7 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU NHIÊN ĐỐI CHỨNG

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NGẪU NHIÊN ĐỐI CHỨNG (RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL) Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized controlled clinical trials: RCT) loại hình nghiên cứu thực nghiệm có giá trị mặt y học chứng để đánh giá hiệu thuật điều trị Sơ đồ thiết kế minh họa biểu đồ Can thiệp Kết cục Nhóm Mẫu NC Kết cục Nhóm Chứng Biểu đồ Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng RCT thử nghiệm đối tượng phân phối vào nhóm: Nhóm thử nghiệm nhận can thiệp (thuốc điều trị mới, phẫu thuật mới…) nhóm đối chứng nhóm so sánh điều trị thường qui giả trị (placebo) Sau nhóm theo dõi lúc để xem kết cục nhóm có khác hay không RCT thử nghiệm có giá trị mặt khoa học để xác định mối liên hệ nguyên nhân-hậu can thiệp kết cục Các bước tiến hành RCT gồm xác định cỡ mẫu, chọn ngẫu nhiên đối tượng vào nhóm (chứng, can thiệp) theo dõi kết cục nhóm Cỡ mẫu: Việc xác định cỡ mẫu quan trọng Nếu cỡ mẫu nhỏ nhiều không rút kết luận từ công trình nghiên cứu Ngược lại, cỡ mẫu lớn gây hao phí tài nguyên, tiền bạc thời gian - 43 - Trong nghiên cứu RCT, biến số kết cục (outcome variables) thường dạng: - Biến số liên tục trị số huyết áp (140 mmHg), cân nặng (30 kg), chiều cao (160 cm), thời gian cắt sốt (giờ, ngày)… - Biến số phân loại tỉ lệ: Sống-chết tỉ lệ khỏi bệnh (%), tỉ lệ tử vong (%) Công thức tính cỡ mẫu khác cho loại biến kết cục, nói chung biến kết cục biến số cỡ mẫu thường nhỏ cỡ mẫu biến kết cục biến phân loại (hoặc tỉ lệ) Một ví dụ để tính cỡ mẫu cho biến kết cục biến số liên tục: Nghiên cứu tác dụng lọai thuốc hạ huyết áp Y so sánh với thuốc hạ huyết áp cũ X dùng trước nhóm bệnh nhân bị tăng huyết áp trung bình Trước hết ta phải xác định: (1) Sự khác biệt mong muốn: Thuốc Y có tác dụng hạ huyết áp tâm thu mạnh thuốc cũ X (giảm 20 mmHg) (2) Phải biết độ dao động đo lường, cụ thể độ lệch chuẩn (SD) HA tâm thu thường dựa vào công trình nghiên cứu trước dựa vào bảng số sinh học điều tra dân chúng, ví dụ độ lệch chuẩn HA tâm thu người Việt nam 10 mmHg [1] (3) Sai sót mà nhà nghiên cứu chấp nhận được: + Sai lầm loại I (sai lầm ): thường chọn mức 0,01 0,05 + Sai lầm lọai II (sai lầm ): thường chọn mức 0.1 0,20 lực mẫu ( power)= (1-β)=0,80 Nếu chọn (α)=0.05 (β)= 0.20 số f tính theo α β 7,9 (Bảng 1) Bảng1 Hằng số f theo α β: Beta (β) Alfa (α) 0.1 0.2 0.5 0.1 8.6 6.2 2.7 0.05 10.5 7.9 3.8 0.01 14.9 11.7 6.6 - 44 - Công thức tính cỡ mẫu cho kết cục biến số liên tục [1] (SD)2 X f (α,β) N= D [1] Thế trị số (D=20; SD=10; f=7,9) vào công thức [1] ta có: (10)2 N= X 7.9 20 N= 79 (Cần 79 đối tượng nhóm) Nếu kết cục tiêu chí nghiên cứu biến số liên tục ví dụ mà biến phân loại (hoặc tỉ lệ), dùng công thức tính cỡ mẫu sau [2]: (Lúc ta không cần SD mà cần xác định hiệu lực thuốc so với thuốc cũ chênh %) Ví dụ: Một nghiên cứu dùng Gatifloxacin để điều trị thương hàn