Nghiên cứu chuyển hóa β naphtol

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI KHOA HÓA HỌC - - HOÀNG THỊ HÀ NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA β-NAPHTOL THÀNH MỘT SỐ DẪN XUẤT BENZOCUMARIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: ThS Chu Anh Vân HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn chân thành, em xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới thầy giáo ThS Chu Anh Vân định hướng hướng dẫn em tận tình suốt trình nghiên cứu để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn thầy cô khoa Hóa học hết lòng giúp đỡ em suốt thời gian năm học Xin cảm ơn bạn trao đổi động viên khuyến khích trình thực đề tài Em xin bày tỏ lời cám ơn tới gia đình, người thân tạo điều kiện vật chất tinh thần để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Trong trình nghiên cứu đề tài, cố gắng khó tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận ý kiến đóng góp thầy cô giáo để em học thêm nhiều kinh nghiệm khóa luận em thêm hoàn thiện Em xin chân thành cám ơn! Hà Nội, ngày 08 tháng năm 2015 Sinh viên Hoàng Thị Hà DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Spectroscopy d Doublet DMSO Dimetyl sulfoxide IR Phổ hồng ngoại Infraed Spectroscopy J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H-NMR) MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy tonc Nhiệt độ nóng chảy t Triplet s Singlet υ Dao động hóa trị DANH MỤC HÌNH VÀ CÁC BẢNG Hình 3.1 Phổ IR 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 24 Hình 3.2 Phổ 1H-NMR 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25 Hình 3.3 Phổ MS 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại A1 28 Hình 3.5 Phổ hồng ngoại A2 28 Hình 3.6 Một đoạn phổ 1H-NMR A2 30 Hình 3.7 Phổ khối lượng A2 32 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại A3 35 Hình 3.9 Một đoạn phổ 1H-NMR A3 35 Hình 3.10 Phổ khối lượng A3 36 Bảng 3.1 Kết tổng hợp kiện vật lý xeton ,không no túy 26 Bảng 3.2 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng xeton ,-không no túy 29 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H-NMR (, ppm d6-DMSO,J, Hz) xeton ,-không no túy 31 Bảng 3.4 Kết hoạt tính sinh học số α,β-không no 36 MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1.1 Giới thiệu sơ lược cấu tạo hợp chất cumarin 1.1.2 Tính chất phổ cumarin 1.1.3 Tính chất hóa học cumarin 1.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin 1.1.5 Hoạt tính sinh học nhóm chất cumarin có thảo dược 10 1.2 Vi sóng tổng hợp hữu 11 1.2.1 Giới thiệu vi sóng 11 1.2.2 Tương tác vi sóng với vật chất 11 1.2.3 Phân loại lò vi sóng 12 1.2.4 Ưu, nhược điểm vi sóng 12 1.2.5 Ứng dụng vi sóng tổng hợp hữu 13 1.3 Mối quan hệ tham số lượng tử hoạt tính 14 1.3.1 Hoạt tính 14 1.3.2 Các tham số cấu trúc 15 1.3.3 Mô hình Hansch khảo sát QSAR 17 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 18 2.1 Xác định số vật lý 18 2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 18 2.3 Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 19 2.3.1 Tống hợp β-naphtylaxetat 19 2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen 19 2.3.3.Tổng hợp3-axetyl-4-metylbenzocumarin 20 2.4 Tổng hợp xeton α,β-không no từ hợp chất 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 21 2.4.1.Tổng hợp hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton lò vi sóng 21 2.4.