Y học thực hành (8 6 4 ) - số 3/2013 121 TRƯờNG HợP ĐA HồNG CầU CHUYểN BạCH CầU CấP La Vân Trờng Bệnh viện 108 TóM TắT Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp, đối chiếu với y văn đã công bố, các tác giả rút ra một số kết luận sau: - Tiến triển của bệnh đa hồng cầu đợc điều trị mang tính chất mãn tính. Bệnh tiến triển qua 2 giai đoạn chính là giai đoạn tăng sinh tế bào và giai đoạn tiêu thụ. Các triệu chứng lâm sàng chính ở giai đoạn tăng tế bào gồm: lách to, gan to, da đỏ, niêm mạc đỏ, mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa. Chẩn đoán xác định bệnh dựa vào các xét nghiệm theo tiêu chuẩn của WHO. - Đa hồng cầu có thể chuyển thành bạch cầu cấp. Sử dụng hóa chất độc tế bào điều trị đa hồng cầu cần có chiến thuật hợp lý để không làm tăng nguy cơ chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy. Từ khóa: đa hồng cầu, bạch cầu cấp. summary Over more than ten years of treatment for a patient with polycythemia vera transformation into acute leukemia, compared to published medical studies, the authors come to the following conclusions: - The polycythemia under treatment is chronic. The desease comes through two major stages: polycythaemic stage and spent stage. The major clinical phenomena in the polycythaemic stage are: splenomegaly, hepatomegaly, skin plethora, conjunctival plethora, weakness, headache, dizziness, pruritus. The diognosis is based on tests under WHO standards. - Polycythemia can transform into acute leukemia. There should be a suitable strategy for the use of chemicals to cure the desease so as to decsease the risk of polycythemia transforming into acute leukemia and myelodysplasia. Keywords: polycythemia vera transformation. Giới thiệu bệnh án Bệnh nhân: NGUYễN THị S Sinh năm: 1947 Giới tính: Nữ Ngày vào viện: 12-9-2012 Ngày ra viện: 19-10-2012 Số bệnh án: 24545 Số hồ sơ: 12233399 Số lu trữ: 792/2012 Địa chỉ: Thị Trấn Yên Lập - Huyện Yên Lập - Tỉnh Phú Thọ DIễN BIếN BệNH - Từ năm 2001 bệnh nhân hay bị ngứa, mỗi năm 2-3 đợt. Đi khám da liễu phát hiện hồng cầu cao (5,6T/l), huyết sắc tố cao (160g/l) nhng không để ý. Khoảng đầu năm 2003 bệnh nhân thấy đau đầu vùng thái dơng 2 bên, cảm giác mạch thái dơng 2 bên đập mạnh. Mệt mỏi, làm việc nhanh mệt, ăn kém, ngủ kém, ngứa tăng lên. Tê bì các đầu ngón tay, ngón chân. Đi lại xa cảm giác tức vùng hạ sờn trái. Bệnh ngày càng tăng. - Ngày 22 - 7 - 2003 vào khoa A6 BV 108 điều trị (số bệnh án: 3553 Số lu trữ: 223/2003). Khám thấy: da, niêm mạc mắt, niêm mạc môi, đầu các ngón tay, ngón chân đỏ tím. Lng, ngục, bụng có nhiều vết xớc do gãi. Không có hoại tử đầu chi. Không có xuất huyết dới da. Hạch ngoại vi không to. Bụng mềm, gan không sờ thấy. Lách to mấp mé bờ sờn, khám tức. Tim nhịp đều, phổi không có ral. Xét nghiệm lúc vào viện: Công thức máu: Huyết sắc tố: 222g/l; Hồng cầu: 9,45T/l; Bạch cầu: 16,3G/l (Neutrophil: 14,1G/l); Tiểu cầu: 525G/l; Hematocrite: 0,72l/l; MCV: 78,6fl; MCH: 25,9pg; MCHC: 329g/l Tủy đồ: Tủy giầu tế bào. Số lợng tế bào tủy: 98G/l; Nguyên tủy bào: 1%; Tiền tủy bào: 1%; Tủy bào trung tính: 8%; Hậu tủy bào trung tính: 