫn đến khử cực màng, tách màng và phù [23]

Pq ảnh hưởng tới sự hoạt động của các phức bộ I trong các ty thể của não, phổi, gan chuột giảm dần trong vài giờ [109]

Quá trình oxy hóa NADPH:

Chu trình oxy hóa khử Pq nhanh chóng làm oxy hóa NADPH dẫn đến

sự thiếu hụt NADPH làm thay đổi thứ phát trên chuyển hóa tế bào và làm suy yếu hệ thống phòng thủ chống lại stress oxy hóa (ví dụ như giảm sản xuất glutathion) [61] Fructose diphosphat làm xấu hơn độc tính của Pq do góp phần làm giảm sự bổ sung NADPH [101]

Kích hoạt của yếu tố nhân kappa B (NF – kB):

Các chất oxy hóa cũng kích hoạt NF-kB từ dạng không hoạt động của

nó [67] Trong tế bào bình thường, NF-kB gắn với một protein ức chế (IkBa) IkBa nhanh chóng bị phosphoryl hóa và tạo ra bởi các kích thích của NF-kB [117] Sau khi kích hoạt, NF-kB vào nhân, liên kết với vùng hoạt hóa và tác động vào các gen đích liên quan đến quá trình viêm Kết quả là, NF-kB gây ra

sự sao chép các enzym viêm, cytokin và chemokin Điều này dẫn đến kết tập tiểu cầu, hì nh thành fibrin và thu hút của các tế bào viêm [98]

Chết theo chương trình (Apoptosis)

Paraquat có thể gây ra chết theo chương trình do sản xuất ra các gốc tự

do và kích hoạt của NF-kB Điều này dẫn đến ngưng tụ nhân và phân mảnh DNA [91] Peroxinitrit (ONOO−) cũng phản ứng với protein, chất béo và DNA làm thay đổi enzym tế bào và các đường truyền tín hiệu gây ra mất cân bằng nội môi và chết theo chương trình [28]

1.1.4.2 Độc tính của paraquat trên các cơ quan đích chính

Độc tính của Pq trên phổi là nghiêm trọng nhất [103] Những tổn thương bao gồm viêm phế nang cấp, xẹp phế nang lan tỏa, sung huyết mạch máu và kết dính các tiểu cầu (TC) hoạt hóa và bạch cầu (BC) đa nhân ở lớp nội mạc mạch máu [26], [27], [31] Trong phổi cũng như ở hầu hết các mô của BN ngộ độc Pq đều có hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào [18], [29] Vị trí tác động chí nh của Pq

trên phổi là lớp biểu mô phế nang Tổn

thương phổi trải qua 2 giai đoạn, giai đoạn

phá hủy và giai đoạn tăng sinh Trong "giai

đoạn phá hủy" cấp tính, cả tế bào típ I và

típ II của biểu mô phế nang đều bị phù nề,

hình thành không bào (vacuolation) (hình

1.3) và sự phá hủy ty thể và lưới nội bào

(endoplasmic reticulum) Các tế bào biểu mô phế nang sẽ bị bong tróc và hậu quả là phù phổi Tiếp sau giai đoạn phá hủy là giai đoạn tăng sinh Các khoảng trống phế nang được đổ đầy với tiền nguyên bào sợi đơn nhân (profibroblasts) mà sau đó sẽ trưởng thành thành các nguyên bào sợi trong vòng vài ngày đến vài tuần Dẫn đến hậu quả xơ hóa phổi lan rộng, phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động trao đổi khí kém hiệu quả, gây giảm oxy máu nặng dần và tử vong

Độc tính của Pq trên thận là phát triển các không bào trong các tế bào ống lượn gần dẫn đến hoại tử tế bào ống lượn [39]

Xung huyết và tổn thương tế bào gan kết hợp với mất hạt (degranulation) của lưới nội bào trơn và thô (rough and smooth endoplasmic reticulum) và sự tổn hại của ty thể xảy ra ở gan Những thay đổi này có thể được quan sát thấy trong vòng vài giờ tới vài ngày [80]

