Nghiên cứu đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Nghiên cú!u>đánh gilimật yếu tô ảnh hựọỉnặ đến khả năngj giảii nhóngj melatmnin từ viên giải phóng, kéd dài theacạỉchế btfm thẩm thấu S JỐ Ị, Nguyên Thị Trinh Lan, Nguyễn Ngọc Chiến, Phạm Thị Thu Hà Trường Đại học Dược Hà Hội Đặt vấn để Hệ giải phóng dược chất kéo dài theo chế bơm thẩm thấu có ưu điểm giải phóng dược chất định theo thời gian độc lập với môi trường bên việc bào chế phức tạp đòi hỏi thiết bị công nghệ đặc biệt [2].VỞ Việt Nam chưa có nhiểu nghiên cứu hệ Melatonin hormon tiết từ tuyến yên, đóng vai trò quan trọng điểu hòa giấc ngủ người Tuy nhiên, melatonin có thời gian bán thải ngắn Do vậy, thực hiện: "Nghiên cứu đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến khả nàng giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu"vớị mục tiêu đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu làm sở xây dựng công thức bào chế viên nén melatonin giải phóng kéo dài (GPKD) theo chế bơm thẩm thấu (BTT) quy mô phòng thí nghiệm Từkhoá: Viên nén, bơm thẩm thấu, melatonin, giải phóng kéo dài, cellulose acetat Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu Melatonin, manitol, Avicel PH 101, PVP K30, lactose, cellulose acetat (CA), natri lauryl Sulfat, magnesi stearat, talc, PEG 6000; đạt tiêu chuẩn dược dụng Các hoá chất khác đạt tiêu chuẩn tinh khiết dùng cho phân tích Thiết bị nghiên cứu Máy dập viên đo lực nén Pye Unicam, chày cối đường kính mm, chày lõm, máy thử độ hoà tan ERWEKA DT 60, máy quang phổ uv - VIS Varian Carry 100, máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA10, máy đo độ cứng viên ERWEKA TH10, máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM, cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA 30, thước palmer, kim cỡ để tạo miệng giải phóng (GP) có đường kính 0,21; 0,45 0,78 mm Phương pháp nghiên cứu Phương pháp bào chế viên nén bơm thẩm thấu - Bào chế viên nhân: theo phương pháp tạo hạt Báng 1: Công thức bào ché viên nhổn melatonin ướt với công thức trình bày bảng , lực dập viên tấn; 1,5 tấn; Mỗi mẻ 50 viên Thành phần (mg/viên) CT1 CT2 CT3 CT4 Bao màng bán thấm tạo miệng giải phóng Melatonin 5 5 dược chất: Manitol 90 120 180 Dịch bao pha theo công thức: Lactose 240 50 60 60 Cellulose acetat: g; PEG 6000: 0,2 g; PVPK30 30 30 30 30 Acetonvừađủ 100 ml Avicel PH 101 16 106 76 16 Bao màng bán thấm: Gắn kim có đường kính xác Natri lauryl sulfat 3 3 định vào tâm mặt lổi vuông góc với bể mặt viên Magnesi stearat 4 4 Nhúng viên vào dịch bao, nhấc viên lên, sấy khô nhiệt độ 50°c Tiếp tục lặp lại khối Tak 2 2 lượng màng bao đạt yêu cẩu (tính theo % khối lượng Ethanol 7ũP Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ tăng so với viên nhân) Rút kim Mỗi mẻ làm 20 viên Bảng 2: Đặc tinh viên nhân melatonin (n=3) Các phương pháp đánh giá CT1 CT2 CT3 CT4 số tiêu chất lượng viên L tíc õ p h S í í h S 7,5 7,5 + Độ cứng, độ mài mòn: m r theo phương pháp chung đối 124 92 Lưc gây vỡ 89 108 112 128 96 115 131 90 110 126 với viên nén theo Dược điển Mỹ viên (N) 32 [3], Chiểu dày 5,47 5,37 5,14 5,52 5,5 5,21 5,43 5,32 5,19 5,57 5,48 5,24 + Chiểu dày viên: sử dụng viên (mm) thước palmer Oô mài 0,71 0,68 0,62 0,49 0,32 0,24 0,51 0,47 0,35 0,55 0,48 0,36 + Thử nghiệm hoà tan: Máy mòn (%) cánh khuấy, tốc độ khuấy: 50 ± vòng/phút Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5°c Môi trường hoà tan: 600 ml dung dịch HCI 0,1 N pH 1,2 2h đầu, 600 ml dung dịch đệm phosphate pH , h viên bao; 600 ml dung dịch đệm phosphate pH , viên chưa bao 100 phút (n=3) Sau khoảng thời gian định, hút 10 mỉ mẫu thử, lọc đo mật độ quang bước sóng 278 nm, so sánh với mẫu chuẩn (nguyên liệu) nổng 40 60 T h ig ia n ( p h ú t ) độ Bổ sung 10 ml môi trường vào cốc thử hòa tan M l:Ẫnh hưởnq lực dập đẽn khà GP dược chót từ viên nhân (n=3) sau lẩn hút mẫu Kết nghiên cứu bàn luận Qua khảo sát sơ tỷ lệ tá dược, viên nhân melatonin bào chế theo công thức liệt kê bảng Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu viên nhân trình bày bảng Bảng cho thấy tăng lực dập viên độ dày độ mài mòn viên giảm Kết phù hợp với kết luận ỵ văn đạt yêu cẩu viên nhân đem bao phim Tất mẫu viên nhân (CT1-CT4) thử độ hòa tan cho kết tương tự lực dập viên tương ứng Hình biểu thị kết thử hòa tan mẫu viên nhân chưa bao CT4 với lực dập Hinh 2: Ảnh h ầ g CŨQ tá dược o áp suăt thám tháu đén nẫng ŨP melatonin từ viên bơm thẩm tháu (n = ]j (CT4-1), 1,5 (CT4-1,5), (CT4-2) Kết thử hòa tan môi trường đệm pH Số /20 11: Nghiên Cứu duợcThông tin th u ố c 47 BÀI NGHIÊN CỨU Báng 3: Các nghiên cứu thông sỗ ảnh hưởng đẽn khă GPmelatonin Công thức LI L1,5 L2 M3 M5 M7 ĐO ĐI Đ2 Đ3 Viên nhân CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 CT4 0,45 0,45 0,45 0,45 0,21 0,45 0,78 1,s Lực dập (tấn) Độ dày màng bao (%) Đường kính miệng GP (mm) 0,45 0,45 , cho thấy lực nén viên có ảnh hưởng tới khả GP dược chất, lực nén viên tăng khả GP dược chất chậm Tất công thức chưa có khả kéo dài GP dược chất Ảnh hưởng tá dược tạo áp suất thẩm thấu Các mẫu viên nhân CT1, CT2, CT3, CT4 dập tấn, bao màng CA với độ dày tăng 3% khối lượng tạo miệng GP đường kính 0,45 mm (Lần lượt tương ứng: BTT-CT1; BTT-CT2; BTT-CT3; BTT-CT4) Kết qua thử hòa tan mẫu viên BTT trình bày hình Hình cho thấy tỉ lệ m anitol: lactose ảnh hưởng đến khả GP dược chất, với tỉ lệ 3:1 (BTT-CT4) sau h GP 90,15% dược chất, cao so với công thức có tỉ lệ 2:1 (BTT-CT3 - 74,12%); 1,5:1 (BTTa - 64,15%) 0:1 (BTT-CT1 - 60,89%) Điều manitol có khả tạo áp suất thẩm thấu tốt lactose [4] Viên bơm thẩm thấu chứa viên nhân CT4, bao màng 3%, đường kính miệng GP 0,45 mm (BBT-CT4) sau 4h giải phóng trung bình 47,03%, sau h: 71,38%; sau h: 90,15% Riêng thời gian sau 2h, tỷ lệ giải phóng dược chất thấp viên nén GP dược chất theo chế bơm thẩm thấu nên cần có thời gian tiềm tàng Đường cong giải phóng dược chất từ viên BTTCT4 phù hợp với viên giải phóng kéo dài Do vậy, công thức viên BTT-CT4 lựa chọn cho nghiên cứu vể ảnh hưởng lực dập viên, độ dày màng bao đường kính miệng GP với thông số thể bảng Ảnh hưởng lực dập viên Viên nhân CT4 dập với lực dập tấn; 1,5 tấn; tấn, sau bao màng bán thấm 3%, tạo miệng GP 0,45 mm thử hòa tan, kết trình bày hình Hình cho thấy lực dập viên tăng, độ hòa tan dược chất từ viên BTT chậm hơn, ảnh hưởng viên BTT giảm hẳn so với viên chưa bao Ảnh hưởng độ dày màng bao Viên nhân CT4 dập với lực dập tấn, sau bao màng bán thấm có độ dày màng tương ứng với tăng khối lượng trung bình 3% (M3); 5% Mn/) ỳ Ảnh hưởng ứ a lực dập viên đến ŨP melũtonin từ viên BTT ( n = ì) T h i g ia n ( h ) M 4: độ đày mòng bữo đến khà GP melotonin từ viên B ĩĩ (n=3> (M5); 7% (M7, bảng 3) với miệng GP 0,45 mm, kết đánh giá khả GP dược chất trình bày hình Độ dày màng bao ảnh hưởng lớn đến khả giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao, viên có độ dày màng bao lớn tốc độ giải phóng dược chất chậm (hình 4) Các viên có độ dày 3% (M3) giải phóng dược chất nhanh so với độ dày 5% (M5) 7% (M7) Sau h viên M3 giải phóng 90,15% dược chất phù hợp với viên GPKD giờ, mẫu viên M5 M7 sau h giải phóng 80% dược chất Độ dày màng bao 3% lựa chọn cho nghiên cứu Ảnh hưởng đường kính miệng giải phóng Viên nhân CT4 dập với lực dập tấn, sau bao màng bán thấm tăng 3%, tạo miệng GP với đường kính (mm): (ĐO - không tạo miệng giải phóng); 0,21 (ĐI); 0,45 (Đ2); 0,78 (Đ3, xem bảng 3); kết thử hòa tan trình bày hình trò bán thấm CA khẳng định qua hình mô hình