BƯỚC dầu NGHIÊM cứu TỎNG hợp TERAZOSTN HYDROCLORID

LỜr CẢM ƠN Trước bết, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biet ưn sâu sắc đển TS Nguyễn Hải Nam =- Bộ mơn Hóa Duọc =r Trng Đại học Duực Hà Nội, ĐÕ TRỊ ÁNH TUYẾT DS ĐỖ Nguyễn Thanh cần — Học viên lỏp cao học 13, người thầy dà trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt, bảo tơi ỷ kién q báu qũắ trình thục vẳ hoằn khốã ỉiiạh tốt nghiệp Tơi xin chán thảnh câm ƠI1 giúp đỡ DS Trần Phưong Thào BƯỚC cứu Hựp thây,DẦU cơ, NGHIÊM cản kỹ thuật viện TỎNG Rộ mơn Hóa Dược dâ tạo điều TERAZOSTN HYDROCLORID kiện tốt đề tòi hồn thảnh khóa luận Trong q trinh thực khóa luận, tơi nhận giúp đỡ rắt tận KHĨA J,UẬIN TĨT NCH1ỆP Dược sĩ tỉnh cùa cán hộ phòng thí nghiên trung tâm — Trường Đại học Dược Hả (Khóa 2005-2010) Hội, Phồng phân tích phò - Viện hóa học Cơng nghệ Việt Nam ,cùng tồn thệ thây cộ giâọ trường, phòng ban, thự viện, Tơi xin chân thành căm ơn Ci cùng, tơi xin gùi lời căm ơn tớặ gia đĩnh bạn bè - người, da ln sát cánh, dộng vịẽn tơ Ị học tập vả sống 3 Ngirời Eiuứng dẫiií 3 3 3 3 TS NguyỄn Hải Nam Hà Nội ngày 18 tháng 05 năm 2010 2.DS Dỗ Nguyền Sinh Thanh viên cần Nơi thực hiện; Bộ Dồmỡn Thị Hóa ÁnhDirợc Tuyết % I ị MỤC LỤC Trang DẬT VẮN ĐÈ PHẦN l TỎNG QUAN 1.1 Vàí nét sơ lược bệnh học 1.1.1 PhỊ đại lành tính tiều liệt tuyến 1.1.2 Tăng huyết áp 1.2, Tổng quan terazosin 1.2.1 Sơ lược vẻ cảc thuốc chẹn thụ thể «1 adrenergíc 1.2.2 Cõng thức cấu tạo, tính chất vệt lý, hóa học 1.2.3 Đặcdièm dược động học .- 1.2.4 Tác dụng dược lý 1.2.5 Một số phương pháp tổng hợp terazosin, _ 12 1.2.5 !;, Phương pháp 12 1.2.5.2 Phương pháp 13 1.2.5.3 Phương pháp 3, ,,, 14 1.2.5.4 Phương pháp 15 Ị.2.5,5 Phương phảp , , 16 1.2.6.4=araiii=clDrD=ÈJ=đimelliOẴyquinajỄOliii (AGDQ) 1-ễ KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẤT ACDQ iC-NMR 4-amino-2-d(»ro-6>7-dimEthoxyquina7.oline ỈC-Nuclear Magnetĩc Resonance Spectrometry (Pllổ2.3 cộng hường hạt nhãn 'ÌC) Nội dungtừ nghiên cửu CTCT Cơng thúc cấu tạo 22 DCM Ỉi-NMÌÌ Dicloromethan 2.4 Phương pháp nghiên cửu 23 Dimethỵlsulíòxid 2.4.1 Tổng m cọng tiữơng từ nìiẫn proton HPLC hợp hóa học, tinh chề sản phẩm kiềm tra độ lỉnh khiét' 23 Hi ch pcríomancc liquid chromatographv DMSỌ (Sắc ký lòng hiệu cao) 2.4.2 [R Intiared Spectrometry hào sai điều kiện mơt số bước tồng hợp đè hicu suất cao KLPT (Phồ hồng ngoại) 2.4.3 Xác định cấu trúc , , Khối lượng phân tứ 23 