11%; Đũa trung tính: 8%; Đa nhân trung tính: 23%; Đa nhân a axit: 1%; Đa nhân a basơ: 0%; Lymphocyte: 6%; Monocyte: 0%; Tiền nguyên hồng cầu: 4% Nguyên hồng cầu đa sắc: 15%; Nguyên hồng cầu axit: 22%. Gặp nhiều mẫu tiểu cầu trên lam áp, có đám 3 4 mẫu tiểu cầu đứng cạnh nhau. Ure: 4,9mmol/l; Glucose: 5,9mmol/l; Creatinin: 62àol/l GOT: 28U/l; PT: 20U/l; Phosphatase kiềm: 278 Acide uric: Erythropoietin: 2mu/ml (bình thờng 4 24 mu/ml). Siêu âm ổ bụng: Lách to, dọc lách 17cm. Chụp X quang: Tim phổi bình thờng. Tiền sử gia đình bệnh nhân không có ai mắc bệnh tăng hồng cầu. Đã đợc chẩn đoán: đa hồng cầu (Polycythaemia rubra vera). Điều trị: chích máu, Hydrea, Aspirin, bổ gan, vitamin. - Bệnh nhân đợc điều trị ngoại trú, mỗi năm vào viện 2-3 lần. Điều trị theo phác đồ: chích máu, duy trì Hydrea, chống ngng tập tiểu cầu, bổ gan, vitamin. Mục tiêu điều trị là duy trì hematocrite khoảng 45%, tiểu cầu khoảng 400G/l. - Năm 2009 lách to sát mào chậu, bệnh nhân đợc cắt lách. Sau cắt lách các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrite, bạch cầu, tiểu cầu giảm dần và về mức bình thờng. Bệnh nhân ngừng thuốc từ đầu năm 2010. - Từ khoảng tháng 7- 2012 bệnh nhân thấy mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, sốt lai rai, viêm loét miệng, Y học thực hành (8 64 ) - số 3 /201 3 122 ăn ngủ kém. Ngày 12-9-2012 vào khoa A6 BV 108 điều trị. Khám lúc vào viện: niêm mạc nhợt, không phù, không xuất huyết dới da, hạch cổ, nách, bẹn 2 bên không sờ thấy. Niêm mạc miệng có nhiều vết loét. Bụng mềm, gan 5 cm dới bờ sờn, mật độ hơi chắc. Lách đã cắt. Khám các cơ quan tuần hoàn, hô hấp, tiết niệu bình thờng. Xét nghiệm lúc vào viện: Công thức máu: Huyết sắc tố: 95g/l; Hồng cầu: 3,31T/l; Hematocrite: 0,30l/l; MCH: 28,2fl; MCHC: 290pg; MCV: 86,6g.l; Bạch cầu: 75,3G/l; blast: 60%; Nguyên hồng cầu đa sắc: 2%; Nguyên hồng cầu axit: 10%; Đa nhân trung tính: 24; Lymphocyte: 4%; Tiểu cầu: 343G/l Glucose: 5,7mmol/l; Ure: 4,6mmol/l Creatinin: 63 62àmol/; GOT: 18U/l; GPT: 12U/l; A.Uric: 223; Erythropoietin: 2àu/dl (bình thờng từ 4àu/dl - 26àu/dl). SA ổ bụng: gan to, kích thớc dọc gan P: 13cm, dọc gan trái 9,3cm; lách đã cắt Tủy đồ: tủy nghèo tế bào. Số lợng tế bào tủy: 23,4G/l; Blats: 21%; Tiền tủy bào: 0%; Tủy bào trung tính: 2%; Hậu tủy bào trung tính: 1%; Đũa trung tính: 1%; Đa nhân trung tính: 8%; Đa nhân a axit: 0%; Đa nhân a basơ: 0%; Lymphocyte: 6%; Monocyte: 0%; Tiền nguyên hồng cầu: 16%; Nguyên hồng cầu đa sắc: 21%; Nguyên hồng cầu axit: 24%. Gặp mẫu tiểu cầu đủ các giai đoạn trên lam áp. Hóa tế bào: Peroxydase (-); Sudan đen (-); Esterase đặc hiệu (-); PAS (+). Xét nghiệm Flow Cytometry: Blasts dơng tính với CD33, CD71, CD34, CD38, CD13; Glycophorin-A; dơng tính nhẹ với CD15. Xét nghiệm sinh học phân tử: BCR/ABL (-); JAK 2 (+). - Bệnh nhân đợc chẩn đoán: bạch cầu tủy cấp thể M6a. Điều trị hóa chất phác đồ 3 + 7, truyền các thành phần máu, kháng sinh, corticoid, chống nấm, kháng vius. Bệnh nhân ra viện trong tình trạng lâm sàng ổn định. Không có blast ở máu ngoại vi, blast tủy xơng 3%. Bàn luận 1. Đa hồng cầu (Polycythemia Vera) là bệnh máu ác