so với thuốc cũ trước Ciprofloxacin Cụ thể ta xác định giá trị sau: - Thuốc cũ (Ciprofloxacin) hiệu lực 80% (P1) - Thuốc (Gatifloxacin) hiệu lực 90% (P2) - Sai lầm loại II (β)= 0.20 lực mẫu (power)= (1-β)=0.80 - Sai lầm loại I (α)=0.05 - f (α,β)= 7.9 Thế vào công thức tính cỡ mẫu [2] N= N= P1(100-P1) + P2(100-P2) (P2 - P1)2 80(100-80) + 90(100-90) (90 - 80)2 x f (α,β) x 7.9 N=197.5 ( Cần 197 đối tượng cho nhóm) - 45 - [2] Nhóm đối chứng: Trong thử nghiệm lâm sàng nhóm đối chứng hiệu lực điều trị không xác định sồ bệnh nhân tự khỏi mà không cần điều trị Trong thực hành lâm sàng, trước thời gian dài thầy thuốc dùng nước đá lạnh bơm vào dày để làm giảm đau cho bệnh nhân bị loét dày Kết nghiên cứu không nhóm đối chứng công bố tờ Journal of the American Medical Association với ý tưởng làm lạnh dày giảm tiết acid giảm đau Nhiều năm sau, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thực hiện, nhà nghiên cứu chia bệnh nhân đau dày làm nhóm ngẫu nhiên, nhóm điều trị dùng nước đá lạnh cũ, nhóm thay dùng nước đá lạnh, bệnh nhân bơm vào dày nước ấm 370C Kết nghiên cứu cho thấy nhóm bệnh nhân bơm nước ấm có kết giảm đau tốt hơn! [3] Như cho thấy có diễn dịch sai lệch kết nhóm đối chứng Trong thực tế lâm sàng, can thiệp, giúp đỡ thầy thuốc làm cho bệnh nhân cảm thấy đở đau dễ chịu Tác dụng giảm đau tâm lý bệnh nhân- tin tưởng mong đợi chữa lành bệnh nhân thầy thuốc- tác dụng gọi hiệu ứng giả dược (placebo effect) Chính lý này, việc đánh giá hiệu thuật điều trị thường phải có nhóm đối chứng Phân bố ngẫu nhiên vào nhóm: Để chọn ngẫu nhiên vào nhóm trước hết xem bệnh nhân có đầy đủ tiêu chí để tuyển chọn vào nghiên cứu không? Hoặc có tiêu chí phải loại trừ? Bệnh nhân người thân bệnh nhân có đồng ý ký vào giấy ưng thuận (consent form) không? điều quan trọng nghiên cứu thông qua Hội đồng Y đức nhóm chứng điều trị giả dược nhóm nghiên cứu điều trị phương pháp không hiệu làm ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh Sau hội đủ điều tiến hành chọn ngẫu nhiên vào nhóm - 46 - Các đối tượng phân vào nhóm (nghiên cứu đối chứng) phải phân bố ngẫu nhiên theo toán học, có nghĩa không theo ý định có sẵn nhà nghiên cứu chẳng hạn bệnh nhân số 1,3, … cho vào nhóm chứng, bệnh nhân 2, , … cho vào nhóm nghiêu cứu, bệnh nhân vào viện ngày chẳn vào nhóm nghiên cứu, nhập viện ngày lẻ vào nhóm chứng, bắt thăm theo kiểu xổ lô tô Tốt dùng bảng số ngẫu nhiên, thường in phần phụ lục sách thống kê sử dụng phần mềm thông dụng R, SPSS phần mềm Excel để tạo bảng số ngẫu nhiên Cách tạo số ngẫu nhiên Excel: Ví dụ mẫu nghiên cứu gồm 20 đối tượng (10 đối tượng thuộc nhóm can thiệp 10 thuộc nhóm chứng) Cột Number đánh số thứ tự từ 1-20 cột Random (bảng A) đánh vào ô hàm: =RAND() Nhắp kéo xuống cho số ngẫu nhiên bảng A Dùng lệnh Sort A->Z cột Random, số cột Number xếp lại bảng B Chọn số lẻ cho nhóm can thiệp số chẳn cho nhóm chứng Sau cho vào phong bì dán kín đánh số thứ tự (Khâu thực người không tham gia