Mass Spectrometry MS PHÀN THựC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẠN (Phổ khối lượng) SKLM TEZ K 23 24 3.1 học 24 Sãc Hóa ký lớp mòng TEZ.HC1 T eraiosin 3.1.1 Lựa chọn, triền khâỉ, cẩi liếh qiii Irlhli tồng lỉọp terẳzốsin hycírocloTÌd 25 Tăng huyết áp 3.1.2 Kiềmhydroclorỉđ tra độ tình khiết 33 TerdZ(jsin TLT Tiền liệt tuyến 3.1.3 Xác định cấu trúc 34 THA DANH MỤC CÁC BẢNG Bàng Trang gàng 1: Một sồ thòng số dược động bọc đặc trưng vài thuổc '-hẹn thụ Cíl-adrenergic Bảng 2: Hiệu Sỉiẩt phản ứng Lổng họp ester 26 Bâng 3: Hịcu gỉiấí m phàn ốĩỉg tồng hợp ehất ĩà tm phần Émg với piperasin dung mơi DMF 27 Bảng 4: Hiệu suất phân ứng tổng hợp chất từ estcr bàng phản ứng VỚI piperazin số dung mối đièu kiện khác 28 Bảng 5: Hiệu suất phản ứng tồng hợp terazộsm bàng phản ứng giũa chất trung gian ẠCDQ dung mói isoam alcol 23 Băng tì: Hiệu suat phàn ứng tong hợp teraztism hydrochírid 30 Báng 7: Giá trị Rf, hệ dung mơi khai triển nhiệt độ nóng chảy cùa chầt tổng hợp dược 32 DANH MỤC CẢC HÌNH VẺ, so ĐỊ Ilìn h vẽ, so đổ Trang Hình Ị: Cộng thức cấu tạọ ch un í! thuốc chẹn thụ thệ ạl-adrenergịc thuộc nhóm -zosin tí '■ So' đọ 1: Tổng hợp tcrazosin theo us patent 4026894.], 12 So đồ 2; Tồ nu họp tera7f>sịn theo us Patent 5675006.;, Ị 3- Sỡ đồ 3: Tồng hựp léra/osỈTi theo European patcnt 003447147- 14' So' đổ 4: Tơng hợp terazosin Lheo phương pháp Manbũry ý 15^ Str dồ 5: long hợp alfuzosin.Hd theo phươntĩpháp ReddyrlOy 165 Sứ' đồ 6: Tồng hợp ACI )Q1 18- So’ đồ 7: Quy trình tổng họp terazosin hydroclorid 23 i 35 ĐẬT VẢN ĐẼ Phỉ đại linh tính tiền liệt tuyển (ber.ìgn prostate enlargement, BEP, goi u xơ tíỀn lìét tuyến) bênh thương aập 50% nam giới tuổi ngồi 50 với mức độ khác Tại thành phò Hà Nội, theo thủng kè Viện Lão khoa, Bệnh viện Bạch Mai trang [lảm gần đây, so bệnh nhân đen khám đươG chn đốn phì đại lành tính tiên liệt tuyển tăng 150% Nêu khống đỉêii írị kịp í li Hạnh sề nỂằy cằng phẳí triền vằ phấi cáĩĩ íhiập bẵũã phẫu thuật cẳt bò tuyến tiền liệt, nhiên tuyển tiều hệt mốt tuyển nội tiết điều hòa nhiều chức quan trọng nam giới nên việc phau thuật cát bò thường giải pháp cuối Mặt khác, liều khơng điều trj, phì đại lành tính tiền liệt tun SÈ gày nhiều biến chứng phức tạp đường tiết niệu viêm đường tiết niệu, suy thận mạn tính, chí ung thư ti ồn liệt tuyển Chính việc diều trị lích cực bung tliLiồc nhiều bác sỹ lựu chọn TeríLiosiu số thuốc thuộc nhóm chẹn thụ thể al-adrenergic dồng thời định điều tri tăng huyểt ốp vả phì đại lảnh tinh tiền liệt tuvển Do tăng huyết áp phì đại lánh tính tiền liệt tuyển phổ biến người cao tuổi (theo thống kẽ khoảng ỒỌ% bệnh nhâu plừ đại lành tính tiền liệt tuyến cộ kèm tăng huyết áp) nẽn terazosin hydrođorid có nhiều lợi thuốc khác nhóm alfuzosm (chỉ dùng cho điều trị phì đại tành tinh TLT, khủng có CỈ1Ỉ định cho cao huvet áp) prazosin (dùng cho điếu trị cao huyết áp, khơng dùng cho phi dại lành tính TLT) Việt Nam, nhu cầu vé terazosin ngày cảng lớn đê điều trị phì đại lành tính tiền liệt tuyến hầu hết thuốc chứa hoạt chất Lcrtónsin hydroeloriđ dều dược nhập khẳu với giá thành cao bệnh nhân cần sù dụng thuốc liên tục hang ngày chi phí điều trị gánh nặng đảng kề cho bệnh nhân Do đó, dề tài nghiên cứu tỏng hợp terazosin tạo nguồn ngun liệu nước thiết thực Mặt khác, liều dùng cùa terazosin bat đằu ỡ Img/nạáy ồn định phác dồ chi mức 4-8 ir.g/ngảỵ nen, ncu tống họp dược 300 g dứng dể san xuất dược tái 75.000 liều Vì vậy, dây ngun liệu phù hợp cho triển khai tống hợp ăẫn xuất íĩong nước mà cỏ Lhể dàm bào cạnh tranh VẺ giả VỚỊ mong muốn thăm dó nhàm hồn thiện quy trình tống họp terazosin hydroclorìd đơn giãn áp dụng tronạ nước đề sãn xuất nguồn ngun Ị;ệư phục y LỊ ỊỊgảnh Cơng nnhịệp Dược Việt tviỊỊi chứng lõi tí Ẻn hành đề tài : “Bưổt đầu nghiên cửu téng họp terazosín hydroclorid" với mục tiểu ; Bước dâu nghidri cứu triển khai tơng hợp teraxosin hydroclorid cuv mõ phòng thí nghiệm PHẤN TỐNG QUAN 1.1 Vài nét SO' luọc bệnh học 1.1.1 Phì đại lảnh tinh tiền liệt tuyến Phì dại Lãnh tinh tiền liệt tuyển (ILT) QỊL1 gọi Liu xơ TLT lũ UBỘt bệnh ngoại khoa tiết niệu thưởng gặp, tiến triển từ từ thường gâỵ rạ triộụ chứng sau 50 tuộị Tuyến nậy trụờng thành chậm từ mói sinh đến tuổi nicn sau thời kỳ- niên tốc độ trưởng thành tăng nhanh, giai đoạn tuổi tử 30-45 thể tích đuv tri ổn định, sau xuất hai xu hưởng; so người có xu hướng teo lại (thế tích tuyến co nhò lại), sẻ khác lại có xu hưửng lãng lên, thể Lích luyến phỉnh to, hình thảnh bệnh phì đại TLT lành tính Tỳ lệ mẳc bệnh mức độ trầm trọng cùa bệnh thường gia tảng theo độ tuồi, u xơ TLT phát triển từ từ thời gian dải mà khơng: gây nên nguy hiểm Tuy nhiên khối u liền liệt tuyến phi đại chèn ép vào niệu đạo gây nên rối loạn tiểu tiện, với hội chứng.