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton 21 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 Về tổng hợp chất đầu 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 22 3.1.1 Tổng hợp β-naphtylaxetat 22 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries β-naphtylaxetat 22 3.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 23 3.2 Tổng hợp xeton α,β- không no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin 26 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β-không no 26 3.2.2 Giải thích cấu tạo sản phẩm tạo thành 27 3.3 Tổng hợp xác định cấu tạo sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm metyl 32 3.3.1 Sự giải thích định tính kết tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả ngưng tụ hai nhóm metyl 33 3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo 34 3.3.3 Kết thử hoạt tính sinh học α,β-không no tổng hợp 36 KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 MỞ ĐẦU Hiện hướng phát triển mũi nhọn hóa học hữu tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh nguy hiểm với người Bên cạnh phương pháp tổng hợp đại, phương pháp tổng hợp nhằm tạo hợp chất đơn giản có hoạt tính sinh học cao nhà tổng hợp hữu nghiên cứu Cumarin dẫn xuất phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng hợp chất hoạt động tồn tự nhiên dạng tự hay liên kết với hợp chất khác Cumarin có nhiều loại thuộc họ Đậu (Fabaceae), họ Hoa tán (Apiaceae), họ Cam (Rutacace)… Sự có mặt cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho Cumarin glycozit (sản phẩm kết hợp cumarin với đường glucozơ) có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV, chống cao huyết áp, chống loạn nhịp tim… Chúng sử dụng nhiều làm thuốc giãn mạch vành, chống co thắt, chống lao Các xeton α,β-không no hợp chất có hoạt tính sinh học đáng ý kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, diệt cỏ dại trừ sâu… nhiều khả tiềm ẩn khác Với mục đích tìm hợp chất có hoạt tính sinh học cao từ dẫn xuất cumarin, lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu chuyển hóa β-naphtol thành số dẫn xuất benzocumarin” Nhiệm vụ đề tài: - Tổng hợp chất chìa khóa: 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, từ tổng hợp dãy xeton α,β-không no - Xác định cấu tạo chất tổng hợp nhờ phương pháp phổ đại: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng - Khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin 1.1.1 Giới thiệu sơ lƣợc cumarin O O Tên gọi: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1 Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin… Tính chất vật lý: cumarin chất kết tinh không màu, số lớn dễ thăng hoa có mùi thơm, t0nc= 68-710C, t0s= 298-3020C, tan tốt etanol, đietyl ete, clorofom… 1.1.2 Tính chất phổ cumarin 1.1.2.1 Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [1]: - Đỉnh phổ có cường độ mạnh 1715 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm cacbonyl - Dao động hóa trị liên kết C=C, C-H không no, thơm thể đỉnh 1590 cm-1 3010 cm-1 - Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể định phổ có cường độ tương đối mạnh 1160 cm-1 1.1.2.2 Phổ khối lƣợng Phổ khối lượng hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phương pháp EI-MS thường cho pic ion phân tử có cường độ lớn Sự phân mảnh hợp chất loại có nhiều tác giả nước nghiên cứu [2] Đặc trưng cho phân mảnh hợp chất chứa vòng cumarin 1CO 2CO: CO CO H O O O m/z 90 m/z 118 m/z 146 O OH O O -CO -CO O OH m/z 162 -CO m/z 106 m/z 134 m/z 78 Với số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào chất nhóm thế, phân mảnh khác quan sát thấy phân tách hay hai nhóm -CO Ví dụ dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4-metylcumarin cho phân mảnh sau: CH3 CH3 HO -CH2=C=O HO O CH3 COCH3 O O 218 176(100%) CH3 HO O C O O O 203(90%) -CO CH3 HO CH3 HO -CO CH3 HO -CO O 147(73%) 119(15%) O O 175(31%) 1.1.2.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [1] Phổ 1H-NMR dị vòng cumarin có đặc trưng độ dịch chuyển hóa học sau: 4a 8a O O C3-H: 6,45 ppm J=9,6 Hz; C4-H: 7,75 ppm J=9,6 Hz; C5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H) Phổ 13C-NMR (δ, ppm, CDCl3) dị vòng cumarin có đặc trưng độ chuyển dịch hóa học sau: C2: 160,6 ppm; C3: 116,5 ppm; C4: 143,3 ppm; C5: 127,8 ppm; C6: 124,3 ppm; C7: 131,7 ppm; C8: 116,8 ppm; C8a: 153,9 ppm; C4a: 118,7 ppm 1.1.3.Tính chất hóa học cumarin [3] 1.1.3.1 Phản ứng với tác nhân eletrophin * Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl Trong môi trường nước axit mạnh cumarin không bị proton hóa giá trị pKa chúng Tuy nhiên, cumarin tương tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo muối pirili: (C2H5)3O+BF-4, 20oC O O C2H2Cl2 O CH3 * Phản ứng nguyên tử cacbon vòng Khi nitro hóa sunfon hóa chủ yếu nhận dẫn xuất 6-mono Trong điều kiện khắc nghiệt xảy tiếp tục vị trí Phản ứng axyl hóa theo Friedel-Craft xảy vị trí số vòng cumarin Nhưng phản ứng clometyl hóa lại xảy vị trí số 3: H2SO4 O O HO3S H2SO4 HO3S SO3H 160oC 100oC O O O O Brom hóa cumarin xảy theo hướng electrophin vị trí điều kiện nhẹ nhàng xảy cộng hợp vào liên kết đôi 3-4: Br Br O 20oC O Br Br2/CS2 O 40oC O HCHO/HCl O O Br Br2/CS2 CH2Cl ZnCl2/CH3COOH O O O O 3.2 Tổng hợp xeton α,β-không no từ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 3.2.1 Kết tổng hợp xeton α,β-không no Sử dụng lò vi sóng tiến hành phản ứng mang tính chất kiểm nghiệm phục vụ cho nghiên cứu giai đoạn tiếp theo, thu xeton α,βkhông no Vì thử nghiệm ban đầu nên tiến hành khảo sát hệ phản ứng khoảng thời gian từ 2-10 phút, phút hẹn lần, công suất khảo sát 70 100W Sau phút lấy bình phản ứng ra, thêm nước để chất hữu tách hoàn toàn khỏi DMF, chiết etylaxetat, thu lấy lớp chất trên, làm khan CaSO4 để loại bỏ hoàn toàn nước, đem cô quay đuổi bớt dung môi kết tinh etanol tuyệt đối Độ tinh khiết cấu tạo sản phẩm xác định thông số vật lý, giá trị R f kiện phổ: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng Bảng 3.1 Kết tổng hợp kiện vật lý xeton α,β-không no thuẩn túy Ar 10 Ar O STT CH3 Rf tonc (oC) H (%) O O Màu sắc NO2 11 A1 12 0,74 233-235 35 Xanh nhạt 0,74 233-235 35 Nâu nhạt 13 14 11 12 A2 NO2 14 13 26 3.2.2 Giải thích cấu tạo sản phẩm tạo thành Các xeton α,β-không no xác định cấu tạo sở phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân phổ khối lượng + Phổ hồng ngoại Trên phổ hồng ngoại xeton α,β-không no chứa khung dị vòng cumarin thấy xuất đến pic hấp thụ mạnh Pic đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm cacbonyl xeton liên hợp khoảng 1600-1668 cm-1, số sóng hấp thụ pic phụ thuộc vào chất nhóm hợp phần andehit, nhóm làm tăng chiều dài mạch liên hợp với nối đôi vinyl làm giảm số sóng hấp thụ băng sóng so sánh dãy Dao động hóa trị nhóm cacbonyl vòng cumarin khoảng 1673-1754 cm-1 Dao động hóa trị liên kết C-H xeton không no cho băng sóng hấp thụ 2840-2960 cm-1 với cường độ từ yếu đến trung bình đặc biệt có pic 935998 cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng nhóm –CH=CH- cấu hình trans Ngoài ra, phổ cho pic dao động nhóm chức khác như: -NO2 1509-1563 cm-1 1321-1349 cm-1 hợp phần andehit Kết quy kết số pic dao động đặc trưng phổ IR trình bày bảng 