Ơ HẾ KHÁNG INSULIN Ở NGƯỜI BÉO PHÌ B v Tr n Thừa Nguyên1, Tr n Hữu Dàng2 ru g ươ g Huế, rườ g Đ ọ Dượ Huế Ó Ắ K g sul ó l ê qu béo p ì yếu ố guy í ủ đá áo đườ g ýp b . Ả ưở g ủ ộ ứ g k g sul đố vớ ì r g ứ ă g, s ó , uyể ó v ê gườ béo p ì đượ g ậ .K ộ o đườ g bị rố lo ì ó độ g đế o đườ g k dẫ đế y đổ ố g rầ rọ g ê vấ đề. H ểu b ế ố g ày g úp g ê ứu r b p áp p ằ gă gừ oặ đ ều rị đặ u ì r g k g sul b ậ đ kè . Từ khóa: kháng insulin, béo phì, adipokine, viêm. SUMMARY MECHANISMS OF INSULIN RESISTANCE IN THE OBESITY Obesity-associated insulin resistance is a major risk factor for type diabetes and cardiovascular disease. The impact of insulin resistance syndrome on functional, biochemical, metabolic, and inflammatory status in obesity was determined. When one pathway is disturbed, its interconnections with the others lead to changes in other systems that exacerbate the problem. Understanding the biology of these systems will inform the search for interventions that specifically prevent or treat insulin resistance and its associated pathologies. Keywords: insulin resistance, obesity, adipokines, inflammatory. K g sul ó l ê qu béo p ì yếu ố guy í ủ đá áo đườ g ýp b . Ả ưở g ủ ộ ứ g k g sul đố vớ ì r g ứ ă g, s ó , uyể ó v ê gườ béo p ì đượ g ậ . ro g ập kỷ qu , gườ béo p ì đượ p g lo o đườ g bị rố lo ộ ế , v ê , ầ k , ộ ế bào. . Ơ HẾ H NG NS N Ở NGƯỜ BÉ HÌ 1.1. chế nội tiết A d béo g độ d béo ă g gườ béo p ì g ă g o d béo rộ g k ố lượ g ỡ. A d béo ự g v rò qu rọ g ro g ố l ê g ữ béo p ì, k g sul Đ Đ ể . Đầu ê , d béo ự ă g lê ầu ế gườ BP, ứ ă g g độ d béo ự ro g uyế ươ g ứ ế ế sul đượ kí í bở lượ g đườ g go b ê gườ bì ườ g b Đ Đ ể . H ế uậ đượ ậ b ế bằ g (1 rì ứ ế vậ uyể y p osp oryl ó glu ose ó l ê qu đế ỡ d ễ r s u 3- g ruyề ỡ ( g ả sú o độ g ổ g ợp gly oge xảy r s u - g ruyề ỡ. ứ b , d béo ự kí í ế sul gườ k ô g bị Đ Đ. ộ lượ g í sul ày đượ lưu ro g uầ oà go b ê ó ể bù đắp o k g sul go b ê qu ru g g d béo ự do. Cườ g sul g p ầ qu ru g g d béo ự ấ dụ g kí í o glu ose g ủ d béo ự do. Vì vậy, gă ả o đườ g g ều. - C u rì R dle ă 1963, R dle ộ g đư r u rì glu ose- acid béo ự dự rê guyê ắ r uyể oá ôxy oá g ữ g độ d béo o vớ glu ose ế bào y ả sul d béo ự đượ u ậ bở A P-1 (fatty acid transporter protein-1 pro e vậ uyể d béo ự đượ o oá A-CoA (fatty acyl-coenzyme A: Acyl- oe zy e A ỡ . ro g k glu ose đượ u ậ bở GLU (glucose transporterấ vậ uyể glu ose đượ p osp oryl oá bở exok se-II (HK-II). Quá trình ôxy hóa FA-CoA o r e yl-CoA g ả oe zy e d ydro o de de e d u leo de (NADH ; d ydrofl v e de e d u leo de ă g ỷ A e ylCoA/CoA ỷ NADH/NAD+ ro g y l p ể. A e yl-CoA g ả rì ôxy ó glu ose bằ g ứ ế e pyruv e de ydroge se (PDH . NADH ó ể ứ ế u rì Kreb. Đ ều ày ă g g độ C r e, ứ ế e P osp ofru ok se-1 (PFK-1 , y đổ ày ậ rì ôxy ó glu ose pyruv e (P R , kế ếp là ă g í ụ Glu ose-6-phosphate. Cuố ù g, v g ă g g độ G6P (Glucose-6-p osp e ứ ế e Hexok se gây ê g ả lượ g glu ose đượ vậ uyể vào ro g ế bào g ả í ụ glu ose ro g ế bào ơ. Sơ đồ 1. ố l ê béo p ì vớ k g sul qu o đườ g ộ ế , v ê ầ k Ngu n Mohammed Qatanani, Mitchell A. Lazar (2007), Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu, Genes Dev, 21, pp.1443-1455. - Adipokine (Sơ đồ 1.B) + Lep đượ r ed s ộ g ì r vào ă 199 k ẳ g đị ô ỡ qu ộ ế , lep đ ều oà y ả sul . + Ad po e đượ ì bở ó g ê ứu bằ g p ươ g p áp k u ro g ă 199 1996 (S erer ộ g -1995; Choi- ur ộ g - 1996; Hu ộ g -1996; ed ộ g -1996). Cơ ế dụ g ủ d po e (1 g ă g ườ g y ả sul , g ả o d béo, ă g ôxy oá d béo g ả u ậ glu ose g ; ( kí í sử dụ g glu ose ôxy oá d béo ô g qu o độ g ‘ ả b ế ’ ă g lượ g ế bào, pro e k se o oá A P (A PK A P-activated protein kinase). + Res s ì r vào ă 001, ộ pro e đặ u ủ ô ỡ ó độ g đế PPARγ (peroxisome proliferator- v ed re ep or γ . Res s ó l ê đế k g sul áp lự ẩ ấu glu ose ô g qu ế (1 ă g o độ g pro e k se o oá A P (A PK A P-activated protein kinase ; ( g ả o độ g e zy e â o glu ose g (3 ả ưở g đế SOCS-3 (Suppressor of Cytokine Signaling-3 , ộ ấ ứ ế đườ g ruyề í u sul . +C ấ ứ ế o oá pl s oge -1 (PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 . Nồ g độ PAI-1 ă g o gườ béo p ì k g sul , đồ g ê guy đá áo đườ g ể . Đây ấ uộ ó ứ ế ser e pro e se ấ đầu ê ứ ế f br olys s bằ g bấ o ấ o oá pl s oge ô ( PA ssue-type plasminogen activator). + Interleukin-6 (IL-6 ộ y ok e ó ươ g qu uậ vớ béo p ì, g ả du g p glu ose áu k g sul , đồ g ê guy đá áo đườ g ể . Cơ ế dụ g suy yếu đườ g ruyề í u sul bằ g (1 g ả đ ều oà IRS ( ă g đ ều oà SOCS-3. + ếu ố o ô α ( N α u or e ros s f or α đượ xe y ok e đầu ê ó l ê qu ro g b s ủ béo p ì k g sul . Cá g ê ứu gầ o đ ự bào guồ dự rữ N α í ô ỡ. Cơ ế dụ g ủ N α o oá ser e k se (JNK APK p38 oge v ed pro e k se dẫ đế ă g rì ser e p osp oryl oá IRS-1 IRS- k ế ú g rở ê g èo ấ đố vớ k se o oá ụ ể sul ă g oá b ế IRS-1 IRS-2. + Pro e gắ re ol-4 (RBP4: retinol-b d g pro e ộ d pok e, gây ê k g sul bằ g rì bấ o GLU đặ u ủ ô ỡ. Pro e gắ re ol- gây k g sul qu ế (1 g ả u ậ glu ose đượ kí í bở sul ( ă g o glu ose g . - Cá ấ k ế bào ỡ Cor sol ộ ấ ộ ế k đượ ế r ô ỡ. Nồ g độ glu o or o d ă g gây ê k g sul đá áo đườ g ể bằ g đố k g dụ g ố g â o glu ose g ủ sul (Se kl ộ g 00 ). Ở gườ béo p ì, g độ glu o or o d gầ bì ườ g, uy ê ô ỡl ứ e 11β- ydroxys ero d de ydroge se ype (11β-HSD1 , ó dụ g uyể d g bấ o cortisone thành cortisol. 