3.2.1. Kết quả tổng hợp xeton α,β-không no
Sử dụng lò vi sóng tiến hành phản ứng mang tính chất kiểm nghiệm phục vụ cho các nghiên cứu trong giai đoạn tiếp theo, chúng tôi thu được 2 xeton α,β- không no. Vì là thử nghiệm ban đầu nên chúng tôi tiến hành khảo sát hệ phản ứng trong các khoảng thời gian từ 2-10 phút, cứ 1 phút thì hẹn giờ 1 lần, các công suất khảo sát là 70 và 100W. Sau 2 phút lấy 1 bình phản ứng ra, thêm 1 ít nước để chất hữu cơ tách hoàn toàn khỏi DMF, chiết bằng etylaxetat, thu lấy lớp chất ở trên, làm khan bằng CaSO4 để loại bỏ hoàn toàn nước, đem cô quay đuổi bớt dung môi rồi kết tinh trong etanol tuyệt đối. Độ tinh khiết và cấu tạo của sản phẩm được xác định bởi các thông số vật lý, giá trị Rf và các dữ kiện phổ: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton α,β-không no thuẩn túy
O O 5 6 7 8 9 10 Ar O CH3 STT Ar Rf tonc (oC) H (%) Màu sắc A1 NO2 11 12 13 14 0,74 233-235 35 Xanh nhạt A2 NO2 11 12 13 14 0,74 233-235 35 Nâu nhạt
27
3.2.2. Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành
Các xeton α,β-không no được xác định cấu tạo trên cơ sở của phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ khối lượng.
+ Phổ hồng ngoại
Trên phổ hồng ngoại của các xeton α,β-không no chứa khung dị vòng cumarin đều thấy xuất hiện 2 đến 3 pic hấp thụ mạnh. Pic đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl xeton liên hợp ở khoảng 1600-1668 cm-1, số sóng hấp thụ của pic này phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế trên hợp phần andehit, nhóm thế làm tăng chiều dài mạch liên hợp với nối đôi vinyl sẽ làm giảm số sóng hấp thụ của băng sóng này nếu so sánh trong cùng một dãy. Dao
động hóa trị của nhóm cacbonyl trong vòng cumarin ở khoảng 1673-1754 cm-1
. Dao động hóa trị của liên kết C-H trong xeton không no cho băng sóng hấp thụ ở 2840-2960 cm-1
với cường độ từ yếu đến trung bình và đặc biệt có pic ở 935- 998 cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của nhóm –CH=CH- ở cấu hình trans. Ngoài ra, trên phổ cũng cho các pic dao động của các nhóm chức khác như: -NO2 ở 1509-1563 cm-1 và 1321-1349 cm-1... của các hợp phần andehit. Kết quả quy kết một số pic dao động đặc trưng trên phổ IR được trình bày ở bảng 3.2.
28
Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của A1
29
+ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Để góp phần xác định cấu trúc của các xeton α,β-không no tổng hợp được cũng như làm sáng tỏ mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ, chúng tôi đã tiến hành ghi phổ 1
H-NMR của các chất. Kết quả cho thấy trên các phổ này xuất hiện đầy đủ các tín hiệu như dự kiến.
Phổ cộng hưởng từ proton của các xeton α,β-không no đều cho tín hiệu một cặp doublet-doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà trong khoảng 6,3-7,94 ppm và 6,98-8,21ppm với hằng số tương tác spin-spin J=15,5-16,5 Hz đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans-vinyl. Hai cặp tín hiệu này xuất hiện trên phổ 1
H-NMR là bằng chứng rõ nhất cho thấy phản ứng ngưng tụ đã xảy ra. Vị trí tín hiệu cộng hưởng của cặp doublet-doublet này phụ thuộc vào bản chất nhóm thế trên nhân thơm ở hợp phần andehit: nhóm thế đẩy electron mạnh làm tín hiệu cộng hưởng của chúng chuyển dịch về phía trường mạnh trong khi các nhóm thế hút electron lại làm tín hiệu của chúng dịch chuyển vế phía trường yếu hơn.