Hình 1.3 Không bào [39]

Ở người, chuột, chó bị ngộ độc Pq cho thấy phổi bị phù và xuất huyết khoảng giữa các phế nang, hoại tử tế bào phế nang, thâm nhập các tế bào xơ, sau đó, phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động hô hấp bị giảm, trao đổi khí kém hiệu quả Trên động vật bị ngộ độc, thường không thấy các triệu chứng xuất hiện ngay lập tức, tuy nhiên, trong vòng 10 – 14 ngày, con vật bị suy hô hấp Các thay đổi về hình thái bao gồm thoái hóa và hình thành các không bào ở các phế bào, tổn thương với các tế bào biểu mô phế nang típ I và II, phá hủy màng biểu mô, tăng sinh tế bào sợi Gan bị hoại tử các tế bào trung tâm tiểu thùy Thận bị hoại tử tế bào ống thận và cầu thận Trọng lượng phổi của con vật tăng đáng kể nhưng cân nặng toàn thân của con vật lại bị giảm

1.1.5 Các triệu chứng lâm sàng điển hình

1.1.5.1 Triệu chứng tại chỗ

Paraquat tiếp xúc với niêm mạc

mắt gây loét giác mạc và kết mạc nặng

dần, đạt tối đa khoảng 12 đến 24 giờ

sau khi tiếp xúc Mức độ nặng của tổn

thương tùy thuộc nồng độ đậm đặc của

dung dịch Pq

Paraquat dính vào bề mặt da có

thể gây viêm da và tổn thương móng

tay Nếu không rửa sạch ngay, các

móng tay có thể bị biến dạng, sần sùi,

có các vân trắng, phá hủy nền của móng

và móng mới sẽ không phát triển được

Paraquat phun xịt dạng sương có

viêm, chảy máu cam, ho, ho ra máu và đau ngực

Những triệu chứng bệnh lý trên ống tiêu hóa chiếm ưu thế ở những người uống dung dịch đậm đặc Pq Tổn thương niêm mạc miệng và lưỡi, dấu hiệu "lưỡi Pq" xuất hiện trong vòng vài ngày đầu và có thể bị loét chảy máu (Hình 1.4) Ý nghĩa tiên lượng của dấu hiệu này không lớn vì chúng có thể xẩy ra ngay cả ở người chưa nuốt Pq vào dạ dày Nguy hiểm hơn là tổn thương tại chỗ của niêm mạc họng, thực quản và dạ dày Những tổn thương này có thể bị hoại tử dẫn đến thủng, xuất huyết, nhiễm trùng trung thất, tràn khí trung thất [41]

1.1.5.2 Triệu chứng toàn thân

Thông thường NĐC Pq biểu hiện ở 4 cơ quan chính là phổi, gan, thận

và dạ dày – ruột, kém thông thường hơn là tim, thượng thận, não [37]

Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng phụ thuộc vào liều lượng Pq đưa vào cơ thể, người ta thường chia thành 3 mức độ ngộ độc [112]:

Ngộ độc mức độ nhẹ

BN được phân loại là ngộ độc Pq nhẹ có thể không có triệu chứng hoặc chỉ có biểu hiện ở đường tiêu hóa như đau rát và loét niêm mạc miệng, đau bụng vùng thượng vị và tiêu chảy, sau đó sẽ phục hồi không có di chứng

Ngộ độc nhẹ xảy ra khi BN uống  20 mg Pq cation/kg (uống  10 ml dung dịch diclorid paraquat 20% ở người cân nặng 70 kg)

Ngộ độc mức độ trung bình

Ngộ độc trung bình thường xảy ra khi BN uống từ 20 – 40 mg Pq cation/kg (uống 10 – 20 ml dung dịch Pq 20% ở người cân nặng 70 kg) Các đặc điểm lâm sàng đặc trưng nhất ở những BN này giai đoạn sớm là tổn thương đường tiêu hóa và hoại tử ống thận cấp, giai đoạn muộn là xơ hoá phổi BN thường TV trong 5 ngày đầu hoặc vài tuần sau uống Pq