3.2 27 Hình 3.4 Phổ hồng ngoại A1 Hình 3.5 Phổ hồng ngoại A2 28 Bảng 3.2 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) phổ khối lượng xeton α,β-không no thuẩn túy CH3 O Ar 10 O O Phổ IR (cm-1) - Phổ MS Kí Ar hiệu υC=O δ- CH= Phân tử Nhóm khác khối M NO2 A1 961 12 13 14 11 A2 12 13 385 1603 1520,1338 1715 υNO2 994 NO2 14 υNO2 1700 11 1686 385 1509, 1343 + Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Để góp phần xác định cấu trúc xeton α,β-không no tổng hợp làm sáng tỏ mối quan hệ cấu trúc tính chất phổ, tiến hành ghi phổ 1H-NMR chất Kết cho thấy phổ xuất đầy đủ tín hiệu dự kiến Phổ cộng hưởng từ proton xeton α,β-không no cho tín hiệu cặp doublet-doublet dạng hiệu ứng mái nhà khoảng 6,3-7,94 ppm 6,98-8,21ppm với số tương tác spin-spin J=15,5-16,5 Hz đặc trưng cho chuyển dịch hóa học nhóm trans-vinyl Hai cặp tín hiệu xuất phổ 1H-NMR chứng rõ cho thấy phản ứng ngưng tụ xảy Vị trí tín hiệu cộng hưởng cặp doublet-doublet phụ thuộc vào chất nhóm nhân thơm hợp phần andehit: nhóm đẩy electron mạnh làm tín hiệu cộng hưởng chúng chuyển dịch phía trường mạnh nhóm hút electron lại làm tín hiệu chúng dịch chuyển vế phía trường yếu 29 Việc qui kết tín hiệu cộng hưởng proton khung cumarin dễ dàng nhận dạng hình dạng phổ đơn giản Trong số xeton α,βkhông no tổng hợp được, proton vòng thơm hợp phần andehit dễ qui kết hầu hết andehit có nhóm vị trí para với nhóm andehit Kết quy kết tín hiệu cộng hưởng proton xeton α,β-không no túy trình bày bảng 3.3 Dưới dẫn phổ 1HNMR hợp chất A1 Hình 3.6 Một đoạn phổ 1H-NMR A1 30 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H-NMR (δ, ppm.d6-DMSO, J, Hz) xeton α,β-không no thuẩn túy Kí hiệu CH3 O Ar 10 O O δ– Ar CH= Các proton vòng Ar H5; H6; H7; H8; H9;H10 CH- NO2 11 A1 7,1 7,67 (1H, t, H13, J=7,5) 7,63 (2H, t, H6,7, J= 8) 7,88 (1H, t, H12, J=7,5) 7,66 (1H, d, H10, J= 9) 8,05 (1H, d, H14, J= 7,5) 8,12 (1H, d, H8, J= 8) 8,08 (1H, d, H11, J= 8,0) 8,31 (1H, d, H9, J= 9) 7,8 12 J= 13 14 16,5 8,62 (1H, d, H5, J= 8,5) 6,95 7,96 (2H, d, H11, 14, J =8,5) 11 A2 8,30 (2H, d, H12, 13, J = 8,5) 8,02 12 13 7,60 (2H, t, H6,7, J= 8) 7,65 (1H, d, H10, J = 8,5) NO2 14 2,44 (3H, s, CH3) J= 8,10 (1H, d, H8, J = 8) 16,5 8,30 (1H, d, H9, J = 8,5) 8,52 (1H, d, H5, J = 8,5) 31 + Phổ khối lượng Để khẳng định thêm, tiến hành đo phổ khối lượng MS A2 Trên phổ MS cho pic ion phân tử có số khố i trùng với phân tử khố i hợp chấ t và có cường đô ̣ 100%, nghĩa ion phân tử bền vững Hình 3.7 Phổ khối lượng A2 3.3 Tổng hợp xác định cấu tạo sản phẩm mà xảy ngưng tụ hai nhóm metyl Một điều thú vị thực phản ứng ngưng tụ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin với p-CH3-C6H4-CHO theo tỷ lệ mol 1:1 không nhận sản phẩm xeton α,β-không no thông thường mà nhận sản phẩm xảy ngưng tụ hai nhóm 3-axetyl 4-metyl CH3 12' 12'a 11' 13' 14'a CH CH3 + OHC O COCH3 CH3 piperidin CH 5a 4a 8a O 10 32 10a O O 14' 11 12 C CH=CH14a O 14 13 12aCH3 3.3.1 Sự giải thích định tính kết tính hóa lƣợng tử để giải thích định lƣợng khả ngƣng tụ hai nhóm metyl - Trước hết ta xem xét tỷ lệ số mol hợp phần axetyl andehit thơm, trường hợp dùng tỷ lệ mol hợp phần andehit axetyl 1:1 nhận sản phẩm mà có ngưng tụ hai nhóm, mặt khác tỷ lệ mol 1:2 nhận sản phẩm loại Do tỷ lệ mol yếu tố định - Như ta biết trên, đa số xeton α,β-không no tạo thành tách dạng kết tủa nhiệt độ sôi hỗn hơ ̣p , tiếp tục đun hồi lưu trình khó xảy Như vậy, yếu tố thời gian không định đến tạo thành loại sản phẩm mà độ tan xeton không no trung gian yếu tố quan