TỔNG hợp và ỨNG DỤNG DIBENZO18CROWN6 TRONG PHẢN ỨNG tạo ALKENE

Phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp các hợp chất thiên nhiên có chứa liên kết đôi C=C trong một số lĩnh vực đặc biệt là tạo ra các pheromone có cấu hì

MỞ ĐẦU

1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Trong tổng hợp hữu cơ, việc tạo thành liên kết đôi C=C có nhiều phương pháp

khác nhau, có thể qua phản ứng khử E 1 , E 2 từ alcohol hoặc alkyl halide, phản ứng khử nối ba thành nối đôi, phản ứng olefin hóa Peterson2,… Một trong những phương pháp hàng đầu cho tổng hợp alkene có tính chọn lọc cao về vị trí là phản ứng Wittig Phản ứng Wittig được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ để tổng hợp các hợp chất thiên nhiên có chứa liên kết đôi C=C trong một số lĩnh vực đặc biệt là tạo ra các

pheromone có cấu hình Z hoặc E alkene dùng làm mồi nhử để bẫy các loại côn trùng, sâu hại mùa màng Có loại pheromone chỉ cho hoạt tính khi cấu hình là Z, có loại thì lại cho hoạt tính khi cấu hình là E Vì vậy, việc lựa chọn các điều kiện như: tác chất, nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác thích hợp để tạo ra các alkene có cấu hình Z hoặc E

theo ý muốn là rất quan trọng

Crown ether là một loại chất xúc tác chuyển pha “thân thiện” với môi trường Chúng không chứa chlorines, được phân hủy sinh học, có tối thiểu lượng khí thải trong khí quyển do áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi và không dễ cháy Do vậy, tiềm năng suy giảm tầng ozon (ODP) và tiềm năng nóng lên của hiệu ứng nhà kính (GWP) là bằng không5 Một trăm phần trăm tái chế được, chúng là một loại vật liệu sạch, tái tạo

và tái sử dụng Việc sử dụng crown ether sẽ giúp tiết kiệm dung môi trong quá trình tổng hợp, có thể dùng base rẻ tiền và dễ kiếm là K2CO3 Do đó giảm được lượng chí phí và giảm thiểu lượng chất thải ra môi trường Các nhà khoa học đã nghiên cứu tổng hợp thành công các alkene trong điều kiện sử dụng chất xúc tác chuyển pha là

12−crown−4, 18−crown−6, dicyclohexano−18−crown−69

Dibenzo−18−crown−6 là một loại crown ether đã được Pedersen tổng hợp vào năm 1967 Tuy nhiên chưa thấy tài liệu nào nghiên cứu tổng hợp alkene sử dụng crown ether này làm xúc tác

Chính vì thế chúng tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp và ứng dụng

dibenzo−18−crown−6 trong phản ứng tạo alkene”, nhằm góp phần vào việc nghiên

cứu tổng hợp các hợp chất phục vụ cho đời sống, sản xuất theo tiêu chí của hóa học xanh

2 MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

- Tổng hợp chất xúc tác chuyển pha dibenzo−18−crown−6

- Khảo sát ảnh hưởng của base, dung môi, nhiệt độ, thời gian đến hiệu suất

phản ứng và tỉ lệ E/Z alkene tạo thành của phản ứng tổng hợp alkene trong điều kiện

dùng chất xúc tác chuyển pha dibenzo−18−crown−6

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tổng hợp dibenzo−18−crown−6, các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp alkene trong điều kiện xúc tác chuyển pha như base, dung môi, nhiệt độ, thời gian

4 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN

- Giúp chúng ta lựa chọn được các điều kiện thích hợp để tổng hợp các alkene có

cấu hình E hoặc Z chiếm ưu thế phục vụ cho việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có

ích phục vụ cho đời sống, sản xuất

- Góp phần hạn chế lượng chất thải ra môi trường, giữ cho môi trường xanh sạch hơn

- Tiết kiệm chi phí trong quá trình nghiên cứu

NỘI DUNG Chương 1 TỔNG QUAN

1.1.1 Giới thiệu về xúc tác chuyển pha

Phản ứng giữa chất hữu cơ tan trong dung môi hữu cơ và tác chất tan trong nước thường xảy ra rất chậm Giải pháp có thể dùng các dung môi phân cực như dimethyl sulfoxide hay dimethylformamide nhưng các dung môi này đắt tiền mà không có khả năng thu hồi cho nên cần tìm giải pháp khác đó chính là cần xúc tác tan tốt trong cả hai dung môi hữu cơ và nước Xúc tác này gọi là xúc tác chuyển pha