1.2. chế viêm -Đ ự bào ô ỡ (A s Ad pose ssue rop ges góp p ầ o ê g lo d pok e kể rê . Ngườ béo p ì ó ì r g ă g ập ru g đ ự bào ô ỡ rắ g, đ ều ày ă g sả xuấ y ok e v ê ô ỡ ứ ế đườ g í u sul (Sơ đồ 1.C). - JUN N-terminal k se (JNK1 ộ pro e k se ser e/ reo e đượ o oá bở kí í v ê ó l ê qu đế đườ g í u sul (Sơ đồ 1.D). Cơ ế dụ g (1 o oá JNK1 dẫ đế rì ser e p osp oryl IRS-1 làm suy gả o độ g ủ sul . ( IKKβ ộ ấ ru g g ủ rì k g sul N . IKKβ độ g đườ g í u sul bằ g p osp oryl IRS-1 rự ếp p ầ đuô ứ ế ser e bằ g p osp oryl yếu ố ứ ế N -κB (IκB , o oá N -κB, yếu ố uyể vị kí í sả xuấ ều ấ ru g g v ê N α IL-6 (Sơ đồ 1.E). - Pro e SOCS o ê o đườ g dụ g gượ ‘â í ’ ro g đườ g í u y ok e (Sơ đồ 1. . Í ấ ó lo SOCS SOCS-1, SOCS-3 SOCS-6 ó l ê qu đế rì ứ ế í u sul ô g qu y ok e, ậ í óả ưở g đế rì yros e p osp oryl ủ IRS-1 IRSy rì oá oá pro eoso l ủ IRS-1 IRS- . Nồ g độ SOCS-1 SOCS-3 ă g o g gây ê k g sul ố g. - ụ ể g ố g oll (TLR4: Toll-L ke Re ep or g v rò qu rọ g ro g ễ dị bẩ s , đượ o oá bở d béo (Sơ đồ 1.G). suz w ộ g ( 00 o rằ g ASK1 ộ lo AP3K ( e APK k se–k se , ũ g ấ ru g g đặ u ủ í u LR ô g qu o đườ g p ụ uộ lo ôxy p ả ứ g (ROS re ve oxygen species). ASK1 o oá o đườ g JNK. Đ ều ày o l ê qu g ữ ễ dị bẩ s , s ress ế bào k g sul . 1.3. chế thần kinh - V rò ủ ão ro g v ổ đị glu ose ộ ô ão o r ố g ô g gồ (1 đáp ứ g vớ í u or o e ( sul , lep , g độ or o e ày ươ g qu vớ k ố lượ g ỡ ể ( đáp ứ g vớ í ud dưỡ g, ươ g xứ g vớ k ố lượ g ứ ă ă vào ( d béo . Não đáp ứ g l bằ g gở í u k ể soá v ă uố g rì uyể oá ấ ằ ổ đị ộ ô (Sơ đồ 1.H). - Lep sul ó v rò ro g v k ể soá uyể oá glu ose go b ê , đồ g g ả g độ SOCS-3. - Acid ole ă g y ả sul . - Cá ấ ứ ế e r e p l oyl r sfer se-1 (CPT-1 ru g ươ g g ả ôxy oá d béo dẫ đế ă g yl-CoA ỡ vù g duớ đồ ô ầ k vù g ão ỉ uy ầ k p ó g o ả đồ g p ế vị ă g y ả sul g . V ă uố g ếu lep gây ê ấ â bằ g uyể oá b ế đổ 1.4. chế bên tế bào Sơ đồ . ố lê g qu ế o oá ro ũ g o oá dây ầ k ố pep de bổ ầ k (ví dụ y ả sul . g ữ béo p ì vớ ấ ru g g bê ro g ế bào ủ ì r g k g sul Ngu n Mohammed Qatanani, Mitchell A. Lazar (2007), Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu, Genes Dev, 21, pp.1443-1455. - Dự rữ ỡ l ỗ béo p ì g ă g g độ d béo p â l p d k (ví dụ r gly er de gây ê ỡ dự rữ l ỗ g , o oá PKC gây ứ ế í u insulin (Sơ đồ .A). - Stress ôxy hoá s ress ôxy oá ố g ì r g ấ â đố d dẳ g g ữ rì sả xuấ lo p â p ả ứ g o ( ủ yếu ôxy và g rào ố g ôxy oá. í luỹ ỡ ứ gây ă g ROS đượ o r bở rì β ôxy oá y l p ể. K ROS ều ì o oá g lo k se ser e/ reo e (JNK, IKK p38 APK , đ ều ày ứ ế í u sul oặ rự ếp ô g qu rì ser e p osp oryl IRS-1 hay IRS- oặ g ếp ô g qu rì uyể vị đượ xú bở N -κB (Sơ đồ .B). - Rố lo ứ ă g yl p ể gả ứ ă g y l p ể (gồ g ả o độ g ôxy oá y l p ể g ả ổ g ợp A P ủ y l p ể bở g độ r gly er de o g g ă g ấ uyể oá d béo bê ro g ế bào ( yl-CoA ỡ d ylglyerol g đo đườ g dẫ ruyề í u sul ũ g g . G ả số lượ g y l p ể ă g í ụ ỡ ro g ế bào, gây ê g ả o độ g ủ ge đ ều oà rì s ổ g ợp y l p ể, ví dụ PGC-1α (PPARγ o v or α ấ đồ g vậ PPARγ α PGC-1β (PPARγ o v or β ấ đồ g vậ PPARγ β . Ở g đo đầu ủ k g sul , ôxy oá d béo ă g ROS dẫ đế rố lo ứ ă g y l p ể. Ở g đo uộ , bê v rố lo ứ ă g y l p ể, ROS ò ă g í luỹ ỡ g dẫ đế ì r g k g sul eo ế rê rì bày (Sơ đồ .C). - S ress ộ bào ô lướ (ER s ress e dopl s re ulu s ress béo p ì o oá đáp ứ g s ress ộ bào ô lướ ế bào ứ ế í u sul ô g qu o đườ g o oá JNK oặ ă g ROS (Sơ đồ .D Co đườ g ộ ế , v ê , lo bê ro g ế bào đ ều ỉ đườ g dẫ ruyề í ứ ă g ô uyể oá k u ỡ, g , ơ, ầ k đồ g ù g xảy r rố u sul (Sơ đồ .E ả ưở g ễ dị , ầ k . . Ế ẬN K g sul ó l ê qu đế béo p ì ộ rố lo rấ p ứ p. Cá o đườ quan, v ê ầ k rố lo ù g ộ lú ả ưở g đế ứ ă g ều ô k ỡ, g , ơ, ễ dị ầ k .K ộ o đườ g bị rố lo ì ó đế o đườ g k dẫ đế y đổ ố g rầ rọ g ê vấ đề. Hơ ều o đườ g ấ ru g g ó l ê qu đế ều b rầ rọ g k ố lo ễ dị . Đ ều ày đò ỏ p ả ểu rõ ỗ ố g ế ú g ươ g ể o gườ . 1. 2. 3. 4. 5. 6. gđ u độ g ế ữ , u rố ro g H HẢ Andrew J.K (2002), Pathophysiology of Insulin resistance, Insulin resistance: a clinical handbook, Blackwell Pubshing Company, pp.34-46. David B.S, Kitt F.P, Shulman G.I (2005), Mechanisms of Insulin Resistance in Humans and Possible Links With Inflammation, Hypertension, 45, pp.828-833. Gary F.L, André C, Khosrow A (2002), Disordered Fat Storage and Mobilization in the Pathogenesis of Insulin Resistance and Type Diabetes, Endocrine Reviews, 23 (2), pp.201-229 Mohammed Qatanani, Mitchell A. Lazar (2007), Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu, Genes Dev, 21, pp.1443-1455. Tony K.T.L, Hidenori Y, Haber C.A, Elena B, Loretta L, Fantus I.G, Adria G (2002), Free fatty acid-induced hepatic insulin resistance: a potential role for protein kinase C, Am J Physiol Endocrinol Metab, 283 (4), pp.E682-E691. Tony K.T.L, André C, Gary F.L, Gérald W, Fantus I.G, Adria G (2003), Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production, Am J Physiol Endocrinol Metab, 284 (5), pp. E863-E873. . : kháng insulin, béo phì, adipokine, viêm. SUMMARY MECHANISMS OF INSULIN RESISTANCE IN THE OBESITY Obesity-associated insulin resistance is a major risk. KHÁNG INSULIN I BÉO PHÌ 1 2 1 2 . Pathophysiology of Insulin resistance, Insulin resistance: a clinical handbook, Blackwell Pubshing Company, pp.34-46. 2. David B.S, Kitt F.P, Shulman G.I (2005), Mechanisms of Insulin Resistance