tính thuộc hội chứng tăng sinh tủy mãn. Bệnh là do tổn thơng tế bào nguồn sinh máu do sự tăng sinh thiếu kiểm soát của một hoặc cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong tủy và nhiều trờng hợp cả ở gan và lách [2]. Bệnh đợc Vaquez mô tả đầu tiên năm 1892. Tỷ lệ mắc đa hồng cầu thay đổi theo vùng địa lý, rải từ khoảng 2 bệnh nhân/1000.000 dân/năm ở Nhật Bản đến 13 bệnh nhân/1000.0000 dân/năm ở úc. Châu Âu và Nam Mỹ có tỷ lệ mắc khoảng 8 đến 10 bệnh nhân/1000.000 dân/năm. Hầu hết các báo cáo cho thấy có sự trội nhẹ ở nam, với tỷ lệ nam/nữ rải từ 1đến 2 nam/1 nữ. Tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 60, hiếm có bệnh nhân dới 20 tuổi đợc thông báo [3]. Năm 2003 bệnh nhân đợc chẩn đoán đa hồng cầu căn cứ theo tiêu chuẩn của WHO 2001[5]. Bảng 1: Chẩn đoán xác định đa hồng cầu TIÊ U CHUẩN WHO 2001 BệNH NHÂN Tiêu chuẩn chính A1 Khối hồng cầu tăng trên 25% giá trị trung bình ớc tính (hoặc huyết sắc tố trên 185g/l ở nam và trên 165g/l ở nữ) Huyết sắc tố: 222g/l; Hồng cầu 9,45T/l; Hematocrite: 0,72l/l A2 Không có nguyên nhân tăng hồ ng cầu thứ phát - Loại trừ tăng hồng cầu gia đình. - Mức Erythropoietin không tăng. - Gia đình không có ai tăng hồng cầu. - Mức Erythropoietin giảm A3 Lách to Lách to, dọc lách 17cm. A4 Bất thờng di truyền dòng khác Ph1 hoặc ABL/BCR ở tế bào tủy xơng. Không xét nghiệm A5 Tạo cụm dòng hồng cầu nội sinh ở ống nghiệm. Không xét nghiệm Tiểu chuẩn phụ B1 Tiểu cầu > 400G/l 525G/l B2 Bạch cầu (Neutrophil) > 12G/l 14,1G/l B3 Sinh thiết tủy xơng: tủy tăng sinh, nổi trội dòng hồng cầu và tiểu cầu) Tủy đồ: tủy giàu tế bào (G/l). Tăng sinh dòng hồng cầu. Nhiều mẫu tiểu cầu đứng thành đám. B4 Mức erythropoietin huyết thanh thấp Mức erythropoietin huyết thanh thấp () Tiêu chuẩn chuẩn đoán xác định A1 + A2 + A3 hoặc A1 + A3 + A4 hoặc A1 + A2 + 2 tiêu chuẩn phụ A1 + A2 + A3 + B1 + B2 + B4 (tiêu chuẩn A4; A5; B3 không xét nghiệm) Y học thực hành (8 6 4 ) - số 3/2013 123 2. Bạch cầu cấp là bệnh máu ác tính, đặc trng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát và tích lũy trong tủy xơng, máu ngoại vi những tế bào máu cha trởng thành, ác tính. Bệnh đợc Velpeau mô tả đầu tiên năm 1827. Năm 2012 bệnh nhân đợc chúng tôi chẩn đoán bạch cầu tủy cấp thể M6 căn cứ theo các tiêu chuẩn của FAB và WHO 2008 [6]. Bảng 2: chẩn đoán xác định bạch cầu tủy cấp thể M6 FAB & WHO 2008 BệNH NHÂN 50% Erythroblasts trong tổng số các tế bào có nhân ở tủy xơng 20% blast trong tổng số các tế bào không thuộc dòng hồng cầu Erythroblast = 61% trong tổng số các tế bào có nhân trong tủy xơng. Blast = 21/38 (55%) tổng số tế bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu PAS (+); Peroxydase (-); Sudan den (-); Esterasa đặc hiệu (- );Esterasa không đặc hiệu (-). PAS (+); Peroxydase (-); Sudan den (-); Esterasa đăc hiệu (-). CD13(+); CD15(+); CD33(+); HLA-DR (+); Anti - glycophorin (+) Blasts dơng tính với CD33, CD71, CD34, CD13; Glycophorin - A; dơng tính nhẹ với CD15 Có thể có t(9,11)(p22,q23) Trisomy số 8 BCR/ABL (-); JAK 2 (+). 