Định nghĩa: Xúc tác chuyển pha là hợp chất ion thông thường như muối amonium

có chứa các nhóm thế hydrocarbon đủ lớn để hòa tan trong dung môi hữu cơ

1.1.2 Cơ chế của xúc tác chuyển pha

Cơ chế xúc tác phản ứng thế ái nhân dùng xúc tác chuyển pha phụ thuộc vào hiệu ứng dung môi

Pha hữu cơ Q+CN− + R’Cl → R’CN + Q+Cl−

- -

Pha nước Q+CN− + Na+Cl− → Na+CN− + Q+Cl−

[ Q+ = R4N+ hay R4P+ ]

1.1.3 Các loại xúc tác chuyển pha

Một số xúc tác chuyển pha thông dụng:

- Aliquat 336 : Methyl trioctylamonium chloride N+CH3(C8H17)3 Cl−

- Benzyl trimethylamonium chloride hay bromide

- Benzyl triethylamonium chloride hay bromide

- Tetra−n−butylamoniumchloride, bromide, chlorate hay hydroxide

- Cetyl trimethyl amonium chloride hay bromide N+(CH3)3 (CH2)CH3X−

- Tetra n−pentyl, tetra n−hexyl, hay trioctyl propyl amonium chloride hay bromide

- Benzyl tributylamonium chloride

- Benzyl triphenyl phosphonium iodide C6H5CH2 (C6H5)3 P+I−

- Crown ether

1.1.4 Crown ether

* Giới thiệu về crown ether

Crown ether thuộc dãy các hợp chất polyether mạch vòng, tên gọi theo số lượng nguyên tử oxy trong phân tử

Crown ether đầu tiên được tổng hợp bởi Luttringhaus vào năm 1937 Ví dụ, hợp

chất vòng 20 bên dưới được điều chế bằng phản ứng của dẫn xuất resorcinol một lần thế với K2CO3 trong 1−pentanol

OH

O O Br

K 2 CO 3 1-pentanol

O

O

O O

O O

Năm 1967, Pedersen đã công bố tổng hợp được một loạt các hợp chất polyether

mạch vòng (trong đó có crown ether dibenzo−18−crown−6) và đánh giá khả năng tạo phức của chúng với kim loại kiềm và kim loại kiềm thổ Pedersen thấy rằng lượng crown ether có thể tăng lên 45% khi catechol tinh khiết được sử dụng như một chất phản ứng

OTHP

OH

+

Cl O Cl

1 BuOH, NaOH

2 H + , MeOH

O O O

HO OH

+

O

O O

O Dibenzo-18-crown-6

Sơ đồ tổng hợp dibenzo−18−crown−6 của Pedersen

Sau đó, ông đã điều chế hơn 60 polyether vòng và nghiên cứu sự hình thành phức hợp giữa các polyether mạch vòng và các muối kim loại6 Với công trình của mình, Pedersen cùng với Cram và Lehn đã được trao giải Nobel Hóa học vào năm 1987

*Một số loại crown ether

O

O O

O 12-crown-4

O

O O O 15-crown-5 O

O

O O O O

O

18-crown-6

O

S S

O 1,4-Dithia-12-crown-4

O

O O O

O Dibenzo-16-crown-5 O

O N

O

C 3 H 7

Cyclohexano-14-crown-4

O

O O

O

O

O O

O Dibenzo-18-crown-6 Dicyclohexano-18-crown-6

O

O O O

N-Propyl

monoaza-12-crown-4

1.1.5 Ứng dụng của xúc tác chuyển pha

Xúc tác chuyển pha được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ như:

- Tổng hợp nitril từ alkyl halide

- Tổng hợp benzoyl cyanid từ benzoyl chloride

- Tổng hợp alkyl fluoride từ alkyl halide

- Tổng hợp alcol từ alkyl halide tương ứng

- Phản ứng ester hóa

- Phản ứng alkyl hóa

- Phản ứng tổng hợp ether Wiliamson

- Phản ứng Wittig

- Phản ứng Wittig−Horner,

Trong đó phản ứng Wittig là phản ứng rất quan trọng được sử dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ để tạo các hợp chất có chứa liên kết đôi C=C