trực tiếp nhóm nghiên cứu) Một đối tượng phân bố ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp nhóm chứng để tránh sai lệch quyền thay đổi Mục đích phân bố ngẫu nhiên yếu tố gây nhiễu (confounders) giới, tuổi, độ nặng bệnh phân phối vào nhóm Tuy nhiên số nghiên cứu dự kiến số biến dự đoán (predictors) gây nhiễu làm ảnh hưởng kết cục, thực phân tầng trước phân bổ ngẫu nhiên Ví dụ phân tầng theo độ nặng, theo giới, theo tuổi… - 47 - Bảng A Bảng B NUMBER RANDOM NUMBER RANDOM GROUP =RAND() 0.57546 CT 0.732955 13 0.736366 CT 0.559934 15 0.755214 CT 0.325866 14 0.065018 C 0.541122 10 0.001581 C 0.566181 18 0.499797 C 0.678709 0.056378 C 0.808609 20 0.32811 C 0.555652 17 0.451613 CT 10 0.266133 0.896286 CT 11 0.907724 0.64472 CT 12 0.968827 0.238962 CT 13 0.061496 0.634921 C 14 0.161172 0.767486 CT 15 0.07835 16 0.169254 C 16 0.689058 0.61328 C 17 0.448128 0.692642 C 18 0.27163 19 0.719491 CT 19 0.892803 11 0.739711 CT 20 0.428246 12 0.916559 C CT: Can thiệp; C: Chứng Thử nghiệm mù đôi (Double-blind trial): Người tham gia nghiên cứu (đo lường, thu thập liệu) bệnh nhân phân bổ vào nhóm bệnh nhân nhận điều trị vào nhóm Vì cần bào chế giả dược (placebo) giống y thuốc điều trị nhóm can thiệp, có mã số viên thuốc khác Tất công việc khâu “mù đôi” nên giao cho Dược sĩ bệnh viên có tai biến thuốc xảy cần loại bỏ việc che dấu để chữa trị kịp thời cho bệnh nhân Mục đích làm “mù đôi” loại bỏ sai lệch, chẳng hạn nhà nghiên cứu cố ý chăm sóc tốt cho nhóm can thiệp - 48 - Tuy nhiên “mù đôi” lúc thực bào chế giả dược can thiệp ngọai khoa (bác sĩ phẫu thuật biết phương pháp mổ cho bệnh nhân), “mù đơn” (chỉ bệnh nhân không nhận biết loại điều trị) không mù (open label) thường áp dụng Phân tích kết quả: Có lọai phân tích kết per protocol (PP) intention- to- treat(ITT) - Phân tích theo qui trình (per protocol): Chỉ người hoàn tất thử nghiệm đưa vào phân tích Loại phân tích dẫn đến sai lệch kết điều trị nhóm kinh nghiệm cho thấy đối tượng tuân thủ theo qui trình, không bỏ chừng, thường có kết cục điều trị tốt dù nhóm can thiệp nhóm chứng Ngoài phân tích theo qui trình có sai lệch mà nhà nghiên cứu không lường trước Một ví dụ minh chứng vấn đề [4] : nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng gồm 200 BN bị bệnh mạch máu não phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm: (biểu đồ 2) * Nhóm (n=100): Điều trị Aspirin+ phẫu thuật sau tháng dùng Aspirin - 49 - * Nhóm (n=100): điều trị Aspirin Kết cục (primary outcome) thử nghiệm lâm sàng tai biến (stroke) xảy năm Trong thời gian chờ mổ, nhóm có 10 BN bị tai biến sau mổ có thêm 10 BN bị tai biến Trong nhóm thời gian có 20 BN bị tai biến Như phân tích theo qui trình, loại bỏ 10 người chưa mổ, kết cục nhóm có tỉ lệ bị tai biến 10/90 (11%) kết cục nhóm tỉ lệ mắc tai biến 20/100 (20%) tỉ lệ giảm nguy tương đối (relative risk reduction) 0,45! Tóm lại phân tích theo qui trình nhóm phẫu thuật tốt gấp đôi so với nhóm điều trị nội khoa