trọng - Về mặt lý thuyết thấy nhóm –CH3 (axetyl) chịu ảnh hưởng hút electron nhóm –CO nhóm –CH3 (4-metyl) bị hoạt hóa vòng thơm trở thành tác nhân metylen linh động Vì dễ dàng ngưng tụ với andehit thơm - Về mặt tính toán hóa lượng tử phần mềm Hyperchem cho thấy mật độ electron nhóm axetyl (4,263) nhóm metyl (4,211); độ dài liên kết C-H nhóm axetyl (1.12061) nhóm metyl (1.11997) không khác nhiều nên ngưng tụ nhóm -CH3 tin tưởng 33 3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo Công thức cấu tạo xeton ,-không no bất thường tổng hợp A3: a CH3 12a 12 13 11 14 14a 5a   4a O 10a 10 O1 12 14a  8a 11  14 O b 12a CH3 13 Dưới kết tổng hợp kiện vật lý, kiện phổ xeton ,-không no bất thường (A3) tổng hợp được: tonc = 204-206; Rf* = 0,64; Hiệu suất 43%; Phổ IR: 1669 cm-1 (CO lacton); 1643 cm-1 (CO xeton liên hợp), 966 cm-1 (-CH=trans); Phổ MS(m/z): 457 (M+H, 100%); C32H24O3; M=456 Phổ H NMR (ppm, JHz): 7,92 7,20 (2H, dd, Hα,β, 16); 7,69 6,89 (2H, dd, Hα’,β’, 16); 9,85 (1H, d, H5, J= 8); 7,77 (1H, t, H7, J=7; 8); 7,69 (1H, t, H6, J=7; 8); 8,13 (1H, d, H8, J=8); 8,43 (1H, d, H9, J=9); 7,93 (1H, d, H10, J=9); 2,32 (6H, s, 2CH3); 7,63 (2H, d, H11,14, J=8); 7,59 (2H, d, H11’,14’, J=8); 7,25 (2H, d, H12,13, J=8); 7,23 (2H, d, H12’,13’, J=8) + Phổ hồng ngoại sản phẩm nhận không khác nhiều so với xeton đơn 34 Hình 3.8 Phổ hồng ngoại A3 + Phổ cộng hưởng từ proton sản phẩm nhận thấy có mặt hai cặp doublet - doublet khoảng 6,22-8,06 ppm có dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho tín hiệu cộng hưởng proton hai nhóm vinyl có cấu hình trans có số tương tác spin-spin J=16 Hz Trên phổ thấy tín hiệu cộng hưởng các proton nhóm –CH3 Ngoài phổ xuất đầy đủ proton công thức dự kiến Hình 3.9 Một đoạn phổ 1H-NMR A3 35 + Phổ khối lượng: phổ khối lượng hơ ̣p chấ t A3 cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối hợp chất Hình 3.10 Phổ khối lượng A3 3.3.3 Kết thử hoạt tính sinh học α,β-không no tổng hợp đƣợc Hoạt tính sinh học xeton α,β-không no tổng hợp thử phòng Nghiên cứu vi sinh-bệnh viện 19-8 Bộ Công an Kết trình bày bảng 3.4 đây: Bảng 3.4 Kết hoạt tính sinh học số α,β- không no Hoạt tính STT Kí hiệu Gram (-) Gram (+) Nấm men A1 10 15 20 A2 10 16 28 A3 13 16 15 36 Từ bảng kết hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm nhận xét: - Các xeton α,β- không no tổng hợp có hoạt tính với trực khuẩn nấm men - Các hợp chất có khả kháng khuẩn Gram (-) so với khả kháng khuẩn Gram (+) nấm men Khả chống nấm men hợp chất cao 37 KẾT LUẬN Từ β-naphtol tổng hợp chất chìa khóa 3-axetyl-4-metyl benzocumarin Dựa vào phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt tổng hợp xeton α,β– không no túy dãy (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton xeton α,β–không no dãy (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton Các chất tổng hợp xác định cấu tạo phương pháp phổ đại: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học xeton α,β-không no tổng hợp nhận thấy chúng có khả kháng khuẩn tốt 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Đình Triệu, (2001), “Các phương pháp vật lí ứng dụng hóa học”, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), “Nghiên cứu tổng hợp số xeton α,β-không no từ dẫn xuất hidroquinon rexoxinol”, Tạp chí hóa học số 4, tr 440-444 Đỗ Tiến Dũng, (2006), Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, tr 27 Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, (1980), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, tập II, NXB Đại học