1.1.6 Tình hình nghiên cứu trên thế giới thuộc lĩnh vực đề tài

* Tổng hợp all−trans−13,14−dihydroretinol

Trong sơ đồ tổng hợp 13,14−dihydroretinol của Moise A.R cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng Wittig với xúc tác t−BuOK, CH2Cl2/18−crown−6 Phản ứng được

thực hiện trong 12 giờ, ở nhiệt độ -78°C Sản phẩm trans− được tách ra qua cột silica gel tẩm 5% ethyl acetate3

PPh 3 Br

O

OEt O

+

1 t-BuOK, 18-crown-6,

CH 2 Cl 2

2 LiAlH 4 , Et 2 O, -78 0 C

OH

* Still và Gennari đã tìm ra những điều kiện thích hợp để tạo thành sản phẩm

Z−alkene với sự chọn lọc lập thể tuyệt vời Sử dụng phosphonates nhóm rút điện tử (trifluoroethyl) cùng với điều kiện (KHMDS và 18−crown−6 trong THF) hầu như cho

ra sản phẩm Z−alkene với hiệu suất rất cao10,11

O H

P

O

CF 3 CH 2 O

OMe

O

CF 3 CH 2 O KHMDS, 18-crown-6 THF, -78 0 C O OMe

95% yield

50:1 Z:E

O

C 7 H 15 H

P

O

CF 3 CH 2 O

OMe

O

CF 3 CH 2 O KHMDS, 18-crown-6 THF, -78 0 C

C 7 H 15

O OMe 90% yield

12:1 Z:E

* Kang S.K, Kim J.H và Shin Y.C đã sử dụng phản ứng Wittig để tổng hợp các

đồng phân (E), (Z) của 8−dodecen−1−yl acetate (pheromone giới tính của Oriental Fruit Moth, Grapholitha Molesta)8

PPh 3 OAc t-BuOK/THF

OAc OAc

53% 47%

Bảng 1 Khảo sát phản ứng Wittig với các base khác nhau

Base Dung môi Nhiệt độ

(°C)

Thời gian (giờ)

Nhiệt

độ (°C)

Thời gian (giờ)

Tỉ lệ

(Z/E)

Hiệu suất H(%)

1 n−BuLi

(12−crown−4

)

6 LiN−

(SiMe3)2

1.2 PHẢN ỨNG WITTIG1,2,3,10

Phản ứng Wittig là phản ứng giữa phosphoran hay phosphonium ylide với aldehyde hay ketone thu được alkene và phosphine oxid

C PR 3

R 1

R 2

hay C PR 3

R 1

R 4

R 5 Phosphorane ylide

reflux R 1 C C

R 2

R 4

R 5

Phản ứng có thể xảy ra trong môi trường ẩm với sự hiện diện của xúc tác chuyển pha (PTC – Phase Transfer Catalysis)

(EtO) 2 PCH 2 R + C O

R '

R ''

+ NaOH PTC RCH C

R ''

R '

+ (EtO) 2 PO 2 Na O

Phản ứng Wittig dùng xúc tác chuyển pha có hạn chế ở chỗ chỉ dùng cho aldehyde Không có alkene nào được tổng hợp từ ketone Tuy nhiên đây là phản ứng hữu hiệu hay được dùng trong tổng hợp các hợp chất chứa nối đôi

1.2.1 Cơ chế của phản ứng Wittig

Phản ứng này chuyển nối đôi −C=O− thành nối đôi −C=C− bằng cách sử dụng tác nhân phosphorus ylide với sự chọn lọc lập thể tốt nhất

C H

R 1 PPh 3 R

O Ph 3 P O R 1

H H

R 2 H

R 1 H

R 2

Phản ứng Wittig tổng quát

Giai đoạn tạo ylide

Phản ứng thế S N 2 giữa triphenylphosphine và alkyl halide bậc 1 và 2.