giải phóng dược chất tuyến tính với thời gian từ viên BTT chứng tỏ qua việc khớp mô hình theo tài liệu [1] sử dụng phấn mểm S-PLUS 8.0 dựa số AIC (bảng 4) Bòng 4: ữỉSỖAIC củo sỗ công thức nghiên cứu Mô hình T h i g ia n ( h ) Hinh 5: Ảnh hưồng cũũ đường kính miệng GP đén khỏ nàng GP melatonin từ viên bơm thẩ m thă u(n =ìj Hình cho thấy, đường kính miệng GP lớn khả giải phóng melatonin lớn Viên Đ3 có đường kính miệng GP lớn (0,78 mm) lượng dược chất GP lớn 95,28% sau h Viên miệng giải phóng (ĐO) giải phóng 5,23% dược chất sau h Điểu khẳng định vai trò miệng giải phóng tính chất bán thấm màng CA Bàn luận Quá trình giải phóng dược chất từ viên BTT melatonin trải qua giai đoạn: nước từ môi trường bên qua màng bán thấm vào viên hòa tan dược chất tá dược thẩm thấu tạo áp suất thẩm thấu bên màng, dung dịch dược chất đẩy qua miệng GP giải phóng kéo dài áp suất màng cân Sự giải phóng dược chất từ viên BTT melatonin chủ yếu theo chế BTT qua miệng giải phóng, có phẩn melatonin giải phóng qua màng bán thấm theo chế khuếch tán, nhiên giải phóng không đáng kể Vai Viên nhân CT4 Viên nén bơm thẩm thấu CT4-1 CT4-1,5 CT4-2 ĐI Đ2 Đ3 BậcO 51,852 79,619 95,273 26,510 22,259 18,189 Bad 17,776 30,758 35,526 43,180 41,976 38,192 Higuchi 21,741 29,482 31,936 39,288 36,621 29,631 Weibull 19,524 29,752 37,518 4,993 -4,503 -6,315 Hixson Crowell 19,301 29,726 32,966 35,964 33,226 26,774 (Wagner) Đối với viên nhân CT4, mô hình bậc (CT4-1) mô hình Higuchi (CĨ4-1,5 CT4-2) thích hợp (AIC nhỏ nhất) Đối với viên bơm thẩm thấu (Đ1,Đ2 Đ3:xem bảng 3), mô hình VVeibull thích hợp (AIC nhỏ nhất), tiếp đến mô hình bậc Nhưng mô hình VVeibull mang tính chất kinh nghiệm, nên kết luận mô hình bậc (mô hình giải phóng dược chất tuyến tính với thời gian) thích hợp để mô tả giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu nghiên cứu Kết luận Đã nghiên cứu đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo chê' bơm thẩm thấu Các yếu tố ảnh hưởng mạnh đến giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu gốm tá dược tạo áp suất thẩm thấu, độ dày màng bao đường kính miệng giải phóng SUMMARY M elatonin elem entary osm otic pum ps tablets were m ade by coating m elatonin tablets containing m annitol as an osm otic agent w ith cellulose acetate and polyethylene glycol 6000 Delivery orifices on th e coated tablets were produced using a m icrodrill Study showed th a t co n te n t o f osm otic agent, th e coating thickness, and diam eter o f delivery orifice influenced significantly m elatonin release from o sm otic pum ps tablets Release kinetic from m elatonin osm otic pum ps tablets is proved to fo llo w a zero-order m odel TÀILIỆUTHAM KHẢO Cost P., Sousa Lobo J.M (2001), "Modeling and comparison o f dissolution profiles" Eur J Pharm Sci 2001 May; 13 (2), p 123-33 Pramod K et al (2009), "Development and evaluation o f elementary osmotic pump o f highly water soluble drug: Tramadol hydrochloride", Current Drug Delivery, 6, p.130-139 The United States Pharmacopeia 32 (2009), p.1695 SỐ 2/2011 Nghiên cứudưocThông tin thuổc i 49 ... khả giải phóng melatonin từ viên giải phóng kéo dài theo chê' bơm thẩm thấu Các yếu tố ảnh hưởng mạnh đến giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu gốm tá dược tạo áp suất thẩm thấu, độ dày màng... hình giải phóng dược chất tuyến tính với thời gian) thích hợp để mô tả giải phóng dược chất từ viên bơm thẩm thấu nghiên cứu Kết luận Đã nghiên cứu đánh giá số yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng. .. giải phóng dược chất từ viên BTT melatonin chủ yếu theo chế BTT qua miệng giải phóng, có phẩn melatonin giải phóng qua màng bán thấm theo chế khuếch tán, nhiên giải phóng không đáng kể Vai Viên