Tổn thương phổi có hai giai đoạn: giai đoạn I là viêm phế nang cấp tính trong vòng 1 – 3 ngày và giai đoạn II là xơ hóa phổi thứ phát [41] Giai đoạn I được đặc trưng bởi sự mất tế bào phế nang típ I và típ II, mất màng surfactant,

sự xâm nhập của các tế bào viêm và xuất huyết BN có thể xuất hiện triệu chứng phù phổi xuất huyết Giai đoạn II tiếp theo được đặc trưng bởi mất tính toàn vẹn của cấu trúc phế nang, tăng sinh của các nguyên bào sợi và lắng đọng collagen trong khoảng kẽ và khoảng trống phế nang Tổn thương xơ hóa phổi, một phần qua trung gian cytokin, không phải chỉ gặp trong tổn thương phổi do Pq mà còn gặp trong các tổn thương phổi gây viêm phế nang cấp do các tác nhân độc trên phổi BN thường phát triển ngày càng nhiều các dấu hiệu về hô hấp trong vòng 3 – 7 ngày và cuối cùng là chết vì thiếu oxy nghiêm trọng do xơ hóa tiến triển nhanh có thể tới 5 tuần sau đó [41] Trên X–quang (XQ) tim phổi trong vòng vài ngày đầu có thể bình thường nhưng sau đó sẽ thấy thâm nhiễm và mờ hai bên phổi

Tổn thương thận cấp tiến triển nặng dần và khá nhanh chóng, nồng độ creatinin và/hoặc nồng độ cystatin C có thể được theo dõi trong ngày đầu tiên

để phát hiện ra nhóm này và cũng để dự đoán kết cục lâu dài [41] Theo Fahim M và cộng sự (Cs), creatinin tăng nhiều còn do tăng sản xuất và huy động để đáp ứng với nhu cầu gia tăng năng lượng do stress oxy hóa [34]

Một số độc tính trên gan (vàng da, viêm gan cấp) cũng phổ biến ở những BN này Tuy nhiên, BN thường không phải chết do tổn thương thận cũng như do tổn thương gan và ở những người sống sót đã có những báo cáo cho thấy không có ảnh hưởng lâu dài trên các cơ quan này [41]

và viêm trung thất có thể xảy ra trong vòng 2 đến 3 ngày sau khi uống Nếu không khai thác được tiền sử có uống Pq, có thể dẫn đến chẩn đoán sai, như

đã có trường hợp BN được chẩn đoán là bạch hầu do thấy có giả mạc trên lưỡi

và họng

Các biểu hiện tại chỗ: đau rát, loét miệng – họng, hoại tử và bong niêm mạc

miệng – họng, viêm dạ dày – ruột nặng , xuất huyết, có thể thủng thực quản

và dạ dày Các biến chứng của giai đoạn sớm này có thể là tràn khí màng tim, tràn khí trung thất và tràn khí màng phổi

Các biểu hiện toàn thân:

 Hô hấp: khó thở, ho, suy hô hấp tiến triển

 Thận: hoại tử ống thận và cầu thận, có thể thiểu niệu hoặc vô niệu, thường xuất hiện rõ sau 24 giờ

 Tổn thương gan: vàng da, vàng mắt, viêm gan cấp, suy gan, hôn mê gan

 Tim mạch: trụy tim mạch, loạn nhịp thất, suy tim

 Thần kinh: hôn mê, phù não, co giật, xuất huyết vỏ não, thân não

 Huyết học: BC mới đầu tăng sau giảm, hồng cầu (HC) giảm, hemoglobin (Hb) giảm, TC giảm

1.1.6 Cận lâm sàng

1.1.6.1 Xét nghiệm tổng quát

Xét nghiệm (XN) huyết học, sinh hóa (điện giải, chức năng thận và gan ) nên được thực hiện ít nhất một lần mỗi ngày Bất thường về sinh hóa phản ánh sự tiến triển của hoại tử ống thận cấp tính và hoại tử gan, phổi, tụy

và cơ [110] Các bất thường về cận lâm sàng có thể gặp bao gồm:

