1. ĐẶT VẤN ĐỀ: Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ nhiều nước công nghiệp. Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IARC) vào năm 1998 thì ung thư vú đứng đầu, chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. Cũng theo IARC, xuất độ chuẩn hóa theo tuổi của ung thư vú ở phụ nữ là 92,04 (trên 100 000 dân) ở châu Âu và 67,48 (trên 100 000 dân) trên toàn thế giới vào năm 1998, đều là cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới. Trên thế giới, cứ 5 phụ nữ, có 1 người chết do ung thư vú. Trong khi đó, tại Việt Nam, ở Hà Nội và TP.HCM, bệnh ung thư vú chiếm tỷ lệ 20- 30% trong số các bệnh ung thư. Tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú trên phụ nữ ngày càng tăng và ung thư vú ngày càng có khuynh hướng trở thành loại ung thư thường gặp nhất. Việt nam có khoảng 86 triệu dân, nữ giới chiếm 51%. Ung thư vú là một loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, Tp.HCM và Hà Nội là những nơi có tỷ lệ ung thư vú cao nhất nước. Cứ 100.000 phụ nữ ở Hà Nội thì có 30 người ung thư vú, tại Tp.HCM là 20. Hàng năm trên thế giới có 519.000 phụ nữ bị chết vì ung thư vú. Trong 15 năm qua tại Việt Nam, số phụ nữ mắc bệnh ung thư vú đã vượt qua ung thư cổ tử cung và sẽ tiếp tục tăng cao trong những năm tới. Theo thống kê, phần lớn ung thư vú xảy ra ở độ tuổi 35 – 45, tuy nhiên ngay cả những phụ nữ độ tuổi từ 20 - 30 cũng có thể mắc bệnh và càng cao tuổi thì nguy cơ mắc bệnh càng cao. Hiện TP Hà Nội và TPHCM là hai nơi có tỷ lệ phụ nữ mắc ung thư vú cao nhất nước. Trong đó, cứ 100.000 phụ nữ ở Hà Nội thì có 30 người mắc ung thư vú mới mỗi năm; còn ở TPHCM, tỷ lệ này là 20/100.000 phụ nữ.Việt nam có khoảng 86 triệu dân, nữ giới chiếm 51%. Hàng năm trên thế giới có 519.000 phụ nữ bị chết vì ung thư vú. Việc phát hiện sớm có ý nghĩa rất lớn trong điều trị ung thư vú. Nếu phát hiện ở giai đoạn đầu, cơ hội chữa khỏi bệnh lên tới hơn 80%, ở giai đoạn 2, tỉ lệ này sẽ là 60%, sang giai đoạn 3 khả năng khỏi hẳn thấp và đến giai đoạn 4 thì thường việc điều trị chỉ để kéo dài cuộc sống, giảm bớt các triệu chứng đau đớn. Như vậy, ung thư vú hoàn toàn có thể 1 ngăn ngừa và chữa khỏi nếu được phát hiện sớm và điều trị kịp thời, đồng thời đảm bảo khả năng nuôi con bằng sữa mẹ sau này. Đây là một bệnh hết sức phức tạp mà trong nhiều năm qua đã có nhiều nghiên cứu về nguyên nhân, bệnh sinh và điều trị. Một điều quan trọng cần phải nhận thấy là việc phát hiện sớm ung thư vú qua sự tầm soát ở những phụ nữ bình thường đã làm thay đổi rõ ràng bệnh sử tự nhiên của bệnh cũng như cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh. 2. MỤC TIÊU: nghiên cứu tổng hợp thuốc chống ung thư vú anastrozole bằng phương pháp tối ưu nhất. 3. TỔNG QUAN VỀ ANASTROZOLE Phần lớn các khối ung thư của vú tăng trưởng dưới sự điều hòa của nội tiết tố nữ oestrogen; thiếu hoóc môn này, khối u sẽ không tăng trưởng được. Một cuộc cách mạng thực sự đã xảy ra khi tamoxifen (với biệt dược Nolvadex) ra đời. Thuốc có tác dụng ngăn không cho oestrogen gắn vào các tế bào ung thư vú, rút ngắn thời gian phát triển của bướu. 2/3 trong số các phụ nữ bị ung thư sau tuổi mãn kinh đáp ứng rất tốt với thuốc này. Trong 20 năm qua, tamoxifen được xem là thuốc “tiêu chuẩn vàng” cho điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật ung thư vú. Kết quả thu được từ một nghiên cứu lâm sàng lớn thực hiện năm 1990 cho thấy: Ở những phụ nữ trên 50 tuổi mắc ung thư vú giai đoạn sớm, việc điều trị trong vòng 5 năm bằng tamoxifen làm giảm 1/2 nguy cơ tái phát và 1/4 nguy cơ tử vong. Với tamoxifen, người ta có thể kéo dài sự sống bằng cách uống 1 viên thuốc mỗi ngày. Các tác dụng phụ có thể gặp gồm: nóng phừng mặt, hơi buồn nôn, xuất tiết âm đạo. Đôi khi bệnh nhân có thể bị xuất huyết âm đạo, huyết khối trong tĩnh mạch và ung thư nội mạc tử cung (lớp mô lót trong lòng tử cung). Tuy mới xuất hiện và đang trong giai đoạn thử nghiệm, anastrozole (còn có tên là biệt dược Arimidex) tỏ ra hiệu quả hơn so với “thuốc tiêu chuẩn vàng” và gây ít tác dụng phụ. Nó ức chế hoạt động của enzyme mang tên aromatase (cần thiết cho việc sản xuất oestrogen ở phụ nữ mãn kinh), khiến hàm lượng nội tiết tố nữ này giảm xuống. 