3. ở bệnh đa hồng cầu các tế bào tạo máu đầu dòng tăng sinh mất kiểm soát những vẫn biệt hóa thành các tế bào trởng thành là hồng cầu. ở bệnh bạch cầu cấp các tế bào gốc tạo máu đầu dòng tăng sinh mất kiểm soát và ứ trệ quá trình biệt hóa. Cả bệnh đa hồng cầu và bệnh bạch cầu tủy cấp đều do tổn thơng tế bào gốc tạo máu (tế bào gốc tạo máu toàn năng, tế bào gốc tạo máu đa năng, tế bào gốc tạo máu đơn năng). Điều này có thể lý giải tại sao bệnh đa hồng cầu chuyển thành bạch cầu cấp. Theo Murphy S (1999) nguy cơ đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy là 2-3% ở bệnh nhân không điều trị hóa chất độc tế bào và trên 10% ở bệnh nhân điều trị hóa chất độc tế bào [4]. Thực tế lâm sàng có một số bệnh nhân trớc đây đợc chẩn đoán đa hồng cầu đến với chúng tôi với bệnh cảnh bạch cầu cấp. Tuy nhiên đây là bệnh nhân đợc chúng tôi theo dõi chặt chẽ trong suốt gần 10 năm từ khi bắt đầu điều trị tới khi chuyển bạch cầu cấp. Thực tế này cho thấy cần có chiến thuật sử dụng các hóa chất độc tế bào hợp lý trong điều trị đa hồng cầu. 2.4. Diễn biến bệnh của bệnh nhân có tính chất mãn tính, kéo dài hơn 10 năm (từ 2001 đến 2012). Cho đến trớc khi chuyển thành bạch cầu cấp có thể chia quá trình bệnh thành 2 giai đoạn: - Giai đoạn tăng tế bào: thời kỳ đầu của giai đoạn tăng tế bào (từ 2001 đến 2003) lâm sàng bệnh nhân chỉ có triệu chứng ngứa tái đi tái lại. Xét nghiệm hồng cầu, huyết sắc tố tăng nhẹ cha đủ tiêu chuẩn chẩn đoán (hồng cầu 5,6T/l ; huyết sắc tố 160g/l). ở thời kỳ sau của giai đoạn tăng tế bào (từ năm 2003 đến năm 2009), lâm sàng thể hiện các triệu chứng của tăng độ nhớt máu, tăng khối lợng máu, tăng chuyển hóa: lách to, da đỏ, niêm mạc đỏ tím, lách to, mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa. Bệnh đợc chẩn đoán xác định dựa vào các triệu chứng xét nghiệm theo tiêu chuẩn của WHO (bảng 1). Theo Berlin NI (1975), tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng chính của bệnh đa hồng cầu thể hiện ở bảng 3 [1]. Bảng 3: Một số triệu chứng thờng gặp của đa hồng cầu Triệu chứng Tỷ lệ (%) Bệnh nhân Triệu chứng Tỷ lệ (%) Bệnh nhân Lách to 70 + Ngứa 43 + Da đỏ 67 + Hoa mắt, chóng mặt 43 + Niêm mạc mắt đỏ 59 + Vã mồ hôi 33 - Giãn mạch kết mạc 46 + Rối loạn thị giác 31 - Gan to 40 - Giảm cân 29 - Đau đầu 48 + Khó thở 29 - Mệt mỏi 47 + Tức thợng vị 24 - - Giai đoạn tiêu thụ (từ năm 2009 đến năm 2012): các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, tiểu cầu dần trở về bình thờng và giảm. 2.5. Có nhiều phơng pháp điều trị đa hồng cầu: chích máu, ức chế sinh sản tủy (hóa chất độc tế bào, đồng vị phóng xạ, điều trị miễn dịch), đề phòng biến chứng (tắc mạch, chảy máu, giảm protein máu, loét dạ dày, tăng huyết áp vv). Chỉ định điều trị khi hematocrite tăng > 55% với nam và > 50% với nữ. Mục tiêu điều trị là duy trì hematocrite khoảng 45% và số lợng tiểu cầu khoảng 400G/l. Chúng tôi duy trì hematocrie và tiểu cầu bằng chích máu, hydrea, aspirin. Theo Guido Finazzi and Tiziano Barbui (2007), hầu hết các bệnh nhân đa hồng cầu tử là do biến chứng tắc mạch, chảy máu. Sử dụng hóa chất độc tế bào làm giảm biến chứng tắc mạch và chảy máu nhng làm tăng nguy cơ chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy [3]. Do vậy Guido Finazzi and Tiziano Barbui đã phân bệnh đa hồng cầu theo 3 mức nguy cơ tắc mạch, chảy máu (bảng 5) và kiểm soát bệnh đa hồng cầu theo nguy cơ tắc mạch chảy máu (sơ đồ 1). Bảng 5: Phân mức nguy cơ bệnh nhân đa hồng cầu theo nguy cơ tắc mạch Mức nguy cơ Tuổi > 60 hoặc tiền sử tắc mạch Các yếu tố nguy cơ tim mạch Thấp Không Không Trung bình Không Có Cao Có Phù hợp -Tiểu cầu > 1500G/l là yếu tố nguy cơ chảy máu, vai trò nh yếu tố nguy cơ tắc mạch. -Số lợng bạch cầu tăng đợc xem là yêu tố nguy cơ tắc mạch mới. -Các yếu tố nguy cơ tim mạch: tăng huyết áp ; tăng cholesterol máu ; đái đờng, hút thuốc lá. Y học thực hành (8 64 ) - số 3 /201 3 124 Sơ đồ 1: biểu đồ khuyến cáo điều trị đa hồng cầu (Guido Finazzi and Tiziano Barbui 2007) Kết luận Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp, đối chiếu với y văn đã công bố các tác giả rút ra một số kết luận sau: - Tiến triển của bệnh đa hồng cầu đợc điều trị mang tính chất mãn tính. Bệnh tiến triển qua 2 giai đoạn chính là giai đoạn tăng sinh tế bào và giai đoạn tiêu thụ. Các triệu chứng lâm sàng chính ở giai đoạn tăng tế bào gồm: lách to, gan to, da đỏ, niêm mạc đỏ, mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, ngứa. Chẩn đoán xác định bệnh dựa vào xét nghiệm theo tiêu chuẩn của WHO. - Đa hồng cầu có thể chuyển thành bạch cầu cấp. Sử dụng hóa chất độc tế bào điều trị đa hồng cầu cần có chiến thuật hợp lý để không làm tăng nguy cơ chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy. TàI LIệU THAM KHảO 1. Berlin NI. Diagnosis and Classification of polycythemia. Semin Haematol 1975; 12: 339-351. 2. Đỗ Trung Phấn (2008). Đa hồng cầu thật. Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu. Nhà xuất bản y học. tr 291- 298. 3. Guido Finazzi and Tiziano Barbui. How I treat Patients with polycythemia. Blood 2007 109: 5104-5111. 4. Murphy S (1999). Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol 36. 9-13. 5. Pathology & Genetics Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press Lyon, 2001. Polycytheaemia vera. p: 32-34. 6. Pathology & Genetics Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press Lyon, 2001. Polycytheaemia vera. p: 132-136. Chẩn đoán PV Chích máu duy trì He < 45% + Aspirin liều thấp (80 -100mg/ngày) Điều trị độc tế bào Hydrea nh điều trị bớc 1 Interferon với bệnh nhân lựa chọn: < 40 tuổi; có thai; ngứa dai dẳng; không dung nạp Hydrea Nếu: nguy cơ tắc mạch cao; không bằng lòng chích máu; bệnh tiến triển lách to, bạch cầu tăng, tieur cầu tăng . 121 TRƯờNG HợP ĐA HồNG CầU CHUYểN BạCH CầU CấP La Vân Trờng Bệnh viện 108 TóM TắT Qua theo dõi và điều trị hơn 10 năm một bệnh nhân đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp, đối chiếu. đơn năng). Điều này có thể lý giải tại sao bệnh đa hồng cầu chuyển thành bạch cầu cấp. Theo Murphy S (1999) nguy cơ đa hồng cầu chuyển bạch cầu cấp và rối loạn sinh tủy là 2-3% ở bệnh nhân. trung tính: 8%; Đa nhân trung tính: 23%; Đa nhân a axit: 1%; Đa nhân a basơ: 0%; Lymphocyte: 6%; Monocyte: 0%; Tiền nguyên hồng cầu: 4% Nguyên hồng cầu đa sắc: 15%; Nguyên hồng cầu axit: 22%.