đặc trưne: - IIỘi chứng lác nghẽn đường tiều (do lăng kích thước cùa TLT dan đến, chcn cp I1ĨỘU đạo): giảm tốc dòng nước tiếu, tiểu ngầt qng nặng hem bị bi tiểu hốn tồn - Hội chửng kích thích (dọ tăng trương lực cq trơn TỊT): ln ln cỏ Cấm giác mót tiếu, có nhu cầu di tiểu nhiều Khi u xơ gây chèn ép, ứ trệ nước tiểu gây nên số hậu quả; vicm đường tiết niệu, viêm đài - bề thận Nêu trệ nạng vả kéo dài cỏ íhể dẫn đến suy thận mạn tính Neuy hiểm de lâu có the chuyển thành ung thư TLT, ung thư TLT dược phát sớm việc điểu trị dỗ dàng tiên lượng tốt [6] Mội vố thuốc điều trị: Ngun nhân dến tăng kích thước TLT d.Q hoạt Tính, tcstosterone tăng q mức Nhiều nghiên cún chíme minh cá thể đấ cắt bỏ tinh hồn Các thuốcI.iều tác dụng Praz(]Sfn 2-20 mg T cra/osin Doxazosin lầmsulosin À1 fii20SÌn Thử! gian bán thải 2-ĩh Thời gian Sính klià đụng tác (ỉụng - 6h 45-05% 1: c õng tạotrang chung thuốc90% chẹn thụ thẻ I • 20 mg dụng 15thức hgiaocấu 24 ương: h clonidỉn, +Hình Tác trẽn cảm mcthyldopa ctl-adrcnergic thuộc nhỏm -zosin c l -1 +ố Liệt mg hạch: trinietliaphan 14 ti 12 - 24& h 65% ’ + Tác dụng lên thằn kinh hận hạch giao càm: reserpín, guanethidin K^eo, 0,4-0,8 ing + < 50% 14- 15 h 24 h + Hủy al-adrenergìc: prazosìn, terazosin,,, dùng với thức ăn + 50=90% + Huv CO' Ịì-adrenergic; ornpíniạlọl acebutọlọ] -75 -6 h hydralazin, qitroprussiat 64% -2-Nhỏm giãnh mạch trực4 liếp; to mg 3; thuốc - Nhóm 4: thuốc chện kênh Ca: nifedipm, diltỉazem Dưới đày vài thơng số dược động học đặc trưng sỗ Nhóm 5: thuốc ức ẹhẹ hẽ rẹnín-anaịọtẹn&m-aịdọstẹrọn; lisiroprị íhuồc nhổm chẹn thụ IhỄ al-aiineiiergic (Bung ỉ) qua đủ cố thềepaịapnỊỊ thẫv dược captopril vài ưu điểm terazosin Sũ Vữi icác thuốc tròng nhóm 1.2 l âng quan terazosin Bảng Một số So'lược thòng sẻvềdược dộng học sả thuốc chẹn 1.2.1 thuốc chendặc thụtrưng tlỉỂ a1-adrencrgíc _thụ thê al-adtenetgic Praxosin thuốc dược lim dầu tiẽn nhóm, sau đèn tcrazosin, doxazosin, alfiLZDSÍn vả Liinisulosm thuốc rnâi vói nhiều vu việt diều trị phì dại lánh tỉnh TLT Trừ taitisulosin thuốc lại thuộc nhóm gọi thuốc tthóm -zoisn, với cơng Lhức cấu lạo chung (Hình I) gồm 4-aniitio-ó,7-ditiietlioxyqiiìna2oliiic liên két cộng hứa trị với ngun từ Nitcr cùa dĩamin (chủ yến lã vòng piperazín) Phân cấu tạo khác zosìn gốc acyl liên kết với Nitơ lại cùn phần diamin vá chinh nhóm chức phần định khác mọt vầi tính chất dược động học cắc chẩt náy Prazosm cố tấc dụng chống tăng huyểt áp nhiên lại khơng có tác đụng ức chế ol-adrenoreceptor TUI' nơn khơng đùng điều (rị triệu chửng phi đại lành tính TLT lcrazosin, doxazosin vảa1fùzosin, ngược lại alfuzosin lại cố tác dụng điền LỘ phi đại lành tính TLT nhtmg khơng có tác dụng huyết áp Tamsulosín tâng họp gần đây, có tác dụng ức chể chọn lọc thụ ccl-adrenergic có nhiều TLT nên gây tác dụng phụ tim mạch hon so vối -zosin ỉại khơng có tác dụng hạ huyct áp [9j TÀI LIỆU THAM KHẢO TIÉNG VIỆT Rộ mơn cơng nghi ộp Dược (2Ọ06), Giáo (rình kỵ thuật sản xuất dược phẩm, NXB Y học Hà Nội, tập I, tr 39-61 Bơ Y Tể (2008), Dược ỉỷ học, NXB Y hoc, lập Iĩ5 tr 54-79 Nguyễn Phị Kim Phụng (2004), Phán tích khổ Ị phu, NXỌ DHQG Thảnh phổ Hồ Chi Minh Nguyễn Đìỉili Triệu (1995), Cốt phương pháp vật iý ửng đựng tmg hẻữ hộc, NXB DHQCi Hà Nội, tr 11-139, tr 231-299, tr 339-370 Nguyễn Dinh Triệu (2001) Các phương pháp phân tích vật lý hóa />’, NXB Khoa học vả kỳ thuật, tr 29-100, tr 195-228 TIẾNG ẤNH AỤA Praclice Guidelĩnes Ọnnmittee (2003), “AƯA guideline on management of benign prosíatic hyperplasia Chapter 1: diagnosis and treatment recummendatinns"’ / Urol (Baltimore), 170, 530-547 Camiihers SG (1994), ‘‘Adverse ĩects ot'alpha 1-adrenergĩc blocking drugsT, Pr ug Sa/, Ị Ị (1), 12-20, Clark RV et al (2004), “ Mãrked suppression of dihydrotestosterone in tnen with hcnign prostatic hyperplasia bỵ dutasteride, a dual 5alpha-reductase ỉnhibitorL Cỉiv Kỉtáommỉ'Mêỉữh, so, 2179-2IS4 Davỉd A.; Thõĩĩìăs L Lcnìkẽ (2002), Fõỹ'e’s pnncipỉẽs õf Mẽđicmàt chemistry, 51,1 edition, p 306-400 10 Hmberton M et al (2007), “Managĩng the progressẼon of lower urinarv iraci symptoms/benign prostatic hyperplasia: therapeutic opLỉons for the man at ús\C\BJUỈn., 100, 249 253 11 European patent 0034471 (1996) - “Piperidinoquinazo ùie and a process for the preparation thereoỉ* “ 12 F H s Curd et al (1948), "‘Synthesis of 4-amino-2-doro-6,7dimctho.\yc|Liina/.oliiT-',,/ Chem Soc., r, 1759 Phụ lực : Phơ Phụ lục : Phổ lục : Phổ 13 IiskoviLi HD (ỉ994), “AlphaPIIỤ 1-blockade LỤCfor the treaiment of hypertensioi]: a Phụ Phụ lục : Phố mẹgastuđv terasin in 2214 clitỉical practice setlings'^ Cỉin Tker.y 16(3), 490-504 Phụ lục : Phả Keledịian K.; Kvprianou N (2003), “Anaikis mduntiím by quinazolini baseđ Phụ lục 614 : Phổ alpha t- arircnoccpror antagonists in prostate cancercclls: antagoristic effeclof lục : Phả bcl-2”, J ưrol, 169hơng (3).ngoại 1150-1156 Phụ cùa éster lục 815 : Phả Kenriy B Bidlarđ s (1997), “ Pharma.