2 Các nhà khoa học đã tiến hành so sánh hiệu quả của anastrozole và tamoxifen ở những phụ nữ mãn kinh mắc ung thư vú giai đoạn sớm sau khi trải qua phẫu thuật và xạ trị. Hơn 9.000 phụ nữ mãn kinh ở 21 quốc gia đã tham gia nghiên cứu. Kết quả cho thấy, sau gần 3 năm điều trị, nhóm dùng anastrozole giảm được 60% nguy cơ ung thư vú đối bên và 17% nguy cơ tái phát hoặc tử vong (so với nhóm dùng tamoxifen). Thuốc mới cũng ít gây tác dụng phụ hơn, ngoại trừ sự gia tăng nguy cơ đau khớp và gãy xương. Kết quả đầu tiên đã được đăng trên tạp chí Lancet số tháng 6/2002 và thông báo tại một cuộc hội thảo quốc tế về ung thư mới được tổ chức tháng trước tại San Antonio (Mỹ). Một số nước đã cho phép sử dụng anastrozole trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm (Mỹ, Nhật, Mexico, Bỉ, Luxemburg và New Zealand). Tuy nghiên cứu còn phải tiếp tục thêm 2 năm nữa, anastrozole vẫn được coi như một cột mốc quan trọng trong công cuộc điều trị ung thư vú. • Công thức phân tử C 17 H 19 N 5 CNNC N N N • Tên theo IUPAC là 1,3-Benzenediacetonitrile, α, α, α’, α’-tetramethyl-5-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyl). • Khối lượng phân tử là: 293.366 g/mol • Điểm tan chảy: 81 – 82 o C Arimidex (anastrozole) là một chất ức chế aromatase (AI). Trong sử dụng lâm sàng, nó được sử dụng để ngăn chặn sự tiến triển của ung thư vú ở phụ nữ. Nó hoạt động bằng cách chặn các enzyme aromatase, có trách nhiệm sản xuất estrogen. Arimidex được chỉ đinh để điều trị hỗ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh bị ưng thư vú giai đoạn sớm có thụ thể oestrogen dương tính. Hiệu quả của Arimidex trong điều tri ung 3 thư vú giai đoạn sớm được đưa vào bảng phân tích thời gian sống không tái phát bệnh ở bệnh nhân đã điều trị trong thời gian bình quân là 31 tháng. QUY TRÌNH TỔNG HỢP ANASTROZOLE THỨ NHẤT: CNNC Br Br (i) CNNC (ii) CNNC (iv) CNNC N N N Br (iii) (i) KCN, TBAB, H 2 O/CH 2 Cl 2 , ∆, 92%; (ii) 4NaH, 4MeI, DMF, 88%; (iii) NaBrO 3 , NaHSO 3 , H 2 O/EtOH; (iv) 1,2,4-triazole sodium salt, K 2 CO 3 , DMF, 69%. Đây là quy trình tổng hợp anastrozole từ 1,3-bis(bromomethyl)-5-methylbenzene. QUY TRÌNH TỔNG HỢP ANASTROZOLE THỨ HAI: COOMe (i) COOMe Br Br (ii) COOMe NC CN (iii) COOMe NC CN (iv) NC CN OH NC CN Cl (v) (vi) NC CN N N N Đây là quy trình tổng hợp anastrozole từ methyl 3,5-dimethylbenzoate. 4 (i) NBS, Bz 2 O 2 , CCl 4 , ∆; (ii) KCN, TBAB, H 2 O/CH 2 Cl 2 , ∆, 58%; (iii) 4NaH, 4MeI, DMF, 97%; (iv) LiBH 4 , THF, ∆, 93%; (v) Pyr, CH 2 Cl 2 , SOCl 2 ; (vi) 1,2,4- triazole, sodium salt, K 2 CO 3 , DMF, 43%. 5 TÀI LIỆU THAM KHẢO: (1) M. Kazhemekaite, A. Yuodvirshis, and A. Vektarene (1998), preparation of the pure sodium salt of 1H-I,2,4-triazole Chemistry of Heterocyclic' Compounds. Vol. 34, No. 2. (2) Hui – Yen Hsieh and Ching – peng Wei, Taoyuan (2008), “Process for preparation of anastrozole”, july. 24. (3) S. G. Hiriyanna; K. Basavaiah (2008), “Isolation and characterization of process related impurities in anastrozole active pharmaceutical ingredient”, February 7. (4) Toby Jackson, L. W. Lawrence Woo, Melanie N. Trusselle, Surinder K. Chander, Atul Purohit, Michael J. Reed and Barry V. L. Potter (2007), “Dual aromatase- sulfatase inhibitors based on the Anastrozole template: synthesis, in vitro SAR, molecular modelling and in vivo activity”, Supplementary Material (ESI) for Organic and Biomolecular, Chemistry This journal is © The Royal Society of Chemistry. 6 . MỤC TIÊU: nghiên cứu tổng hợp thuốc chống ung thư vú anastrozole bằng phương pháp tối ưu nhất. 3. TỔNG QUAN VỀ ANASTROZOLE Phần lớn các khối ung thư của vú tăng trưởng dưới sự điều hòa của nội. VẤN ĐỀ: Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ nhiều nước công nghiệp. Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới (IARC) vào năm 1998 thì ung thư vú đứng. chiếm 51%. Ung thư vú là một loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, Tp.HCM và Hà Nội là những nơi có tỷ lệ ung thư vú cao nhất nước. Cứ 100.000 phụ nữ ở Hà Nội thì có 30 người ung thư vú, tại Tp.HCM