NGHIÊN cứu TỔNG hợp và bán TỔNG hợp các dẫn XUẤT FLAVONOID ĐỒNG THỜI xác ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG nấm, KHÁNG KHUẨN và gây độc tế bào UNG THƯ của các hợp CHẤT

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP.HCMTHUYẾT MINH ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BÁN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT FLAVONOID ĐỒNG THỜI XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG NẤM, KHÁNG KHUẨN VÀ GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG TH

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP.HCM

THUYẾT MINH ĐỀ TÀI:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BÁN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT FLAVONOID ĐỒNG THỜI XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG NẤM, KHÁNG KHUẨN VÀ GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ CỦA CÁC HỢP CHẤT

Chủ nhiệm đề tài :HOÀNG THỊ KIM DUNG

Cơ quan chủ trì: VIỆN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

- Mỹ phẩm

- Dược phẩm

Sử dụng trong:-Thực phẩm

- Mỹ phẩm

- Dược phẩm Nhu cầu của xã hội

Các flavonoid tự nhiên, flavonoid tổng hợp và các dẫn xuất có tác dụng mạnh

hơn, ít độc hơn ?

MỞ ĐẦU

TỔNG QUAN

Flavonoid: khoảng 4.000 chất đã được xác định trong tự

nhiên

Hoa: anthocyanine,

flavonol, flavanone, flavone, chalcone,

aurone

Vỏ quả: naringin, hesperidin (họ Cam)

HạtLá

Gỗ, rễ và vỏ cây

Rượu vang đỏ, trà, cà

phê,…

TỔNG QUAN

Dự đoán con người tiêu thụ

khoảng vài trăm mg flavonoid

trong thực phẩm/ngày Flavonoid quan trọng đối

với con người

TỔNG QUAN

Tính chất dược lý của flavonoid:

Flavonoid (flavone, isoflavone, flavanone,

flavonol)

Kháng oxy hóa

Tác nhân chống ung thư

Kháng khuẩn, kháng nấm

Chống dị ứngBảo vệ gan

thư phổi

Flavonoid tổng hợp:

flavopiridol, phenoxodiol, silybin

Kháng viêmBền thành mạch máuGiảm nguy cơ bệnh tim Dưỡng da, chống tia UVChống ung thư

TỔNG QUAN

O

O

O OH

DÉn xuÊt phenylisocyanate cña quercetin

Dẫn xuất phenylisocyanate của quercetin (Bin Ye): có hoạt tính ức chế dòng CT26 cao hơn 308 lần và K562 cao hơn 73 lần so với quercetin

H OCH3 OCH3 OCH3 H H H N(CH3)2 H H

H OCH3 OCH3 OCH3 H OCH3 H OCH3 H OCH3

H H CH3 H H H H Cl H H

TỔNG QUAN

Các aminoflavone :

O

O

X F F

NH2

NH2F

X = CH2OCOCH3, CH2OCO(CH2)4CH3, CH2OCOCH2N(CH3)2, CH2OCO(CH2)2N(CH3)2, CH2NH2

TỔNG QUAN

Trong nước:

flavonoid → kháng oxy hóa, kháng viêm, và một vài nghiên cứu rải rác về gây

độc tế bào, … (ĐH Y dược TP.HCM, Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM)

•Bộ môn Hóa Dược và bộ môn Vi sinh – Ký sinh, ĐHYD TP Hồ Chí Minh: nghiên cứu về tác dụng hiệp đồng giữa một số hợp chất flavone, chalcone và kháng sinh cho thấy một số hợp chất làm giảm MIC của ampicillin và oxacillin khi phối hợp

•Nghiên cứu (Bộ môn Hóa Dược trường Đại học Y dược Tp.HCM) về hoạt tính kháng viêm của các chalcone và flavone tổng hợp cho thấy các dẫn xuất ether

và halogen có hoạt tính kháng viêm tốt

TỔNG QUAN

Rutin và quercetin

Rutin là một loại vitamin P có tác dụng rất quý, giúp tăng cường sức bền của mao mạch (thành mạch máu), làm giảm tính “dòn” và tính thấm của mao mạch

Quercetin được nghiên cứu rộng rãi trên thế giới do nó có hoạt tính mạnh so với các loại flavonoid khác:

 làm giảm nguy cơ ung thư

 giúp ngăn ngừa bệnh tim

 Là chất chống oxy hóa

 kháng viêm, kháng virus

O HO

OH O

OH OH

OH

KẾT QuẢ VÀ BÀN LuẬN TỔNG QUAN Hesperidin

Hesperidin là chất có hoạt tính chống oxi hóa, kháng viêm, kháng khối u,

làm bền vững thành mao mạch, ngăn ngừa sự chảy máu và điều chỉnh

huyết áp, ức chế các enzyme

Hesperetin

 Hesperetin là chất chống oxy hóa, có khả năng làm

sạch một cách hiệu quả peroxynitrit

 Hesperetin làm giảm nguy cơ ung thư

O HO

OH O

OCH3OH

 Hesperetin có khả năng chữa trị hiệu quả các bệnh về da như viêm da,

mụn trứng cá, …

 Hesperidin, hesperetin giúp ngăn ngừa và chữa trị bệnh tim, gan

 Hesperidin, hesperetin ảnh hưởng lên sự chuyển hóa xương

MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

 Tổng hợp một số dẫn xuất flavonoid từ rutin và hesperidin.

