Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol

Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol

T U ỉ £Ờ3^QdUlơfìl Mồi đ ầ ií tíỀn em xin. íiàụ. lẻ- lồng, eàm Ổ9t ehâềt thành. OÁ lă u áắe. t&i thầụ. ạÌẾU% QỉíjỊjfMMụễjÊÊ. ^àj»jg, “^ùởò. úà eà ạiAô^ QtỊỊẪtựêMt ^ h i JHẩiÍ cÂttiếy h ai thầụ. eà ĩtă tăn tình hưâtitị dẫn aà giúp, đ õ em trmig iiiê t (ịamA ừ^lnh thựe. hiện. Uhữă luận. nàự. ố m xùt ehÁti. tíiànk. eảnt ổn. ihầụ. giáơ^ Qlạjujụễ»t (ĩ)ăML eáe. thầụ, eê- ạiáở^f eán. bậ eồttạ. nhăn. úiỀtt iỉê- mê*L iĩàứ^ ehj^ lỉù. eáe Í h ị h eùng, thựe hiện Iditì/i luận trũitạ, bộ mòn ită giúp, ĩtẵ đ ẻ em húíut thành khôú. Luận. nỉuụ,. ố m xin ạửi lời eảm Ờ * 1 tởí (Bcut ạíátn. tùều tntòng, ^ ạ i hỡ^ n^ưtíe. 'TCềl Qtội, eáe. thầụ. eà qiÓẨ^y eán. bê^ e&nạ. nhản. ũièn. írsng, trưồng, đ ă dạjụ, íiẴf ehi !ĩÚj& ơA qiÚỆL ĩts^ em tmnạ. utếL 5 năm họe. ũừa. ạua. ^Ắtếi eùnạ. ent, xin. eầnt ờn ạia đình, ttạitò i thăn. OÁ ỉmn. Aè đxi Luôn. đjỘ4tg, ữiên., tạj& tnọi đĩỈMí kiỀtt ạiÚỊi. em. ađng, hưâe. ti^Ền. eỡtt đutònq. đă ehộềt. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2006 Sinh viên ^hÙMtjg,JHM»ứL ^hM Ểốnjg, MỤC LỤC ĐẬT VẤN Đ Ể 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET . 2 1.1.1. Khái niệm . . 2 1.1.2. ưu - nhược điểm của pellet 2 1.1.3. Thành phần của pellet . 3 1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet . 4 1.1.5. Bao màng pellet 5 1.1.6. Đánh giá chất lượng pellet . . 7 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOL 8 1.2.1. Cấu trúc hoá học . 8 1.2.2. Tính chất và độ ổn định , 9 1.2.3. Dược động học 10 1.2.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng 11 1.2.5. Chỉ định 11 1.2.6. Liều dùng, cách dùng . 11 1.2.7. Tác dụng không mong muốn 12 1.2.8. Tưcaig tác thuốc . . 12 1.2.9. Một số dạng bào chế trên thị trường . 12 1.2.10. Các phương pháp định lượng omeprazol 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 14 2.1.1. Nguyên liệu 14 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu 15 2.1.3. Phương pháp thực nghiệm 15 2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT . 22 2.2.1. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm và dung môi đến độ ổn định của OMP trong quá trình bào chế pellet OMP 22 2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến một số đặc tính của pellet OMP . . . 26 2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng OMP từ pellet . 28 2.2.4. Bào chế pellet OMP và đánh giá một số đặc tính của pellet 30 2.2.5. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol ; 31 2.2.6. Bao màng pellet omeprazol tan trong ruột và đánh giá một số đặc tính của pellet bao được 33 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT . 41 3.1. Kết iuận 41 3.2. Đề xuất 42 TẦI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : British Pharmacopoeia CT : Công thức DBP : Dibutyl phtalat DĐVNUl : Dược điển Việt Nam 3 EtOH : Ethanol HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose MeOH : Methanol OMP : Omeprazol PVP : Polyvinyl pyrolidon SSG : Natii starch glycolat TDSR : Tá dược siêu rã USP : United States Pharmacopoeia vđ : vừa đủ ĐẶT VẤN ĐỂ Loét dạ dày - tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu kỳ. Đây là một bệnh khá phổ biến và có xu hướng ngày càng gia tăng. Thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng có rất nhiều loại, thuộc các nhóm khác nhau tuỳ theo cơ chế tác dụng. Trong đó, omeprazol là một thuốc ức chế bơm proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydrocloric, được sử dụng kết hợp vói các thuốc khác, trong nhiều phác đồ điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng, mang lại hiệu quả điều trị cao. Các biệt dược có chứa omeprazol, đang lưu hành ở thị trường Việt Nam, chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng đi từ hạt hay pellet omeprazol bao tan ở ruột. Việc bào chế viên nén hay