Bảng 3.2. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton α,β-không no thuẩn túy
O O 5 6 7 8 9 10 Ar O CH3 Kí hiệu Ar Phổ IR (cm-1) - Phổ MS υC=O δ- CH= Nhóm khác Phân tử khối M A1 NO2 11 12 13 14 1700 1603 961 υNO2 1520,1338 385 A2 NO2 11 12 13 14 1715 1686 994 υNO2 1509, 1343 385
30
Việc qui kết các tín hiệu cộng hưởng của các proton trên khung cumarin
dễ dàng được nhận dạng do hình dạng phổ đơn giản. Trong số các xeton α,β-
không no tổng hợp được, các proton ở vòng thơm của hợp phần andehit khá dễ qui kết vì hầu hết đều là những andehit có nhóm thế ở vị trí para với nhóm andehit. Kết quả quy kết các tín hiệu cộng hưởng của các proton của các xeton
α,β-không no thuần túy được trình bày ở bảng 3.3. Dưới đây dẫn ra phổ 1H- NMR của hợp chất A1.
31
Bảng 3.3. Dữ kiện về phổ 1H-NMR (δ, ppm.d6-DMSO, J,
Hz) của xeton α,β-không no thuẩn túy O O
5 6 7 8 9 10 Ar O CH3 Kí hiệu Ar δ – CH= CH- Các proton của vòng Ar H5; H6; H7; H8; H9;H10 A1 13 14 11 12 NO2 7,1 và 7,8 J= 16,5 7,67 (1H, t, H13, J=7,5) 7,88 (1H, t, H12, J=7,5) 8,05 (1H, d, H14, J= 7,5) 8,08 (1H, d, H11, J= 8,0) 7,63 (2H, t, H6,7, J= 8) 7,66 (1H, d, H10, J= 9) 8,12 (1H, d, H8, J= 8) 8,31 (1H, d, H9, J= 9) 8,62 (1H, d, H5, J= 8,5) A2 13 14 NO2 11 12 6,95 và 8,02 J= 16,5 7,96 (2H, d, H11, 14, J =8,5) 8,30 (2H, d, H12, 13, J = 8,5) 2,44 (3H, s, CH3) 7,60 (2H, t, H6,7, J= 7 và 8) 7,65 (1H, d, H10, J = 8,5) 8,10 (1H, d, H8, J = 8) 8,30 (1H, d, H9, J = 8,5) 8,52 (1H, d, H5, J = 8,5)
32
+ Phổ khối lượng
Để khẳng định thêm, chúng tôi còn tiến hành đo phổ khối lượng MS của A2. Trên phổ MS cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối của hợp chất và có cường đô ̣ 100%, nghĩa là ion phân tử rất bền vững.
Hình 3.7. Phổ khối lượng của A2
3.3. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl ở cả hai nhóm metyl
Một điều khá thú vị khi thực hiện phản ứng ngưng tụ của 3-axetyl-4-metyl benzocumarin với p-CH3-C6H4-CHO theo tỷ lệ mol là 1:1 chúng tôi không nhận
được sản phẩm xeton α,β-không no thông thường mà nhận được sản phẩm ở đó
xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm 3-axetyl và 4-metyl.
piperidin O O C CH=CH O CH3 CH CH CH3 2 3 4 5 4a 5a 6 7 8 8a 9 10 10a 11 12 13 14 14' 14a 12a 11' 12' 12'a 13' 14'a + CH3 O O COCH3 CH3 OHC
33
3.3.1. Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lƣợng tử để giải thích định lƣợng khả năng ngƣng tụ ở cả hai nhóm metyl
- Trước hết ta xem xét về tỷ lệ số mol giữa hợp phần axetyl và andehit thơm, trong trường hợp dùng tỷ lệ mol hợp phần andehit và axetyl là 1:1 thì chúng tôi nhận được sản phẩm mà ở đó có sự ngưng tụ cả hai nhóm, mặt khác nếu tỷ lệ mol là 1:2 thì chúng tôi vẫn nhận được sản phẩm loại này. Do vậy tỷ lệ mol không phải là yếu tố quyết định.