 Xác định các hoạt tính kháng viêm, khả năng gây độc tế bào ung thư, tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn riêng rẽ và phối hợp với kháng sinh của các hợp chất này.

KẾT QUẢ

Đã tổng hợp lại 9 hợp chất:

3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone (Quercetin);

3,3,4,7-tetrabutylcarbamoyloxy-5-hydroxyflavone; 3,3,4,5,7-pentapropionyloxyflavone;

3,3,4,5,7-pentaacetoxyflavone;

3,3,4,5,7-pentamethoxyflavone;

3, 4, 5, 7-tetramethoxy-3-hydroxyflavone ;

3’,5,7-trihydroxy-4’-methoxyflavanone (Hesperetin); 3’, 5, 7-triacetoxy-4’-methoxyflavanone;

6,8-dibromo-3’, 5, 7-trihydroxy-4’-methoxyflavanone

Hesperidin

Luteolin Diosmin

Luteolin

Tác dụng hạ đường huyết

Tác dụng kháng viêm

Tác động đến các tế bào ung thư

Kháng oxy hoá, kháng khuẩn

O HO

OH O

OH OH

KẾT QUẢ

KẾT QUẢ

• Bán tổng hợp luteolin từ rutin

O HO

OH O

OH OH

OC12H21O9

Na2S2O4NaOH

O HO

OH O

OH OH

C6H12O5 + C6H12O6

Rutin Luteolin Rhamnose Glucose

- Tổng hợp ở điều kiện thường

- Tổng hợp trong điều kiện có vi sóng

Diosmin và Diosmetin

Chữa suy tĩnh mạch

Chữa bệnh trĩ

Chữa sưng phù do rối loạn hệ bạch huyết

Chữa bệnh tiểu đường

Ung thư

O HO

OH O

OCH3OH

OH HO

O

HO

O

OH HO

HO

H 3 C

Diosmin

KẾT QUẢ

O OH HO

O

HO

O

OH HO HO

O

O O

4' 3' 2'

OH OCH 3

Hesperidin

Diosmin Diosmetin

i

ii, iii

iv

Bán tổng hợp diosmin và diosmetin

i) CH3COONa, acetic anhydride, đun hồi lưu

ii) SeO2, isoamyl accol, đun hồi lưu

iii) NaOH 15%, 100C

iv) H2SO4/CH3COOH/H2O, đun hồi lưu

KẾT QUẢ

•Tổng hợp dẫn xuất của luteolin

O HO

OH O

OH OH

O O

O O

O C

C C

C CH 2

H H H

O C C CH2H H

H C

H

H2C H

O O

O O

O C

C C

CH3O

O

H3CO

OCH3O

OCH3OCH3

O HO

OH O

OH OH Br

Br

i

ii iii

iv

i) Acetic anhydride, CH3COONa, đun hồi lưu ii) Dimethyl sulfate, K2CO3, acetone, đun hồi lưu iii) Allyl bromide, K2CO3, acetone, đun hồi lưu iv) KBr, oxon, acetone, 20oC

KẾT QUẢ

•Tổng hợp các dẫn xuất của diosmetin

O

O O

OCH 3

H 3 CO

O

OCH 3 OCH 3

iii

i) Acetic anhydride, CH3COONa, đun hồi lưu ii) Dimethyl sulfate, K2CO3, acetone, đun hồi lưu iii) Allyl bromide, K2CO3, acetone, đun hồi lưu

KẾT QUẢ

Cấu trúc sản phẩm tổng hợp được xác định bằng UVVis,

IR, HPLC, HRMS, 1HNMR, 13CNMR, HSQC, HMBC

KẾT LuẬN

chủ yếu cần được thực hiện

Kết quả phải đạt

1 Tổng hợp lại cho đủ lượng thử nghiệm sinh học 9 hợp chất:

2 Tổng hợp 7 hợp chất flavonoid và dẫn xuất từ rutin và hesperidin 7 hợp chất, hiệu suất ≥ 40%, độ

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN

SỰ QUAN TÂM THEO DÕI

CỦA HỘI ĐỒNG

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN

SỰ QUAN TÂM THEO DÕI

CỦA HỘI ĐỒNG