Alkyl triphenylphosphonium halide

Deproton hóa muối triphenylphosphonium với base mạnh như t−BuOK hoặc n−BuLi

Ph 3 P R 2 H O

K

X

Hóa học lập thể của ylide ảnh hưởng đến sự lựa chọn vị trí tấn công của carbon nucleophile vào carbon electrophile trong nhóm carbonyl để cho sản phẩm ưu thế

betaine 3 Liên kết carbon−carbon quay để cho sản phẩm betaine 4, hình thành hexaphosphate 5 Sự phá hủy vòng bốn bằng cách cắt đứt liên kết carbon−phospho và carbon−oxygen dẫn đến việc hình thành hợp chất triphenylphosphine oxide 6 và liên

kết π carbon−carbon của alkene 7.

Ph 3 P

R 1 H R 2

O

R 2

H O

R 1

H

Ph 3 P

H

O R 2

H

Ph 3 P R 1

H

O R 2

H

Ph 3 P R 1

R 1 H

H R 2

Ph 3 PO

5 6

7

Cơ chế phản ứng Wittig cổ điển

1.2.2 Những cải biến của phản ứng Wittig

Gần đây nhiều nhà nghiên cứu đã đưa ra cơ chế phản ứng mới được thể hiện bên

dưới Trong đó, sự tồn tại và chuyển đổi lẫn nhau giữa 3a và 3b là vấn đề đang được tranh luận Phosphonium ylide 1 phản ứng với hợp chất carbonyl 2 cho sản phẩm 5

R 1 R 2

PY 3

R 3 R 4 O

R 3

R 4 O

R 1

R 2

Y 3 P

R 4

R 3 O

R 1

R 2

Y 3 P

Y 3 P O

R 1

R 2 R 3 R 4

Y 3 P O

R 1

R 2 R 4 R 3

R 1 R 2

R 3 R 4

Y 3 P=O

3a 3b

Cơ chế phản ứng Wittig phát triển gần đây

*Phản ứng Wittig−Horner

Phản ứng Wittig−Horner là phản ứng cải biến của phản ứng Wittig ở chỗ sử dụng phosphine oxide, dẫn xuất lithium của nó cho phản ứng với aldehyde cho ra

β−hydroxyphosphine oxide Khi cho nó xử lý với NaH, ngay lập tức loại nước cho ra alkene Đây là phản ứng có tính chọn lọc lập thể cao Cấu hình erytho

hydroxyphosphine oxide cho ra (Z)−alkene còn threo cho ra (E)−alkene

Ph 3 P 1 RCH 2 X

2 Hydrosis

Phosphine oxid

1 BuLi, THF

2 R 1 CHO

β-Hydroxyphosphine oxid erythro:threo (9:1)

NaH, DMF

(Z)-alkene

Ph 2 P

R'

Ph 2 P

HO H O

R

R'

Ph 2 P ONa

Phản ứng Wittig−Horner trong môi trường dung dịch NaOH xúc tác muối tetraalkylaminium chloride hay crown ether theo sơ đồ sau:

(EtO) 2 PCH 2 R + C O

R '

R ''

+ NaOH PTC RCH C

R ''

R '

+ (EtO) 2 PO 2 Na O

Chương 2 NGHIÊN CỨU

2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tổng hợp chất xúc tác chuyển pha dibenzo−18−crown−6

OH

OH

+ Cl

O Cl

NaOH, n-BuOH

reflux

O

O O

O

2.1.2 Ứng dụng dibenzo−18−crown−6 trong một số phản ứng tạo alkene

Khảo sát các yếu tố (base, dung môi, nhiệt độ, thời gian) ảnh hưởng đến hiệu

suất phản ứng, tỉ lệ E/Z alkene tạo thành trong phản ứng tổng hợp alkene dùng chất

xúc tác chuyển pha dibenzo−18−crown−6

2.1.2.1 Ứng dụng dibenzo−18−crown−6 trong phản ứng tạo tetradec−5−ene

PPh 3 Br CHO K 2 CO 3 , dibenzo-18-crown-6/THF

Tetradec-5-ene

2.1.2.2 Ứng dụng dibenzo−18−crown−6 trong phản ứng tạo hexadeca−1,11−diene

PPh 3 Br CHO K 2 CO 3 , dibenzo-18-crown-6/THF

Hexadeca-1,11-diene

2.1.2.3 Ứng dụng dibenzo−18−crown−6 trong phản ứng tạo dodec−3−en−1−ol

a) Sơ đồ 1:

BrPh 3 P CHO

K 2 CO 3 , dibenzo-18-crown-6/THF OH

OH

Dodec-3-en-1-ol

b) Sơ đồ 2:

BrPh 3 P O

O

CHO

1 K 2 CO 3 , dibenzo-18-crown-6/THF

2 AcOH 50%

3 NaBH 4 , MeOH

OH Dodec-3-en-1-ol

So sánh hiệu suất phản ứng, tỉ lệ E/Z alkene được tạo thành ở sơ đồ a và b.