với aspirin thực vậy! - Phân tích theo phẩn bổ ngẫu nhiên ban đầu (intention-to-treat): Tất đối tượng sau phân bổ ngẫu nhiên đưa vào phân tích số đối tượng chưa hoàn tất điều trị Như ví dụ trên, nhóm có 10 BN chưa kịp phẫu thuật tử vong phân tích tính vào nhóm có phẫu thuật, lúc tỉ lệ tai biến nhóm 20/1000 (20%) tỉ lệ giảm nguy tương đối (RRR) (biểu đồ 2) Tóm lại để tránh sai lệch việc đánh giá kết cục điều trị làm cho thử nghiệm giống hệt bối cảnh lâm sàng thật sự, có nghĩa phân tích phải bao gồm đối tượng bỏ dở điều trị, nên phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu cho nghiên cứu RCT Tuy nhiên số đối tượng bị dấu theo dõi (lost to follow-up) nhiều phân tích intentionto-treat bị sai lệch phân tích per protocol [4] Sau ví dụ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thực Bệnh viện An giang hợp tác với Bệnh viện Chợ quán, Bệnh viện Cao lãnh Đại học Oxford Chúng trình bày đầy đủ chi tiết phần thiết kết nghiên cứu, cách chọn ngẫu nhiên, tính cỡ mẫu phân tích thống kê Các phần khác trình bày tóm tắt Tựa đề tài: Một thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng đa trung tâm so sánh Gatifloxacin với Azithromycin điều trị thương hàn không biến chứng trẻ em người lớn Việt nam [5] - 50 - Mục tiêu: Xác định tính an toàn, hiệu quả, sẵn có chấp nhận kháng sinh điều trị Thương hàn đa kháng kháng nalidixic acid Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng (RCT) Đối tượng: Tất BN mắc thương hàn không biến chứng (nghi ngờ lâm sàng cấy máu) , loại bỏ BN có thai, trẻ tháng tuổi, tiền sử dị ứng thuốc thử nghiệm, có triệu chứng nặng bệnh thương hàn (sốc, vàng da nặng, bệnh lý não, co giật, xuất huyết, nghi ngờ lủng ruột), dùng fluoroquinolone, cephalosporin hệ nhóm macrolide tuần trước nhập viện Nơi nghiên cứu Hội đồng Y đức: Bệnh viện bệnh nhiệt đới TPHCM, Bệnh viện Cao lãnh BV An giang Nghiên cứu phê duyệt Hội đồng Khoa học Y đức BV Nhiệt đới TPHCM Hội đồng Y đức nghiên cứu bệnh nhiệt đới Đại học Oxford Anh quốc cho nơi nghiên cứu Phân bố đối tượng ngẫu nhiên vào nhóm: - Nhóm 1: Azithromycin (ZITHROMAX, Pfizer) uống 20mg/kg-1 lần/ngày x ngày - Nhóm 2: Gatifloxacin (TEQUIN, Bristol-Myer Squibb) 10mg/kg-1 lần/ngày x ngày Kết cục nghiên cứu: Điểm kết thúc (primary endpoint) nghiên cứu cắt sốt, định nghĩa sau điều trị kháng sinh, nhiệt độ nách ≤ 37.50 C tri 48 Điểm kết thúc phụ (secondary endpoint): (1) Thất bại lâm sàng: tiếp tục triệu chứng sốt sau ngày chấm dứt kháng sinh cần phải điều trị lại (2) Thất bại vi sinh: cấy máu dương tính sau 7-9 ngày điều trị (3) Biến chứng thương hàn: xảy biến chứng nằm viện (4) Tái phát: có triệu chứng gợi ý thương hàn sau tháng điều trị có vi khuẩn thương hàn phân sau 1,3, tháng theo dõi Cỡ mẫu: Kết cục (primary outcome) thời gian cắt sốt (giờ) nghiên cứu trước cho thấy thời gian cắt sốt (TGCS) Azithromycin 130-139 giờ, Gatifloxacin khỏang 76 Như mẫu cần khỏang 139 BN có cấy - 51 - máu (+) cho nhóm với tỉ số