nang cứng omeprazDl, trên cơ sở pellet omeprazol bao tan ở một, có nhiều ưu điểm hơn so với viên nén bao tan ở ruột. Sau khi uống, viên nén hoặc nang cứng bào chế từ pellet bao tan trong ruột sẽ rã và giải phóng ra các pellet ò dạ dày, do có kích thước nhỏ, các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non khá đều đặn, khắc phục được hiện tượng dồn liều, đồng thời tăng sinh khả dụng của thuốc. Hiện tại, các chế phẩm nang cứng omeprazol được sản xuất trong nước, đều được đóng nang từ pellet omeprazol bao tan trong ruột, nhập khẩu của nước ngoài, mà chưa tự sản xuất được. Có lẽ vì omeprazol là một dược chất rất không ổn định, rất nhạy cảm vói nhiệt, ẩm và dung môi, là những yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế pellet. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol” vói mục tiêu: 1. Bào chế pellet omeprazol bao tan trong ruột. 2. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol bào chế được. PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET 1.1.1. Khái niệm Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm phải được đưa vào túi (sachet), nang cứng hoặc dập viên mói tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [1]. 1.1.2. ưu - nhược điểm của pellet Các loại viên nang hay viên nén bào chế từ pellet có ưu điểm hofn so với viên thông thường cả về bào chế và sinh khả dụng [1]: + Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày, do các pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày. + Do có kích thước nhỏ, các pellet dễ đi qua môn vị xuống ruột non, giảm thòi gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất xảy ra nhanh hofn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc. + Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet baò tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở viên nén bao tan ở ruột. + Nhờ công nghệ pellet, các dược chất tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. + Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so vói bao màng viên nén hay bao hạt, do pellet là các hạt cầu. + Pellet có khả năng trơn chảy tốt, nên dễ dàng thu được viên nén hay nang thuốc có khối lượng hơặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao. + ứ ig dụng công nghệ pellet, có thể tạo ra các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài. Tuy vậy, việc bào chế pellet cũng có một số điểm hạn chế như: qui trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao, cần phải có những thiết bị chuyên dụng. Trong quá trình bào chế pellet có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của pellet thu được, đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy đủ, mới có thể bào chế được sản phẩm pellet có chất lưcmg như mong muốn. Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào dạng nang cứng hoặc dập thành viên. Do đó, độ đồng đều về khối lượng và hàm lưcmg dược chất trong từng viên chịu ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích thước, khối lượng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lượng dược chất trong pellet. 1.1.3. Thành phần của pellet Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất và các loại tá dược khác nhau. Việc lựa chọn các tá dược đưa vào thành phần của pellet phải [1]: + Tạo thuận lọi cho quá trình sản xuất pellet. + Bào chế được pellet có những đặc tính như mong muốn. • Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet bao gồm: • Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lọi. Các tá dược hay dùng: calci Sulfat, lactose, manitol, tinh bột • Tá dược dính: giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. Hay dùng: gelatin, hồ tinh bột, HPMC, PVP • Tá dược chống dính và tá dược trơn: làm giảm lực ma sát giữa bề mặt tiểu phân với nhau và vói thiết bị. Hay dùng: kaolin, talc, calci stearat, magnesi stearat • Tá dược rã: giúp giải phóng nhanh ra tiểu phân dược chất ban