 Huyết học: tăng hoặc giảm BC, HC và Hb giảm, TC giảm Bất thường về huyết học, nếu có, thường không đặc hiệu và liên quan đến chảy máu, nhiễm trùng, hoặc căng thẳng Methemoglobin với tán huyết đã được báo

cáo nhưng nguyên nhân được cho là do monolinuron có trong công thức, không phải do Pq [110]

 Thận: BUN, creatinin tăng, có thể có tăng creatinin nhanh khác thường không tương ứng với tăng BUN (tỷ lệ BUN/creatinin thấp) Khi thấy tỷ lệ creatinin/BUN tăng cao bất thường và tổn thương đường tiêu hóa kiểu ăn mòn giúp nghi ngờ ngộ độc Pq mặc dù BN không thừa nhận có uống Pq Nếu nồng độ Pq trong máu vượt quá 10 mg/L, giá trị đo creatinin và LDH

có thể cao hơn giả tạo do ảnh hưởng của phương pháp đo màu sử dụng để

đo lường chúng [36] XN nước tiểu có thể thấy protein, tế bào và trụ niệu

 Gan: AST, ALT, NH3, bilirubin tăng

 Hô hấp: PaO2 và PaO2/FiO2 giảm, PaCO2 tăng

 Cơ vân: tăng CK (creatin kinase) có tác dụng trong chẩn đoán tổn thương sợi cơ xương típ 1 khởi phát chậm [110]

 Tụy: amylase và lipase tăng có thể chẩn đoán viêm tụy cấp, điều này nên được nghi ngờ nếu BN đau bụng và tăng đường máu [41]

 Điện tim: loạn nhịp tim

 XQ ngực và CT scan ngực: tràn khí trung thất, tràn khí màng phổi, tổn thương phế nang, xơ hóa phổi [41] CT scan ngực có thể hữu ích trong việc phát hiện xơ hóa phổi sớm (Hình 1.5) hoặc đánh giá hậu quả lâu dài ở những người sống sót [41] Những thay đổi trên XQ ngực có thể rất rõ ràng, đầu tiên là xuất hiện những cái nang có đường mờ bào quanh, sau đó

là đông đặc phổi, đặc biệt là vùng quanh rốn phổi [110]

1.1.6.2 Xét nghiệm độc chất tìm Pq

Xét nghiệm định tính tìm Pq nhanh trong nước tiểu:

Nguyên lý: trong một môi trường kiềm, natri dithionit biến đổi Pq thành một

chất có màu xanh

Phương pháp: lấy 10 ml nước tiểu, sau đó cho thêm vào 2 ml dung dịch natri

dithionit 1% trong NaOH 1N Khi có màu xanh da trời xuất hiện cho thấy có paraquat (diquat cho màu xanh nõn chuối) [92]

 Trong 4 – 6 giờ sau uống, XN âm tính cho thấy lượng Pq hấp thu không đủ

để gây tổn thương phổi

Chú ý: các phương pháp XN đơn giản làm thay đổi màu sắc nước tiểu trên BN

NĐC Pq có thể cũng áp dụng được với huyết tương [66]

Hình 1.5 Tổn thương phổi do Pq [41]

A Thâm nhiễm phế nang lan tỏa ở 1 BN sau uống Pq 7 ngày

B Xơ hóa phổi 2 bên ở BN sau uống Pq 11 ngày

XN định lượng đo nồng độ Pq trong máu và nước tiểu

Nồng độ Pq trong máu và nước tiểu có thể định lượng bởi nhiều kỹ thuật, thông thường nhất là miễn dịch phóng xạ, sắc ký khí, đo quang phổ, sắc

ký lỏng cao áp [110] Sắc ký khí và sắc ký lỏng cao áp có thể phát hiện mức 1 – 2 mg/L [92] Miễn dịch phóng xạ có thể phát hiện mức < 0,1 mg/L [41]