- Như ta đã biết ở trên, đa số các xeton α,β-không no tạo thành và tách ra ở dạng kết tủa ở nhiệt độ sôi của hỗn hợp , do vậy nếu tiếp tục đun hồi lưu thì quá trình trên vẫn rất khó xảy ra. Như vậy, yếu tố thời gian không quyết định đến sự tạo thành loại sản phẩm trên mà độ tan của các xeton không no trung gian mới là yếu tố quan trọng.
- Về mặt lý thuyết có thể thấy nhóm –CH3 (axetyl) chịu ảnh hưởng hút electron của nhóm –CO trong khi đó nhóm –CH3 (4-metyl) cũng bị hoạt hóa bởi vòng thơm trở thành tác nhân metylen linh động. Vì vậy nó cũng dễ dàng được ngưng tụ với các andehit thơm.
- Về mặt tính toán hóa lượng tử bằng phần mềm Hyperchem cũng đều cho thấy mật độ electron trên nhóm axetyl (4,263) và nhóm metyl (4,211); độ dài liên kết C-H trên nhóm axetyl (1.12061) và nhóm metyl (1.11997) không khác nhau
nhiều nên sự ngưng tụ ở nhóm -CH3 là có thể tin tưởng được.
34 11 12 13 14 5 6 7 8 9 10 2 3 4 5a 12 13 4a 1 11 8a 10a 14a a O O O CH3 CH3 12a 14 12a 14a b
3.3.2. Dữ kiện phổ xác định cấu tạo
Công thức cấu tạo của xeton ,-không no bất thường tổng hợp được A3:
Dưới đây là các kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý, dữ kiện phổ của xeton ,-không no bất thường (A3) tổng hợp được: to
nc = 204-206; Rf *
= 0,64; Hiệu suất 43%; Phổ IR: 1669 cm-1
(CO lacton); 1643 cm-1 (CO xeton liên hợp), 966 cm-1 (-CH=trans); Phổ MS(m/z): 457 (M+H, 100%); C32H24O3; M=456. Phổ 1 H NMR (ppm, JHz): 7,92 và 7,20 (2H, dd, Hα,β, 16); 7,69 và 6,89 (2H, dd, Hα’,β’, 16); 9,85 (1H, d, H5, J= 8); 7,77 (1H, t, H7, J=7; 8); 7,69 (1H, t, H6, J=7; 8); 8,13 (1H, d, H8, J=8); 8,43 (1H, d, H9, J=9); 7,93 (1H, d, H10, J=9); 2,32 (6H, s, 2CH3); 7,63 (2H, d, H11,14, J=8); 7,59 (2H, d, H11’,14’, J=8); 7,25 (2H, d, H12,13, J=8); 7,23 (2H, d, H12’,13’, J=8).
+ Phổ hồng ngoại của các sản phẩm nhận được về cơ bản không khác nhiều so với các xeton đơn thuần.
35
Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của A3
+ Phổ cộng hưởng từ proton của các sản phẩm đều nhận thấy sự có mặt của hai cặp doublet - doublet ở khoảng 6,22-8,06 ppm có dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho tín hiệu cộng hưởng của các proton ở hai nhóm vinyl có cấu hình
trans và đều có hằng số tương tác spin-spin J=16 Hz. Trên phổ cũng thấy mất đi tín hiệu cộng hưởng của các proton nhóm –CH3. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện đầy đủ các proton như công thức dự kiến.
36
+ Phổ khối lượng: phổ khối lượng của hợp chất A3 cho pic ion phân tử có số khối trùng với phân tử khối của hợp chất.
Hình 3.10. Phổ khối lượng của A3
3.3.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học của các α,β-không no đã tổng hợp đƣợc đƣợc
Hoạt tính sinh học của các xeton α,β-không no đã tổng hợp được thử tại phòng Nghiên cứu vi sinh-bệnh viện 19-8 Bộ Công an. Kết quả được trình bày ở bảng 3.4 dưới đây:
Bảng 3.4. Kết quả hoạt tính sinh học của một số α,β- không no
STT Kí hiệu
Hoạt tính
Gram (-) Gram (+) Nấm men
1 A1 10 15 20
2 A2 10 16 28
37
Từ bảng kết quả hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm ở trên nhận xét:
- Các xeton α,β- không no tổng hợp được đều có hoạt tính với các trực khuẩn và nấm men.