trung học chuyên nghiệp Nguyễn Minh Thảo, (2001), “Hóa học hợp chất dị vòng”, NXB Giáo dục Amin.G.C., and Shah N M, (1955), “2,5- dihydroacetophenone”, Organic Synthese, Vol.3, pp 280-282 Koenig T M., Daeuble J F., Brestensky D M., Stryker J M (1990), “Tetrahedron Lett”, p 445 Nguyễn Văn Vinh, (2007), “Góp phần nghiên cứu tổng hợp chuyển hóa số dẫn xuất axetylcoumarin”, Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội Darek Bogdal, (1998), “Coumarin-Fast synthesis by the Knovenagel condensation under Microwave Irradiation, J.chem.Res.(S)”, Vol 10, pp 468-469 10 Sethna.S.M, Shah.R.C, (1988), “J.Chem.Soc”, p 228 11 Vliet E B, Rocer Alams and drege E E, (1962), “ Organic Synthesis”, Coll, Vol 1, London- Sydney, p 361 12 Talita de A Fernandes, Rita de C C Carvalho, Tatiana M D Gonoxalves, Alcides J M da Silva and Paulo P R Costa, (2008), “A tandem palliadiumcatalyzed Heck-lactonization through the reaction of ortho- iodophenols withoxsubstitued acrylates: sythesis of 4,6-substitued coumarin”, Tetrahedron Lett, Vol 49, pp 3322-3325 39 13 Bernadette S Creaven, Denise A Egan, Kevin Kananagh, Malachy McCann, Andy Noble, Bhumika Thati, Maureen Walsh, (2006), “Sythesis characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin 3-carboxyllatosliver (I) complexes”, Inoroganica Chimica Acta, Vol 359, pp 3976-3984 14 Dominick Maes, Maria Eugenia Riveiro, Carina Shayo, Carlos Davio, Silvia Denbendetti and Norbert De Kimpe, (2008), “Total synthesis of naturally occuring 5, 6, and 5, 7, – trioxygenatedcoumarin”, Tetrahedron, Vol 64, pp 4428-4443 15 Nguyễn Minh Thảo, (2007), “Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học khả ứng dụng số xeton α,β-không no có chứa nhân dị vòng: Indol, furan, coumarin, quinolin”, Báo cáo kết thực đề tài trọng điểm cấp Đại học Quốc gia Hà Nội 16 Trần Hoàng Phương, (2010), Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, tr 22-24 17 http://hoahocngaynay.com/vi/tin-tuc-hoa-hoc/cong-nghe-moi/1812-nhungung-dung-moi-cua-tong-hop-bang-vi-song.html 18 Nguyễn Đình Thành, (2007), “Thiết kế phân tử mối liên quan cấu trúc tính chất phân tử”, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội, tr 144-153 40 [...]... NaCN/C2H5OH O O toC OH 1.1.3.3 Phản ứng với các chất oxi hóa Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hóa Trong trường hợp khi mà sự oxi hóa xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn 1.1.3.4 Phản ứng với các chất khử Hiđro hóa xúc tác cumarin và khử bằng LiAlH4 đều cho ta các sản phẩm khử hóa bình thường: CH2OH LiAlH4 O CH2OH OH O OH 1.1.3.5... 3-axetyl-4-metylbenzocumarin Hình 3.3 Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin 25 3.2 Tổng hợp các xeton α ,β- không no đi từ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 3.2.1 Kết quả tổng hợp xeton α ,β- không no Sử dụng lò vi sóng tiến hành phản ứng mang tính chất kiểm nghiệm phục vụ cho các nghiên cứu trong giai đoạn tiếp theo, chúng tôi thu được 2 xeton α,βkhông no Vì là thử nghiệm ban đầu nên chúng tôi tiến hành khảo sát hệ phản ứng trong... độ và áp suất cao là đặc điểm cơ bản của tổng hợp hóa chất sử dụng vi sóng Đó là lý do vì sao thiết bị phản ứng vi sóng có thể trở thành công cụ mạnh mẽ của tổng hợp hữu cơ trong tương lai 1.3 Mối quan hệ giữa tham số lƣợng tử và hoạt tính Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hóa chất được viết tắt là QSAR QSAR thường được nghiên cứu trên một họ hợp chất, giống nhau ở khung cơ bản... 50% đối tượng thử - LD50 (Lethal