íolứgieal Oplions in the treatment of Phụ lực : Phả Benign Prostatic Hyperplasia” JẸ Med Chem., 40,1293-1315 Phụ 16 Lepor H et al hống (1996), “The ĩícacy of terazosin t íínasteriđe, ọr bọth ín lục 10:Phố naoại chất Phụ benign prostâlic hypeiplasia”, s Eng!, J, Med 335 533 539, tực 11:Phổ Phụ tl Luth êr R fí9§9), ^TẽrãzbsỄn: ã new ãntlhyperiẽnsive agẽnt with íavoraMe lực 12:Phổ Phụ effectson bpiđs”, Inì J Pharmac Ther Toxicoỉ., 27 (7), 313-319 hồng ngoại terazosỉn base 18 Manoury PM and Co (1985), “Synthesĩs and an ti hyperten si on acliviív of hơng ngoại cùa tei azosin hydroclorid seriesof4-amino-6,7-diiĩĩethcixyquiiiazoline decatives", J Međ Chem., 29, 1925 19 Mc Graw IIĩll, (1996), Goodman and giỉman's íhe pharmacoỉogic basis of khối lượng ester780-783 therapeuiic, 9th cditỉqn, Newcủạ York, khơi lương chát (1)- adrenocepĩor antagơnĩsts preve 20 Randle LE and Co (2008), “Alpha paracetamol hẹpatoxicity in mice”j Bi J Pharmacol., 153 (4), 820-830 21 Reddy MS and Có (2007), “An improvcd and íomtncrcially viablc process for the preparation ofa]fii20SLn hyđrođorỉdí!, ARKỈVOC, 13,41-46 22 Tạkẹo Nakai, Tọshiyukĩ Iwai, Takatoahi ho (2007), “Sơlveni-Pree Synthesĩs of ỊQuinaz[ỉIine-2,4(1 H,3H)-diones usìng Carbon Dioxíde and a catalvtic ạmountofDBU’’,Synthesis, 16,2524-2528 23 Tiiiinãrsh s.ị Monl: 1P (I§■§?), ííTcra70sin a revicvv cf its pharmacodỵnamic andphamiắọkinetk prơperties", Dỉngs., 33(5),461-477 24 The Merck Index, 13™ editìon (2tì01), Merck & Cơ, lne 25 mp 30, volume III, 2007, p.3290-3292 26 u patent 4026894 (1977) “Anúhypertnsive agents'’ 27 us patcnt 5675006 (1997)— "Methods of making ureas and guanídines, including terazosÌn, prazosin, doxazosin, tiođazc5Ìn, trtmazữsin, qEazosin, and meobentine, and intermediiates íhereof: 9.9 95 9ữ 85 80 75 70 65 60 , 55, 50 45 40 35 30 25 20 15 0 11 95 90 85 80 75 70 É5 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 0 Daxe: 3/25/2010 Phụ lục 3: phổ hồíig riiỊcại cùa terazosĩn base 4000.0 400-0 3000 2000 ỉ 500 cm-1 Phụ lục 4: Phổ hống ngoại teraĩMíii hydroclọrid 1000 500 Ffc*áihưe c ?r sr D SOLVEHT KB oa HH riDREE 'AO tm DI MCRE3T 'MCHttK MUC1 FtL ĩul 20091019 ■13.50 '■av500 s ruu Mulcinucl ày 30 6S53ti wao -í fi 10000.000 a.132590 3.2769001 /1.8 50.000 USHC us«e 6.00 30 fl Ũ L.aooooữoo oeu 0.00000000 W r"- vo c_» •—> r U) II! o 'Jì o rẠ 10 ƠI 'ữ o Ị+í cn noiui/i^croưior' rj n o co 20091019 14.10 avSOO mra Hultỉnucl zg-3ữ 65536 Iáisó 16 -ý w m r^: -) /Ti cn r- vo in ~3 rn LD -?