Đo nồng độ Pq máu rất hữu ích để xác định chẩn đoán và dự đoán tiên lượng Có năm biểu đồ và công thức dựa vào nồng độ Pq trong huyết tương

để tiên đoán dự hậu sau khi NĐC Pq [47], [89], [97] Những cái này cung cấp các tiên đoán dự hậu từ 4 đến 200 giờ sau khi uống Tất cả những biểu đồ và công thức đều có thể chấp nhận được trong tiên đoán tỷ lệ tử vong [99] Theo biểu đồ của Hart (hình 1.6), có thể tiên lượng TV khi nồng độ Pq máu > 0,2 mg/L tại thời điểm 24 giờ và > 0,1 mg/L tại 48 giờ [47]

1.1.7 Một số NC về các yếu tố liên quan và dự báo nguy cơ tử vong

1.1.7.1 Nồng độ Pq máu:

Hình 1.6 Khả năng sống theo nồng độ Pq biến đổi theo thời gian [45]

Proudfoot AT và Cs đo nồng độ Pq máu ở 79 BN NĐC Pq Tại bất kỳ

thời điểm nào sau khi uống, nồng độ Pq máu ở những BN TV thường cao hơn những người sống sót Kết luận: đo nồng độ Pq máu có tác dụng đánh giá mức độ nặng và tiên đoán TV ở BN NĐC Pq Những BN có nồng độ Pq máu không vượt quá 2,0, 0,6, 0,3, 0,16, và 0,1 mg tại thời điểm 4, 6, 10, 16, và 24 giờ sau uống tương ứng thì có khả năng sống sót [89]

Jones AL và Cs NC trên 375 BN NĐC Pq với mục tiêu tì m mối liên

quan giữa nồng độ Pq máu đo trong vòng 200 giờ và khả năng sống Kết quả của NC đã đưa ra được 1 biểu đồ dự báo TV dựa vào nồng độ Pq máu và thời gian từ khi uống đến khi lấy máu XN (hình 1.7) [58]

Hình 1.7 Nồng độ Pq máu liên quan đến thời gian uống ở 375 BN [58]

narathna L và Cs NC trên 451 BN với mục tiêu kiểm tra độ chính xác của

các toán đồ tiên đoán TV được đưa ra bởi Proudfoot, Scherrmann, Jones, Sawada Kết quả cho thấy các toán đồ của các tác giả nêu trên khá chính xác, tuy nhiên, chúng đều có độ đặc hiệu tốt hơn độ nhạy và tiên đoán TV tốt hơn tiên đoán khả năng sống [99]

1.1.7.2 Nồng độ Pq trong nước tiểu:

Yoon SC tiến hành NC trên 27 BN NĐC Pq từ 1976 – 1984 và thấy tất

cả các BN có nồng độ Pq nước tiểu trong vòng 8 giờ sau khi uống > 100 mg/L đều TV, các BN này chỉ điều trị triệu chứng, không được LMHP [123]

1.1.7.3 Tốc độ gia tăng creatinin huyết tương:

Roberts DM và Cs đã NC trên 20 BN NĐC Pq với mục tiêu là tìm

hiểu sự thay đổi creatinin và cystatin C trong 24 giờ đầu tiên sau khi uống Pq Kết quả phân tích đường cong ROC cho thấy tốc độ gia tăng creatinin (creatinin/t) có diện tích dưới đường cong (AU-ROC) là 0,93, điểm cắt là 4,3 mol/L/giờ (0,056 mg/L/giờ) (độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 85%) và tốc độ gia tăng của cystatin C có AU-ROC là 0,97 và điểm cắt là 0,009 mg/L/giờ (độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 91%) Kết luận của NC là, tốc độ tăng creatinin hoặc cystatin C trong 24 giờ đầu tiên có thể hữu ích để dự đoán kết quả ở những

BN NĐC Pq [93]

1.1.7.4 Điểm SOFA và APACHE II:

Huang NC và Cs đã tiến hành NC trên 58 BN NĐC Pq và đã chứng

minh rằng điểm APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II) > 13, tính toán 24 giờ sau khi nhập viện, có thể dự đoán tiên lượng TV ở BN NĐC Pq với độ nhạy 67% và độ đặc hiệu 94% [54]

Weng CH và Cs tiến hành NC trên 187 BN NĐC Pq (các BN này

trong phác đồ điều trị có LMHP bằng than hoạt tính) với mục tiêu xác định

Hình 1.8 Nồng độ Pq máu và thời gian từ khi uống đến khi XN [99]

Các đường tiên đoán TV và sống của Jones, Proudfoot, Scherrmann, Sawada Nồng độ phía trên các đường này có nhiều khả năng TV

giá trị của điểm SOFA 48 giờ sau khi uống trong tiên đoán TV Kết quả phân tích đường cong ROC cho thấy SOFA 48 giờ có AU-ROC là 0,795 ± 0,033 (95% CI: 0,31 – 0,860, p < 0,01) và điểm cắt là 3 (độ nhạy 72,2%, độ đặc hiệu 69,8%) Kết luận: những BN có điểm SOFA 48 giờ > 3 điểm có khả năng TV với độ nhạy là 72,3%, độ đặc hiệu là 69,8% [116]

1.1.7.5 Lactat máu động mạch:

Lee Y và Cs tiến hành NC trên 272 BN với mục tiêu xác định giá trị

của nồng độ lactat máu lúc mới nhập viện trong tiên đoán TV ở BN NĐC Pq Kết quả phân tích đường cong ROC của nồng độ lactat máu động mạch lúc nhập viện có AU-ROC là 0,886 và điểm cắt là 4,4 mmol/L (độ nhạy 82%, độ đặc hiệu 88%) Kết luận là những BN có nồng độ lactat máu động mạch lúc nhập viện > 4,4 mmol/L có nguy cơ TV cao [71]

1.1.8 Chẩn đoán

1.1.8.1 Chẩn đoán xác định

 Bệnh nhân có uống chế phẩm của Pq

 Xét nghiệm Pq máu và nước tiểu cho thấy có Pq

1.1.8.2 Chẩn đoán mức độ: dựa vào số lượng uống [112]:

 Ngộ độc mức độ nhẹ: uống < 10 ml dung dịch Pq 20%

 Ngộ độc mức độ trung bình: uống 10 – 20 ml dung dịch Pq 20%

 Ngộ độc mức độ nặng: uống > 20 ml dung dịch Pq 20%

1.1.9 Nguyên tắc điều trị ngộ độc cấp paraquat

Nguyên tắc: điều trị triệu chứng, loại bỏ Pq ở đường tiêu hóa, tăng đào thải

Pq từ máu và ngăn ngừa tổn thương tế bào [92]

1.1.9.1 Điều trị triệu chứng

Đánh giá và kiểm soát đường thở, đảm bảo hô hấp và tuần hoàn, cân bằng nước điện giải, dinh dưỡng

Giảm oxy máu từ nhẹ đến trung bình không nên cho thở oxy vì sẽ làm nặng thêm tình trạng stress oxy hóa và nó làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong trong các mô hình động vật [41] Chỉ cho thở O2 khi có tím môi, đầu chi, SpO2 < 88%, PaO2 < 50 mmHg: khởi đầu 1 L/phút, tăng mỗi 0,5 L/phút, chỉ cần đạt SpO2 88% – 92%

Thông khí cơ học (TKCH) khi có suy hô hấp nặng, nguy kịch: chú ý sửa chữa giảm oxy máu chủ yếu bằng dùng PEEP, còn FiO2 thì dùng thấp nhất có thể và chỉ cần đạt SpO2 88% – 92%

1.1.9.2 Loại bỏ độc chất đường tiêu hóa

Than hoạt tính (1 g/kg pha với nước, liều tối đa 50 g) hoặc Fuller's earth (2 g/kg pha với nước, tối đa 150 g) nên được dùng càng sớm càng tốt bằng cách uống hoặc bơm qua một ống thông mũi dạ dày cho BN hiện diện trong vòng khoảng 2 giờ sau uống [92]