Dose): liều gây chết 50% đối tượng thử 1.3.1.2 Hoạt tính hóa học - k: hằng số tốc độ phản ứng của các hóa chất trong một loại phản ứng - K: hằng số phân ly của các axit (tính axit) 14 - Độ chọn lọc - Tính thân hạch, thân điện tử - Các hoạt tính hóa học được quan sát bằng thực nghiệm hóa học 1.3.2 Các tham số cấu trúc [18] Với mục đích mô tả mối quan hệ định lượng giữa... đầu nghiên cứu bởi Corwin Hansch và các cộng sự từ những năm 60 của thế kỉ XX Trong mô hình của mình Hansch thường dùng các hằng số thực nghiệm như Es, ϭ, π, logP… làm các tham số cấu trúc Một số phương trình thu được như sau: log (1/C) = k1logP + k2 (1.1) log (1/C) = k1logP + k2 (logP)2 + k3ϭ+ k4 (1.2) log (1/C) = k1π + k2π2 + k3+ k3ϭ+ k4 (1.3) Trong đó C là nồng độ mol của hóa chất, ở nồng độ này hóa. .. chìa khoá 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 2.3.1 Tống hợp β –naphtylaxetat OH ONa + H2O + NaOH ONa + OCOCH3 (CH3CO)2O -CH3COONa Cho vào bình cầu đáy tròn 20g (0,14 mol) β- naphtol và 100 ml dung dịch NaOH 10% Thêm vào dung dịch đó 250g nước đá đập vụn và 22,8g anhidrit axetic, sau đó lắc bình 15-20 phút Trong suốt thời gian này từ dung dịch tách ra β- naphtylaxetat ở dạng tinh thể không màu mà sau đó được... THẢO LUẬN Chương này đề cập đến kết quả tổng hợp, xác định cấu trúc của các chất trung gian, các xeton α ,β- không no, các sản phẩm bất thường , và hoạt tính sinh học của các hơ ̣p chấ t tổng hợp được 3.1 Về tổng hợp chất chìa khóa 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 3.1.1 Tổng hợp β- naphtylaxetat Tổng hợp β- naphtylaxetat được thực hiện thông qua hai phản ứng: OH ONa + NaOH (1) OCOCH3 ONa (2) + (CH3CO)2O Sản... phẩm được kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi nước-etanol 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của β- naphtylaxetat Xúc tác cho quá trình phản ứng là AlCl3 Bản chất của phản ứng là sự axyl hóa theo cơ chế thế electrophin nội phân tử vào nhân thơm Cơ chế của phản ứng gồm hai giai đoạn: - Giai đoạn 1: là quá trình tạo phức giữa AlCl3 với β- naphtylaxetat - Giai đoạn 2: là sự tấn công của nhóm CH3CO+ vào vòng thơm... lượng 23 + Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -OH; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -CO với cường độ mạnh: υco (lacton): 1692 cm-1, υco (axetyl): 1612 cm-1 + Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt trên phổ cộng hưởng... sóng trong tổng hợp hữu cơ Các nhà hóa học đã tận dụng ưu thế của việc gia nhiệt dễ dàng trong lò để tăng tốc độ của các phản ứng hóa học Các phản ứng hóa học diễn ra trong bình thí nghiệm ngâm bồn truyền thống hoặc đặt trong vỏ gia nhiệt có thể kéo dài hàng giờ Nhưng ở điều kiện quá nhiệt và áp suất cao có thể được thực hiện với các thiết bị sóng, những phản ứng hóa học như trên có thể được hoàn thành ... chọn đề tài: Nghiên cứu chuyển hóa β- naphtol thành số dẫn xuất benzocumarin” Nhiệm vụ đề tài: - Tổng hợp chất chìa khóa: 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, từ tổng hợp dãy xeton α ,β- không no - Xác... để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Trong trình nghiên cứu đề tài, cố gắng khó tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận ý kiến đóng góp thầy cô giáo để em học thêm nhiều kinh nghiệm khóa luận em thêm... 22 3.1.1 Tổng hợp β- naphtylaxetat 22 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries β- naphtylaxetat 22 3.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 23 3.2 Tổng hợp xeton α ,β- không no từ 3-axetyl-4-