đầu. Hay dùng: crosspovidon, tinh bột biến tính, natri croscarmellose • Tá dược điều chỉnh pH: tăng độ tan và độ bền vững của dược chất. Hay dùng: muối citrat, muối phosphat • Tá dược tạo cầu: là thành phần tá dược khác biệt so với viên nén và không thể thiếu khi bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu hoặc phương pháp bồi dần từ bột. Thông dụng nhất là cellulose vi tinh thể (MCC) vói tên thương mại là Avicel®, Microcel®. • Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: ethyl cellulose, sáp camauba, cellulose vi tinh thể 1.1.4. Các phương pháp bàọ chế pellet Để bào chế pellet có nhiều phương pháp khác nhau. Mỗi phương pháp đều có thiết bị chuyên dụng riêng và có hiệu suất khác nhau. Phương pháp bào chế khác nhau cho pellet có đặc tính khác nhau như: độ đồng đều về kích thước, tính chất bề mặt, độ xốp, tỷ trọng, độ cứng [1]. Có các phương pháp bào chế sau: > Đùn-tạo cầu. > Bồi dần từ bột hay dung dịch, hỗn dịch. > Phun sấy. > Phun đông tụ. > Kết tụ cầu. > Tạo cầu đông đặc. Phương pháp đùn - tạo cầu. Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi trong sản xuất pellet, do có ưu thế về năng suất và chất lượng pellet thu được. Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau [1]: - Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược. - Thêm tá dược dính lỏng, nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo. - Đùn khối bột qua sàng, với đường kính mắt sàng thích hợp thành các sọi hình trụ và cắt đoạn bằng máy đùn. - Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet bằng máy tạo cầu. - Làm khô pellet bằng thiết bị thích hợp, sàng lấy pellet cổ kích thước đã định. Phương pháp đùn - tạo cầu đòi hỏi phải có các thiết bị chuyên dụng là máy đùn và máy tạo cầu. Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu, có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến chất lượng của pellet như: lượng tá dược dính lỏng, trình tự phối hợp các thành phần, thiết bị nhào trộn, tốc độ nhào, thời gian nhào ẩm, thòi gian ủ sau khi nhào ẩm, kiểu máy đùn, tốc độ đùn, tốc độ tạo cầu, thời gian tạo cầu, lượng đưa vào máy tạo cầu, phương pháp làm khô Vì vậy, trong quá trình nghiên cứu, phải xác định được các thông số trên cho phù hợp với từng công thức pellet để có thể thu được pellet có chất lượng như mong muốn. 1.1.5. Bao màng pellet Tuỳ theo tính chất của dược chất cũng như yêu cầu về bào chế, pellet có thể được bao màng nhằm che dấu mùi vị của dược chất, bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của môi trường như độ ẩm, ánh sáng đến độ ổn định của dược chất trong pellet, hoặc bao màng điều khiển giải phóng dược chất tạo ra các thuốc tác dụng kéo dài * Bao tan ở ruột nhằm mục đích: - Bảo vệ dược chất, áp dụng với những dược chất dễ bị phân huỷ trong môi trường acid dạ dày như enzym, kháng sinh, các thuốc ức chế bơm proton ATPase (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol). [...]... 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 2.I.3.I Phương pháp bào chế pellet omeprazol Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet omeprazol theo phương pháp đùn - tạo cầu, vói thành phần cho mỗi mẻ 50 g như ghi ờ bảng 2 Qui trình bào chế pellet omeprazol gồm các giai đoạn được mô tả bằng sơ đồ ở hình 1 Bảng 2 Thành phần của các mẫu pellet omeprazol nghiên cứu thực nghiệm Tên thành phần Khối lượng (g) Vai trò... croscarmellose vói tỷ lệ 3% làm TDSR cho các nghiên cứu tiếp theo 2.2.4 Bào chế pellet omeprazol và đánh giá một số đặc tính eủa pellet 2.2.4.I Bào chế pellet omeprazol Từ các kết quả nghiên cứu về thành phần tá dược (tá dược ổn định dược chất, dung môi, tá dược tạo cầu, tá dược siêu rã) như đã trình bày ở trên, chúng tôi chọn công thức của mẫu M il để bào chế pellet omeprazol vói lượng 400g/mẻ, công thức... từ pellet tăng lên Từ những kết quả nghiên cứu và phân tích ở trên, chúng tôi chọn mẫu > M8 có tỷ lệ Avicel là 15% cho các nghiên cứu tiếp theo 2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng omeprazol từ pellet Mặc dù tốc độ hoà tan omeprazol từ mẫu M8 trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 là nhanh nhất trong số các mẫu pellet đã nghiên cứu nhưng cũng mới chỉ có khoảng 28,52% omeprazol. .. hưcmg nhất đến độ ổn định của omeprazol Do đó, để tránh bị phân huỷ dược chất trong quá trình bao màng tan ở ruột, có thể bao lót trước khi bao màng tan ở ruột bằng HPMC hoặc bào chế pellet omeprazol có chứa tá dược kiềm [22] - Han - Gon Choi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên ngậm omeprazol với tá dược ổn định dược chất Trong các tá dược kiềm được lựa chọn nghiên cứu thì chỉ có magnesi oxyd là... đồng thời pellet thu được không đủ chắc, hiệu suất tạo pellet rất thấp + H O gây phân huỷ nhanh dược chất ngay trong quá trình bào chế 2 pellet + EtOH 50° có thể dung hoà giữa hai loại dung môi trên, vừa hạn chế tác động gây phân huỷ dược chất của H O, vừa tạo cho khối bột đủ ẩm và dẻo 2 để tạo cầu Pellet được bào chế theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.1 Tiến hành định lượng omeprazol trong pellet. .. lớn đến khả năng tạo cầu, hiệu suất tạo pellet và khả năng giải phóng dược chất từ pellet Để nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến một số đặc tính này của pellet omeprazol, chúng tôi đã bào chế các mẫu pellet M7, M8, M9 vói công thức như ghi ở bảng 5 và theo phương pháp đã ghi ở mục 2.1.3.1 Bảng 5 Thành phần của các mẫu pellet M2, M7, M8 và M9 Thành phần pellet Mẫu OMP Avicel (g) (g) M2 4,25 M7... quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chế pellet omeprazol sẽ rất khó đảm bảo được độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế - Omeprazol cũng rất nhạy cảm với các dung môi hữu cơ Khi tiếp xúc với dung môi ở các điều kiện không thích hợp, nó sẽ ngay lập tức chuyển sang màu tía [25] - Omeprazol bị phân huỷ rất nhanh trong môi trưòfng acid Mức độ và tốc độ phân huỷ của omeprazol. .. pellet không rã Vì vậy, cần áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet Rã chính là yếu tố tiền đề của quá trình giải phóng omeprazol từ pellet Để pellet omeprazol rã nhanh chúng tôi đã nghiên cứu lựa chọn tá dược siêu rã (TDSR) thích hợp Để khảo sát tác động của các TDSR khác nhau đến tốc độ giải phóng omeprazol từ pellet, chúng tội cố định các thành phần trong công thức pellet. .. nghiên cứu của khoá luận trước cho thấy: việc bào chế pellet omeprazol bằng phương pháp đùn tạo cầu với các tá dược thông thường không thể đảm bảo được độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế Do omeprazol là một dược chất rất không ổn định, rất nhạy cảm vói nhiệt và ẩm, là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế pellet Hơn nữa, omeprazol lại bị phân huỷ rất nhanh trong môi... tháng, các mẫu pellet được đánh giá trên một số chỉ tiêu: cảm quan, hàm lượng omeprazol trong pellet (bằng HPLC) và khả năng giải phóng dược chất để so sánh vói thcd điểm ban đầu 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm và dung môi đến độ ổn định của omeprazol trong quá trình bào chế pellet omeprazol Qua tham khảo một số tài liệu cũng như kết quả nghiên cứu của khoá . trình bào chế pellet. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol vói mục tiêu: 1. Bào chế pellet omeprazol bao tan trong ruột. 2. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol. pháp bào chế pellet omeprazol Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet omeprazol theo phương pháp đùn - tạo cầu, vói thành phần cho mỗi mẻ 50 g như ghi ờ bảng 2. Qui trình bào chế pellet omeprazol. cao. + ứ ig dụng công nghệ pellet, có thể tạo ra các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài. Tuy vậy, việc bào chế pellet cũng có một số điểm hạn chế như: qui trình bào chế pellet thường kéo dài và