nguy (hazard risk) 1,40, sai lầm =0,05 lưc mẫu (power)=0,80 Nếu trung vị TGCS Azithromycin 130 giờ, cỡ mẫu 140 bệnh nhân cấy máu (+) cho nhóm, với lực mẫu (1-)=0,80, phát khác biệt điều trị nhóm, TGCS nhóm Gatifloxacin ≤ 96 Cách tiến hành phân bố ngẫu nhiên: Dùng phần mềm Excel với hàm RAND() tạo bảng số ngẫu nhiên khối với số đối tượng khối 50 Sau phân bổ xếp bỏ vào bao thư đục dán kín xếp theo số liên tục nơi nghiên cứu Do tính logic mà phân bổ ngẫu nhiên không phân tầng theo trung tâm Sau bệnh nhân đạt đủ chuẩn (tuyển vào, loại trừ) ký giấy ưng thuận, bác sĩ nhóm nghiên cứu mở bao thư theo số liên tiếp qui định sẵn phân đối tượng vào nhóm Làm mù (Bliding): Đây nghiên cứu mở không “làm mù” Phân tích thống kê: Biến kết cục nhị phân (thất bại lâm sàng, thất bại vi sinh, biến chứng thương hàn): Dùng Fisher exact để so sánh nhóm Odds ratio không hiệu chỉnh KTC 95% Cornfield để tính nguy tương đối (RR), biến kết cục phụ (thất bại lâm sàng, thất bại vi sinh, biến chứng thương hàn) nhóm Thời gian cắt sốt, thời gian tái phát thời gian thất bại toàn phân tích phưong pháp sống sót (survival methods) Dùng Kaplan-Meier để ước tính xác suất kiện (event) vào thời điểm nào, dùng log-rank test để so sánh TGCS nhóm Dùng mô hình Cox để tính tỉ số nguy (hazard ratio) Tất BN có cấy máu cấy tủy xương (+) với thương hàn phân tích theo qui trình (per protocol) phân tích intention-to-treat dùng cho tất BN phân bổ ngẫu nhiên Kết quả: Lưu đồ tuyển chọn BN tham gia trình bày biểu đồ - 52 - Kết cục (primary outcomes) Không có khác biệt TGCS nhóm (bảng 1) TGCS trung vị KTC 95% Gatifloxacin 106 (94-118g) so với Azithromycin 106 (88-112g) (logrank test p=0,984, HR=1,0 [0,81,26] Đường sống sót Kaplan-Meier cho thấy tần suất cắt sốt vào ngày Gatifloxacin 82,8% (KTC95%:76,2-88,4%) Azithromycin 80,5% (KTC95%:73,6-86,6%) Phân tích ITT, TGCS trung vị 100 cho nhóm ( Gatifoxacin: KTC95%:92-106g) Azithromicin (KTC95%: 88-112g) (logrank test p=0,914, HR: 1,01 [KTC95%; 0,82-1,25] Kết cục phụ (secondary outcomes) Không có BN tử vong Không có khác biệt thất bại toàn nhóm Phân tích PP, tỉ lệ BN thất bại điều trị nhóm Gatigloxacin 13/145 (9%) Azithromycin 13/140 (9,3%) (logrank test p=0,854, HR=0,93 [KTC95%: 0,43-2,0]) Giả dụ tình xấu tất BN bỏ dở điều trị thất bại tỉ lệ thất bại nhóm Azithromycin 15/142 (10,6%) (logranktest p=0,570, HR=0,81[0,38-1,70] Thất bại vi sinh nhóm Gatifoxacin 2/145 (1,4%) nhóm Azithromycin 3/142 (2,2%) (p=0,680, OR=0,64 [0,05-5,7] Không có biến chứng xảy nhóm Gatifloxacin so sánh với ca có biến chứng nhóm Azithromycin (5,7%) (p=0,003, OR=0 [0-0,4] - 53 - a: Loại bỏ 102 (đã dùng KS n=41, Thương hàn có biến chứng n=8, Tuổi < tháng n=6, từ chối tham gia n=16, BS nhóm nghiên cứu vắng n=30, Dị ứng thuốc n=1) b: ITT: Intention to treat (Phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu) c: PP: Per protocol (phân tích theo qui trình) Biểu đồ Các đối tượng tham gia nghiên cứu giai đọan - 54 - Bảng Kết cục điều trị nhóm Loại kết cục Nhóm điều trị Gatifloxacin Azithromycinn n=145 n=142 106 (94-118) 106 (88-112) 0,984 13/145 (9) 13/140 (9,3) 0,854 Thất bại lâm sàng n (%) 6/145 (4,3) 6/140 (4,2) 1,000 Thất bại vi sinh n (%) 2/145 91,40 3/140 (2,2) 0,680 0/145 (0) 8/140 (5,7) 0,003 Xuất huyết tiêu hóa Viêm phổi Rối lọan chức gan Tái phát sau xuất viện n (%) 4/137 (2,9) 0/127 (0) Mang trùng phân n (%) 1/137 90,7) 0/131 (0) Chính (primary): TG cắt sốt (giờ) Phụ : Điều trị thất bại n (%) Không hòan tất điều trị n (%) Biến chứng n (%) p 0,052 Giới hạn đề tài nghiên cứu: - Phân bổ ngẫu nhiên với khối lớn (50 đối tượng) có chênh lệch đối tượng giừa nhóm (186 so với 172 bệnh nhân dân số ITT) - Tỉ lệ cấy phân dương tính với S typhi thấp Kết người mang trùng phân thấp nhóm, nhiên giả thuyết Azithromycin nhóm Fluoroquinolone có nồng độ thuốc nội bào cao thấm vào mô tốt nên diệt khuẩn nhanh lọai trừ nhanh khỏi thể làm giảm tỉ lệ mang trùng phân - Cả nhóm thuốc, đặc biệt trẻ em, phải nghiền thuốc để phân liều liều lượng không xác 10mg/kg/ngày cho Gatifloxacin 20mg/kg/ngày cho Azithromycin Kết luận: Cả kháng sinh Gatifolxacin Azithromycin có tính an toàn hiệu cao điều trị thương hàn, đặc biệt vùng có bệnh thương hàn - 55 - đa kháng thuốc kháng nalidixic acid cao Gíá thành điều trị ngày Gatifloxacin rẻ 1/3 so với giá thành điều trị Azithromycin Tài liệu tham khảo: Phạm gia Khải CS Tần số tim trị số huyết áp động mạch người lớn Việt nam bình thường thập kỷ 90 Bảng thảo số sinh học người Việt nam thập kỷ 90 Phil Haln Cách tính cỡ mẫu Study design, giảng GS Phil Haln Đại học Queen’ University, Canada Moore D.S and McCabe G.P Producing data in Introduction to the Practice of Statistics, 3rd Edition W.H freeman and Company 1999 USA, pp: 240 Montori V.M and Guyatt G.H Intention-to-treat principle (commentary) CMAJ • November 13, 2001; 165 (10) Dolecek C, Tran TP, Nguyen NR, Le TP, Ha V, Phung QT, Doan CD, Nguyen TB, Duong TL, Luong BH, Nguyen TB, Nguyen TA, Pham ND, Mai NL, Phan VB, Vo AH, Nguyen VM, Tran TT, Tran TC, Schultsz C, Dunstan SJ, Stepniewska K, Campbell JI, To SD, Basnyat B, Nguyen VV, Nguyen VS, Nguyen TC, Tran TH, Farrar J A multi-center randomised controlled trial of gatifloxacin versus azithromycin for the treatment of uncomplicated typhoid fever in children and adults in Vietnam PLoS ONE 2008 May 21;3(5):e2188 Nguyễn Văn Tuấn Phân tích kiện (survival analysis), Phân tích số liệu tạo biểu đồ R Nhà xuất KH KT, Thành phố HCM 2007, tr: 238-259 - 56 - [...]... (5 ,7) 0,003 Xuất huyết tiêu hóa 0 4 Viêm phổi 0 2 Rối lọan chức năng gan 0 2 Tái phát sau xuất viện n (%) 4/1 37 (2,9) 0/1 27 (0) Mang trùng ở phân n (%) 1/1 37 90 ,7) 0/131 (0) Chính (primary): TG cắt sốt (giờ) Phụ : Điều trị thất bại n (%) Không hòan tất điều trị n (%) Biến chứng n (%) p 0,052 Giới hạn của đề tài nghiên cứu: - Phân bổ ngẫu nhiên với khối lớn (50 đối tượng) do đó có sự chênh lệch đối. .. 