- Các hợp chất có khả năng kháng khuẩn Gram (-) kém hơn so với khả năng kháng khuẩn Gram (+) và nấm men. Khả năng chống nấm men của các hợp chất khá cao.
38
KẾT LUẬN
1. Từ β-naphtol đã tổng hợp được chất chìa khóa 3-axetyl-4-metyl benzocumarin.
2. Dựa vào phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt đã tổng hợp được 2 xeton α,β– không no thuần túy dãy (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton và 1 xeton α,β–không no dãy (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton.
3. Các chất tổng hợp được xác định cấu tạo bằng các phương pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.
4. Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học của 3 xeton α,β-không no tổng hợp được và nhận thấy chúng đều có khả năng kháng khuẩn tốt.
39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Nguyễn Đình Triệu, (2001), “Các phương pháp vật lí ứng dụng trong hóa học”, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.
2. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), “Nghiên cứu tổng hợp một số xeton α,β-không no đi từ dẫn xuất hidroquinon và rexoxinol”, Tạp chí hóa học số 4, tr 440-444. 3. Đỗ Tiến Dũng, (2006), Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, tr 27.
4. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, (1980), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, tập II, NXB Đại học và trung học chuyên nghiệp.
5. Nguyễn Minh Thảo, (2001), “Hóa học các hợp chất dị vòng”, NXB Giáo dục. 6. Amin.G.C., and Shah . N. M, (1955), “2,5- dihydroacetophenone”, Organic Synthese, Vol.3, pp. 280-282.
7. Koenig T. M., Daeuble J. F., Brestensky D. M., Stryker J. M. (1990), “Tetrahedron. Lett”, p. 445.
8. Nguyễn Văn Vinh, (2007), “Góp phần nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa
một số dẫn xuất axetylcoumarin”, Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội.
9. Darek Bogdal, (1998), “Coumarin-Fast synthesis by the Knovenagel condensation under Microwave Irradiation, J.chem.Res.(S)”, Vol 10, pp. 468-469. 10. Sethna.S.M, Shah.R.C, (1988), “J.Chem.Soc”, p. 228.
11. Vliet. E. B, Rocer Alams and drege. E. E, (1962), “Organic Synthesis”, Coll, Vol 1, London- Sydney, p. 361.
12. Talita de A. Fernandes, Rita de C. C. Carvalho, Tatiana M. D. Gonoxalves, Alcides J. M. da Silva and Paulo P. R. Costa, (2008), “A tandem palliadium- catalyzed Heck-lactonization through the reaction of ortho- iodophenols withox- substitued acrylates: sythesis of 4,6-substitued coumarin”, Tetrahedron. Lett, Vol 49, pp. 3322-3325.
40
13. Bernadette S. Creaven, Denise A. Egan, Kevin Kananagh, Malachy McCann, Andy Noble, Bhumika Thati, Maureen Walsh, (2006), “Sythesis characterization and antimicrobial activity of a series of substituted coumarin - 3-carboxyllatosliver (I) complexes”, Inoroganica Chimica Acta, Vol 359, pp. 3976-3984.
14. Dominick Maes, Maria Eugenia Riveiro, Carina Shayo, Carlos Davio, Silvia Denbendetti and Norbert De Kimpe, (2008), “Total synthesis of naturally occuring 5, 6, 7 and 5, 7, 8 – trioxygenatedcoumarin”, Tetrahedron, Vol 64, pp. 4428-4443.
15. Nguyễn Minh Thảo, (2007), “Nghiên cứu tổng hợp, hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của một số xeton α,β-không no có chứa nhân dị vòng: Indol, furan, coumarin, quinolin”, Báo cáo kết quả thực hiện đề tài trọng điểm cấp Đại học Quốc gia Hà Nội.
16. Trần Hoàng Phương, (2010), Luận văn thạc sỹ, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, tr 22-24.
17. http://hoahocngaynay.com/vi/tin-tuc-hoa-hoc/cong-nghe-moi/1812-nhung- ung-dung-moi-cua-tong-hop-bang-vi-song.html.
18. Nguyễn Đình Thành, (2007), “Thiết kế phân tử mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất phân tử”, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội, tr 144-153.