• oi C' c tK ũi p— ut -3- 'n o [...]... cùng một giai đoạn, do đó giảm thiếu được, bước phận lặp và Linh che sàn phầm ester II Nhìn chung, trong các phương pháp tổng hợp thi đây là phương pháp có nhiều iru điểm và dễ triển khai ợ quy mộ Ịợn, đọng thời hồn tồn cọ thể áp dụng dio tổng hợp các dần chất -yosin khác cùnẹ nhỏm, bao gồm cả tcrazosin Q trinh tống hợp qua 3 giai đoạn chính: - Giai đoạn dầu, tétrahỵdrofiiran-2-carboxylic (I) được'cstcr... lổng hợp Riêng các dữ liệu phơ về tcra/osin hydroclorid se được so sánh với các tài l.iệụ ch I lăn dã dược cơng bố chính (hức 24 PHẦN 3 THỰC NGHIỆM, KÉT QƯẢ VÀ BÀN LUẬN &1 Hóa học 3.1 ! l.ựa chọn, triền khai và cải tiến qui trình tổng hợp terazosin hydrochirid: Sau khi Lharn khảữ các tài liệu, dựa váo các điêu kiện thí nghiệm vả các hóa chất chữ phép, chúng tơi đà tiến hành tồng hợp terazosin hydroclorid. .. kểt diẻn hình, từ đõ có the bước đầu đánh giá 36 cấu trúc của CỆỊC chất tọng hợp đựơc [ả phù hợp vợi cầu trúc dự kiến, Tụy nhi ơn dể khẳng định cấu trúc của các chất Lổng hợp được cần sự dụng các loại phố cỏ giá trị dáng lin cậy hon như phố khối (MS) và phồ cơng hương từ hạt nhàn ('nu NMR, lZC-NMR), 3.13.2 Phổ khối lurọng (MS) Độ khăng đĩnh LhOm vệ cáu trúc các chạt tổng hợp dựực chúng tột tiện hành... các hợpcác được, tơihợp đã tiến - đều Nhận xệt;dinh Vội cấu các trúc hộ dung mỏichất trịểntổng khai, chậtchúng dã tồng dựợc hành (ỊR),dộ phổnóng khốicháy Ịưưng (MS) vậ phổ cũngvàhưcypg từ hạtđểu cho đọ mộtphổ vếthọng gọn,ngoại rổ Nhiệt của 2 chát là TEZ TEZ.HCM Nhận xét nhần vằ '-C-NMR) củâ cấc trũrìg độ giãhnỏniỉ vả sần phẫih xác (ÌI-NMR định và khơng khác nhiều so cliẫĩ với nhiệt chàv đã tỏng đượchợp... ứngĐun là dioxan (TEZ) (3,87 g, 10chúng mrnol) 96% (30 mĩ)kiện ờ 25-35°C nóng Ẻerazosũi (e/mmol) ! srr TB (%) hydroclorid (g) (%) sau đỏ lọc nhanh quạ Celite +hỗn 5 %hợp acidđến acetic đun hồi lưudến 12 khi giờ tan hồn íồn, 60-65’C cho Bảng 5 Hiệu suấtTơng củaObZ.HCl.2HTJ) phânhợp ứng tổng hợp tenụỊỌKĨn bằng phản ứng giữa chất 3.1.1.2 (ĩtS)-(4-(4-amìiio-6,7-djmethoxyi|iiinazolhi-23,87 (10 mmoỊ) 94,4... Tồn £ hợp terazosin theo European patent 0034471 Tuy nhiên quy trinli tồng hợp Irèn (sơ dồ 3) cùn một số hạn chế là LhíophoKgen rẳt dộc, bản thân giai đoạn S-alkyl hóa rất khó, hiệu suất tạo thioeter rất thấp, quy trinh khá phức tạp, giá thành sản