Các biện pháp loại bỏ chất độc khỏi đường tiêu hoá là không hữu ích với các trường hợp đến muộn do sự hấp thụ nhanh chóng và độc tính cao của

Pq Rửa dạ dày và gây nôn là chống chỉ định do tính chất ăn mòn đường tiêu hoá của Pq Tuy nhiên, trong trường hợp đến sớm nên đặt một ống thông mũi

dạ dày và hút các chất chứa trong dạ dày trước khi dùng than hoạt [92]

1.1.9.3 Tăng loại bỏ Pq từ máu

Có thể dùng biện pháp bài niệu cưỡng bức và lọc máu ngoài cơ thể

1.1.9.4 Ngăn ngừa tổn thương tế bào

Ức chế miễn dịch

Thuốc "ức chế miễn dịch" được dùng rộng rãi trong điều trị NĐC Pq

Về mặt lý thuyết, khi Pq vào cơ thể sẽ dẫn đến một phản ứng viêm cấp tí nh, các thuốc ức chế miễn dịch sẽ ức chế quá trình tiếp theo sau, mà quá trình đó

sẽ dẫn đến xơ phổi và TV Các phác đồ được NC rộng rãi nhất là dùng cyclophosphamide, MESNA, methylprednisolon và dexamethason [41] Các

thuốc này tác động thông qua nhiều cơ chế (chống viêm, cảm ứng với các chất vận chuyển, chống oxy hóa), vì vậy, thuật ngữ ức chế miễn dịch có thể gây khó hiểu Dexamethason cho thấy làm tăng tí nh năng của P-glycoprotein

ở chuột và cũng có thể làm tăng tính năng các chất vận chuyển khác Có một

sự giảm đáng kể tích tụ Pq trong mô phổi và tăng bài tiết Pq qua phân ở chuột được dùng Pq với liều gây chết Dexamethason cũng đã được chứng tỏ là có khả năng cải thiện những thay đổi về mô học và sinh hóa gây ra bởi Pq và làm giảm quá trình oxy hóa lipid và tăng tỷ lệ sống sót ở chuột Wistar [30]

Năm 2012, Li và Cs [73] đã tì m kiếm các NC kiểm soát ngẫu nhiên về dùng ức chế miễn dịch liều cao trong điều trị NĐC Pq, họ đã tìm được 3 NC:

NC của Lin và Cs năm 1999 [75] và 2006 [76], NC của Afzali và Cs 2008 [8]

và tiến hành một phân tích gộp Kết quả cho thấy, 164 BN NĐC Pq từ trung bình đến nặng (XN tì m Pq định tính trong nước tiểu cho màu xanh nước biển hoặc màu xanh đen) được dùng thêm cyclophosphamide và methylprednisolon liều cao thêm vào với điều trị tiêu chuẩn, so với các BN nhóm chứng, đã có tỷ lệ tử vong thấp hơn (RR 0,72; 95% CI 0,59 – 0,89) Một NC đối chứng ngẫu nhiên lớn khác (NC trên 300 BN) được báo cáo vào năm 2012 của Gawarammana và Cs [42] trên 298 BN NĐC Pq được dùng cyclophosphamide và methylprednisolon liều cao lại không cho thấy bất kỳ lợi ích nào so với nhóm chứng

Ức chế miễn dịch thường được dùng theo phác đồ [76]:

 Methylprednisolon: 15 mg/kg/ngày pha truyền tĩnh mạch với 500 ml NaCl 0,9% trong 2 giờ/ngày trong 3 ngày liền, sau đó thêm dexamethason 8 mg/lần x 3 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch trong 14 ngày, nếu không có dạng tiêm tĩnh mạch có thể dùng dạng viên uống

 Phối hợp với cyclophosphamide (Endoxan): 15 mg/kg/ngày pha với 500 ml NaCl 0,9%, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ/ngày x 2 ngày liền