15/142 (10,6%) (logranktest p=0, 570 , HR=0,81[0,38-1 ,70 ] Thất bại vi sinh trong nhóm Gatifoxacin là 2/145 (1,4%) và nhóm Azithromycin là 3/142 (2,2%) (p=0,680, OR=0,64 [0,05-5 ,7] Không có biến chứng nào xảy ra trong nhóm Gatifloxacin so sánh với 8 ca có biến chứng trong nhóm Azithromycin (5 ,7% ) (p=0,003, OR=0 [0-0,4] - 53 - a: Loại bỏ 102 (đã dùng KS n=41, Thương hàn có biến chứng n=8, Tuổi < 6 tháng n=6,... Intention to treat (Phân tích theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu) c: PP: Per protocol (phân tích theo qui trình) Biểu đồ 3 Các đối tượng tham gia nghiên cứu trong từng giai đọan - 54 - Bảng 1 Kết cục điều trị giữa 2 nhóm Loại kết cục Nhóm điều trị Gatifloxacin Azithromycinn n=145 n=142 106 (94-118) 106 (88-112) 0,984 13/145 (9) 13/140 (9,3) 0,854 0 2 Thất bại lâm sàng n (%) 6/145 (4,3) 6/140 (4,2) 1,000... giờ (94-118g) so với Azithromycin là 106 giờ (88-112g) (logrank test p=0,984, HR=1,0 [0,81,26] Đường sống sót Kaplan-Meier cho thấy tần suất cắt sốt vào ngày 7 của Gatifloxacin là 82,8% (KTC95% :76 ,2-88,4%) và của Azithromycin là 80,5% (KTC95% :73 ,6-86,6%) Phân tích ITT, TGCS trung vị là 100 giờ cho cả 2 nhóm ( Gatifoxacin: KTC95%:92-106g) và Azithromicin (KTC95%: 88-112g) (logrank test p=0,914, HR:... hạn của đề tài nghiên cứu: - Phân bổ ngẫu nhiên với khối lớn (50 đối tượng) do đó có sự chênh lệch đối tượng giừa nhóm (186 so với 172 bệnh nhân trong dân số ITT) - Tỉ lệ cấy phân dương tính với S typhi thấp Kết quả người mang trùng trong phân đều thấp cả 2 nhóm, tuy nhiên giả thuyết rằng cả Azithromycin và nhóm Fluoroquinolone có nồng độ thuốc trong nội bào cao và thấm vào mô tốt nên diệt khuẩn nhanh... Gatifolxacin và Azithromycin đều có tính an toàn và hiệu quả cao trong điều trị thương hàn, đặc biệt ở các vùng có bệnh thương hàn - 55 - đa kháng thuốc và kháng nalidixic acid cao Gíá thành điều trị 7 ngày của Gatifloxacin rẻ hơn và bằng 1/3 so với giá thành điều trị của Azithromycin Tài liệu tham khảo: 1 Phạm gia Khải và CS Tần số tim và trị số huyết áp động mạch người lớn Việt nam bình thường thập... children and adults in Vietnam PLoS ONE 2008 May 21;3(5):e2188 6 Nguyễn Văn Tuấn Phân tích sự kiện (survival analysis), trong Phân tích số liệu và tạo biểu đồ bằng R Nhà xuất bản KH và KT, Thành phố HCM 20 07, tr: 238-259 - 56 - ... nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng (RCT) Đối tượng: Tất BN mắc thương hàn không biến chứng (nghi ngờ lâm sàng cấy máu) , loại bỏ BN có thai, trẻ tháng tuổi, tiền sử dị ứng thuốc thử nghiệm, ... CT 11 0.9 077 24 0.64 472 CT 12 0.9688 27 0.238962 CT 13 0.061496 0.634921 C 14 0.161 172 0 .76 7486 CT 15 0. 078 35 16 0.169254 C 16 0.689058 0.61328 C 17 0.448128 0.692642 C 18 0. 271 63 19 0 .71 9491 CT... cứu không nhóm đối chứng công bố tờ Journal of the American Medical Association với ý tưởng làm lạnh dày giảm tiết acid giảm đau Nhiều năm sau, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thực hiện,