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

- Thu thập và tham khảo tài liệu liên quan đến đề tài

- Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phân tích hiện đại như: IR, GC−MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H−NMR, phổ 13C−NMR và DEPT Độ sạch của sản phẩm được xác định bằng GC

- Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian mà độ chuyển hóa của phản ứng là tối ưu nhất

2.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ

2.3.1 Hóa chất

Triphenylphosphine, undecenal, acid bromhydric, acid sulfuric, potassium carbonate, sodium chloride, petroleum ether, catechol, sodium, pentan−1−ol, nonanal, propan−1,3−diol, acid acetic 50%, 2−(2−bromo−ethyl)−[1,3]dioxolane, toluene, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide,…

2.3.2 Thiết bị và dụng cụ

- Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có :

+ Cân điện tử.

+ Bồn siêu âm Đài Loan

+ Thanh siêu âm HP50H−Đức

+ Cột sắc kí sử dụng silica gel 60 (20−400 mesh, E Merck, Darmstadt, Đức) + Sắc kí lớp mỏng (TLC) trên bản nhôm, lớp hấp phụ bằng silica gel

- Các dụng cụ thủy tinh dùng trong tổng hợp gồm có bình cô quay, bộ chưng cất, bình cầu ba cổ, bình quả lê 2 cổ, bình tam giác, ống sinh hàn, bình cầu cổ nhám, ống hút, pipet, ống đong,

KẾT LUẬN

Dự kiến kết quả đạt được của luận văn:

- Tổng hợp được chất xúc tác chuyển pha dibenzo−18−crown−6

- Khảo sát được ảnh hưởng của các yếu tố base, dung môi, nhiệt độ, thời gian

đến hiệu suất phản ứng, tỉ lệ E/Z alkene tạo thành trong phản ứng tổng hợp alkene

dùng chất xúc tác chuyển pha là dibenzo−18−crown−6 sử dụng phản ứng chìa khóa là phản ứng Wittig

- Xác định được điều kiện tối ưu để tạo ra các hợp chất có cấu hình Z hoặc E

alkene theo ý muốn phục vụ cho việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có ứng dụng trong đời sống và sản xuất

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

[1] Huỳnh Văn Tư (2011), Luận văn Thạc sĩ Hĩa học, Trường Đại học Cần Thơ.

[2] Nguyễn Cơng Hào (2004), Phương pháp và kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu

cơ, Viện Khoa học và cơng nghệ Việt Nam

[3] Trịnh Bửu Tài (2011), Luận văn Thạc sĩ Hĩa học, Trường Đại học Cần Thơ

Tài liệu tiếng Anh

[4] Charles J Pedersen, Organic Syntheses, 1988, 6, 52.

[5] Greg R Unruh and James H Cumbest, Crown Ethers Enhance Ionic Residue

Removal, 1994, pp.27−30

[6] Qian Zhang, B.E, Synthesis of new crown ether compounds, Texas Tech

University, 1999, pp.132−140

[7] R Alan Jones, Quaternary Ammonium Salts Their Use in Phase−Transfer

Catalysis, Elsevier, 2001.

[8] S K Kang, J H Kim, Y C Shin, Synthesis of (Z)−, and (E)−8−Dodecen−yl

Acetate, The Sex Pheromone of the Oriental Fruit Moth, Grapholitha Molesta by Stereochemical Control in Wittig Olefination, Bull.Korean

Chem Soc, 1986, 7, pp.453−457

[9] Younes Moussaoui, Khemais Sạd, and Ridha Ben Salem, Anionic activation of

the Wittig reaction using a solid−liquid phase transfer: examination of the medium−,temperature−, base−and phase−transfer catalyst effects, Arkivocs,

2006, 12, pp.1−22

Các trang Web

[10] http://en.wikipedia.org/wiki/Wittig−reaction

[11] http://en.wikipedia.org/wiki/Horner−Wadsworth−Emmons