phẩm cao, vì vậy vẫn chua dược ứng dụng rộng rãi hang sân xuit quỵ mõ iớn PỊiưtriig pliáp 4: 1,2,5,4- Một trong những phương pháp dàu tiên dê tồng hợp terazosin... Sản phẩm Ngun liệu ban đầu Hiệusau suấtphán ứng dến nhiệt độ Iliêu suất Dung mơi diợxan, hồi lưuhỗn 24 giờ, Xử lýỶhổn hợp phán, ứng;đụn Dỗ nguội hợp (tetrahydruranester (5) trung bỉnh (%) (%) HO Dung mơi t§tiất 5% ạcid ạcetic, đuntềfi| lưuỨC 24đạ giờ thường vả +chuyển từ từdioxạn hồneịìâ hợpphẩH vào ứtìỆ ỘỌ ỊỊỊhồi Ị nụ ỊỈỊU 2-yl)(piperazin-H Răng 1tọàn Hiềnbộ hạp ê§h?F s dựợc cản yl)methanon 17) + Dung... base Sơ đồ 4; Tổng hợp terazosin theo pliưưng pháp Manoury KịCo A ,-ci r 'Ỵ HN HjCƠ' ACDQ H3CO Hóa chắt VỀ điều kiện a) Pvrĩiỉir 130'C, 30 phút; b) Mdhiiĩnil, áp suất Ihuửng; c) DMP, duii hồi liru Phương pháp này có nhược diểm là bước tách loại benzyl phải dùng phàn ứng hyđrogen hóa, sử dụng khí hydro dể cháy nò và Pd lá một hỏa chất Tắt đắt tiền Vỉ vậy, cũng giống quy trình tơng hợp cùa us patent 4026894... (hutăng đượcrõ10 Như vậynhanh có thểhỗn thầy ràng hiệu ml aceton vá SKLM kièm hớahSn đến hon pH 12bàng hydroxid 20%độ(2sơỉ mỉ) rệt Theo dõi cũng íthợp vểl phụ Ket14 q nảynatri có thồ lả do nhiệt Khuấy hỗn (101 hợp °C) trongthẩp vòng tạicùa 10-15‘C Lọc hỗndẫn hợp Ihuhạn lấychế tủa cửa dioxan hem15-20 nhiệtphút độ sơỉ DMT (160'C) dán Nth Hóaphàm Lúa đuực vàoởỊdệítĩá) 15 mlđộ ethyl và đun nóngfrO-65"C, đền... 1.2.5 Một số ph umig pháp Ễổng họp; Các Iighiẻn cứu vể tổng họp teruxusin đà được tiến hành từ rất lầu ở nhiều nước trên thể giói, qua các tài liệu thu thập được, chúng Lòi xin giói 12 1.2,5.1 Phương pháp I: Phương pháp Tiàv được cộng bụ trọng ITỊỘỊ bằng phát minh sáng chế cùa Mỹ Ọ trình tổng hợp qua 3 giai đoạn được minh họa theo sơ đồ ỉ [26] Sọ' đồ 1 Tồng hợp Lerazosin Lheo us patent 4026R94 ịT\ -CI ... Ẻn hành đề tài : “Bưổt đầu nghiên cửu téng họp terazosín hydroclorid" với mục tiểu ; Bước dâu nghidri cứu triển khai tơng hợp teraxosin hydroclorid cuv mõ phòng thí nghiệm 3 PHẤN TỐNG QUAN 1.1... 4: Tơng hợp terazosin Lheo phương pháp Manbũry ý 15^ Str dồ 5: long hợp alfuzosin.Hd theo phươntĩpháp ReddyrlOy 165 Sứ' đồ 6: Tồng hợp ACI )Q1 18- So’ đồ 7: Quy trình tổng họp terazosin hydroclorid. .. tổng hợp terazosin hydrochirid: Sau Lharn khảữ tài liệu, dựa váo điêu kiện thí nghiệm vả hóa chất chữ phép, chúng tơi đà tiến hành tồng hợp terazosin hydroclorid tnơ phòng th phương pháp tồng hợp