tổng hợp một số n aryl hetaryl 2 {4 amino 5 (4,6 dimethylpyrimidin 2 ylthio)methyl 4h 1,2,4 triazol 3 ylthio}acetamide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢ P MỘ T SỐ N-A RY L/H ETA RY L 2-{4-A MINO-5[(4,6-DIMETHY LPYR IMID IN-2- YLTHI O)ME THY L] -4H-1,2,4-T RIA ZOL-3-Y LTHI O} ACE TAMID E THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chuyên nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢ P MỘ T SỐ N-A RY L/H ETA RY L 2-{4-A MINO-5[(4,6-DIMETHY LPYR IMID IN-2- YLTHI O)ME THY L] -4H-1,2,4-T RIA ZOL-3-Y LTHI O} ACE TAMID E Người hướng dẫn khoa học: ThS LÊ THỊ THU HƯƠNG TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Người thực hiện: SV TRẦN THỊ HẠNH THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngồi cố gắng nổ lực thân cịn có giúp đỡ tận tình thầy bạn khoa Hóa trường Đại học Sư phạm Tp Hồ Chí Minh Với lịng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Cơng tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực đề tài Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành q trình thực nghiệm Q thầy cơ, gia đình, bạn bè đặc biệt bạn nhóm khóa luận dành nhiều tình cảm, ln động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường hồn thành khóa luận Do kiến thức kinh nghiệm cịn hạn chế nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Vì em xin ghi nhận biết ơn ý kiến đóng góp q báu từ Thầy Cơ bạn để đề tài hồn thiện có ý nghĩa Kính chúc q thầy cơ, bạn người thân em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012 Trần Thị Hạnh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo I.2 Tính chất I.2.1 Tính chất vật lý 1.2.2 Tính chất hóa học I.3 Tầm quan trọng pyrimidine I.4 Tình hình tổng hợp nghiên cứu dẫn xuất sulfanyl pyrimidine 12 II Giới thiệu 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione dẫn xuất 15 II.1 Đặc điểm cấu tạo 15 II.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17 II.2.1 Từ thiocarbohydrazide 17 II.2.2 Từ hidrazide acid carboxylic 19 II.2.3 Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22 II.3 Một số phản ứng chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22 II.3.1 Phản ứng nhóm –SH 22 II.3.2 Phản ứng nhóm –NH 23 II.3.3 Phản ứng đồng thời nhóm –NH nhóm –SH (hoặc – C=S) 24 III Giới thiệu số amide 32 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36 I Sơ đồ thực nghiệm 36 II Tổng hợp 37 II.1 Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N ) 37 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 38 II.2.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N ) 38 II.2.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N ) 38 II.3 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 39 II.3.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) 39 II.3.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 40 II.4 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N ) 41 II.5 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N ) 42 II.6 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N ) 42 II.7 Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N ) 43 III Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 44 III.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 44 III.2 Phổ hồng ngoại (IR) 44 III.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 44 III.4 Thăm dị hoạt tính sinh học 44 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47 I Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N ) 47 I.1 Cơ chế phản ứng 47 I.2 Phân tích phổ 47 II Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 48 II.1 Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N ) 48 II.2 Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N ) 49 II.2.1 Cơ chế phản ứng 49 II.2.2 Phân tích phổ 49 III Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3thiol (N ) 50 III.1 Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) 50 III.2 Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N ) 51 III.2.1 Cơ chế phản ứng 51 III.2.2 Phân tích phổ 52 IV Tổng hợp hợp chất amide 53 IV.1 Cơ chế phản ứng 53 IV.2 Phân tích phổ 54 V Thăm dò hoạt tính sinh học 61 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược nhiều lĩnh vực khác đời sống Rất nhiều cơng trình nghiên cứu công bố, chứng tỏ quan tâm lớn nhà khoa học hợp chất dị vịng Nhờ mà đặc tính q báu hợp chất dị vòng người biết đến ứng dụng rộng rãi đời sống sản xuất Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) nhiều ứng dụng rộng rãi khác đời sống sản xuất Hợp chất pyrimidine hợp chất quan trọng tác dụng dược lý chúng Đó chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh cịn tham gia vào hợp chất giữ vai trị quan trọng q trình chuyển hóa sinh học Bên cạnh đó, hợp chất amide có nhiều đóng góp quan trọng nhiều lĩnh vực đặc biệt y học dược học Một số sản phẩm sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt Acetazolamide thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng… Ý nghĩa tầm quan trọng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol hợp chất amide thúc đẩy thực đề tài: Tổng hợp số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Mục tiêu đề tài là: + Từ thiourea acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione, tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol tổng hợp số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide + Nghiên cứu cấu trúc hợp chất tổng hợp phương pháp vật lý đại phổ IR, 1H-NMR + Thăm dị hoạt tính sinh học số dẫn xuất amide CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I Pyrimidine I.1 Đặc điểm cấu tạo Khi thay hai nhóm CH vị trí số số phân tử benzene ngun tử N ta dị vịng pyrimidine: • Pyrimidine đơn giản có cơng thức phân tử: C H N có cơng thức cấu tạo: N3 N N N N Pyrimidine dị vịng thơm điển hình Tính đối xứng phân tử, độ dài góc liên kết, mật độ electron nguyên tử dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene Tuy nhiên, dị vịng pyrimidine có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số số (trục đối xứng 2,5) Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine chứa trục đối xứng 2,5 Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống electron π vòng, phân bố không đỉnh, giá trị độ dài liên kết C-C C-N, góc hóa trị mật độ electron nguyên tử C N sau [14]: N 1,36Ao N 1,33Ao 1,38Ao 1,41Ao N Trục đối xứng 2,5 123,1o 6o 118, 123,1o o N 115 129,7o N o 115 Góc liên kết 34Ao No , 1,35A Độ dài liên kết +0,054 +0,007 +0,054 -0 095 N , +0,075 N0,095 Mật độ electron Trên phổ tử ngoại vịng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ bước sóng 243 298nm [1] Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine dao động 1570, 1467, 1402cm-1 Trong đó, phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) proton carbon sau [2]: 8,6 156,4 N 7,1 N 8,6 N 158,0 121,4 9,2 156,4 Độ chuyển dịch hóa học proton N Độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine diện hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực pyridine Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực 2.42D, có cấu trúc cộng hưởng sau: 6 N N N N N N N N N1 N Từ công thức cộng hưởng trên, thấy electrophile xảy vị trí số vị trí số bị hoạt hóa I.2 Tính chất I.2.1 Tính chất vật lý Pyrimidine chất lỏng khơng màu, dễ tan nước ethanol, nóng chảy 22,5oC, sơi 124oC [3] Pyrimidine có tính base yếu ảnh hưởng qua lại hai nguyên tử N vịng I.2.2 Tính chất hóa học I.2.2.1 Phản ứng oxi hóa Dị vịng pyrimidine bền vững với tác dụng chất oxi hóa Tuy nhiên, tác dụng chất oxi hóa mạnh chuyển thành mono- di-Noxide H3C H3C N N + toC N O H3C N H2O2/CH3OH N CH3 CH3 N O CH3 O Phản ứng N-oxide pyrimidine giống với phản ứng N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline I.2.2.2 Phản ứng eletrophile (SE) Trong phản ứng electrophile (S E ), khả phản ứng pyrimidine pyridine so với benzene Nguyên nhân có mặt hai nguyên tử N lai hóa sp2 Nhưng vịng có gắn nhóm hoạt hóa mạnh hydroxy hay amino lúc thực electrophile O O OH NH H3C N HNO3/CH3COOH N O O2N NH + 15-20oC H3C N N H3C OH H H2O O H I.2.2.3 Phản ứng nucleophile (SN) Phản ứng nucleophile xảy vị trí ortho hay para dị tố nitơ vòng Nhưng kiện thực nghiệm cho thấy nucleophile nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine vị trí para dễ dàng vị trí ortho Cl NH2 N + N NaNH2 Cl (Sản phẩm N N vị trí số 4) Cl ế Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào vị trí dễ dàng thay tác nhân nucleophile Cl OCH3 N + N Cl CH3ONa N CH3OH 20oC N Cl Hydro nhóm methyl có vịng pyrimidine vị trí có tính acid dễ ngưng tụ với chất có nhóm carbonyl Phụ lục : Phổ IR 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-thione (N1) PHỤ LỤC Phụ lục : Phổ IR (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (N3) Phụ lục : Phổ IR 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4) ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 4: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio]methyl)-4H- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục 7: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6) Phụ lục9: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio]-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 10: Phổ IR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- Phụ lục 13: Phổ IR 2-(4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-1,2,4triazol-3-ylthio)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) ... H 2N X = Cl Y = Cl, H Y Et N (36 ) NH S H 2N N N N S NH ( 35 ) NH N N R = H, NO2 R N N S N N N S N (37 ) N (38 ) N NH N H 2N SH N NH2 Ph NH NH N Ar (33 ) X N H 2N NH N C2H5 S N O (30 ) CH3 H 2N N NH N N... SCH2CONHNH2 SH NH2 O + NH2 HCl/C2H5OH, toC O K2CO3 N SCH2 N N N CH3 CH3 CH3 ClCH2COOC2H5 N (N1 ) N2 H4 CH3 CH3 N CH3 (N3 ) CS2/ KOH N2 H4 N SCH2 C N NHAr N N O NH2 ClH2C SCH2 C NHAr O CH3 CH3 N (N5 ... Phương trình ph? ?n ứng N S NH O N H3C + N (N4 '') SCH2 CH3 2N2 H4 NH2 S K NH2 CH3 + N2 H5+HS- + H2O CH3 N SCH2 + S K N N N N N N CH3 CH3 N N SCH2 S K NH S N CH3COOH N N CH3 N N NH2 SH + CH3COOK CH3 (N4 )