Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol

Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol

T U ỉ

ốm xin ạửi lời eảm Ờ *1 tởí (Bcut ạíátn tùều tntòng, ^ ạ i hỡ^ n^ưtíe 'TCềl Qtội, eáe thầụ eà qiÓẨ^y eán bê^ e&nạ nhản ũièn írsng, trưồng, đă dạjụ, íiẴf ehi !ĩÚj& ơA qiÚỆL ĩts^ em tmnạ utếL 5 năm họe ũừa ạua.

^Ắtếi eùnạ ent, xin eầnt ờn ạia đình, ttạitòi thăn OÁ ỉmn Aè đxi Luôn đjỘ4tg, ữiên., tạj& tnọi đĩỈMí kiỀtt ạiÚỊi em ađng, hưâe ti^Ền eỡtt đutònq đă

ehộềt.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2006

Sinh viên

^hÙMtjg,JHM»ứL ^hM Ểốnjg,

MỤC LỤC

ĐẬT VẤN Đ Ể 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Sơ LƯỢC VỂ PELLET 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 ư u - nhược điểm của pellet 2

1.1.3 Thành phần của pellet 3

1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet 4

1.1.5 Bao màng pellet 5

1.1.6 Đánh giá chất lượng pellet 7

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOL 8

1.2.1 Cấu trúc hoá học 8

1.2.2 Tính chất và độ ổn định , 9

1.2.3 Dược động học 10

1.2.4 Tác dụng và cơ chế tác dụng 11

1.2.5 Chỉ định 11

1.2.6 Liều dùng, cách dùng 11

1.2.7 Tác dụng không mong muốn 12

1.2.8 Tưcaig tác thuốc 12

1.2.9 Một số dạng bào chế trên thị trường 12

1.2.10 Các phương pháp định lượng omeprazol 13

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 15

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 22

2.2.1 Đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm và dung môi đến độ ổn định của OMP trong quá trình bào chế pellet OMP 22

2.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến một số đặc tính của pellet OMP 26

2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng OMP từ pellet 28

2.2.4 Bào chế pellet OMP và đánh giá một số đặc tính của pellet 30

2.2.5 Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol ; 31

2.2.6 Bao màng pellet omeprazol tan trong ruột và đánh giá một số đặc tính của pellet bao được 33

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 41

3.1 Kết iuận 41

3.2 Đề xuất 42 TẦI LIỆU THAM KHẢO

HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao

HPMC : Hydroxy propyl methyl celluloseMeOH : Methanol

ĐẶT VẤN ĐỂ

Loét dạ dày - tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu

kỳ Đây là một bệnh khá phổ biến và có xu hướng ngày càng gia tăng Thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng có rất nhiều loại, thuộc các nhóm khác nhau tuỳ theo cơ chế tác dụng Trong đó, omeprazol là một thuốc ức chế bơm proton,

có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydrocloric, được sử dụng kết hợp vói các thuốc khác, trong nhiều phác đồ điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng, mang lại hiệu quả điều trị cao

Các biệt dược có chứa omeprazol, đang lưu hành ở thị trường Việt Nam,

chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng đi từ hạt hay pellet omeprazol bao tan ở ruột Việc bào chế viên nén hay nang cứng omeprazDl, trên cơ sở pellet omeprazol bao tan ở một, có nhiều ưu điểm hơn so với viên

nén bao tan ở ruột Sau khi uống, viên nén hoặc nang cứng bào chế từ pellet bao tan trong ruột sẽ rã và giải phóng ra các pellet ò dạ dày, do có kích thước

nhỏ, các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non khá đều đặn, khắc phục được hiện tượng dồn liều, đồng thời tăng sinh khả dụng của thuốc

Hiện tại, các chế phẩm nang cứng omeprazol được sản xuất trong nước, đều được đóng nang từ pellet omeprazol bao tan trong ruột, nhập khẩu của nước ngoài, mà chưa tự sản xuất được Có lẽ vì omeprazol là một dược chất rất không ổn định, rất nhạy cảm vói nhiệt, ẩm và dung môi, là những yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế pellet

Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế pellet omeprazol” vói mục tiêu:

1 Bào chế pellet omeprazol bao tan trong ruột

2 Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol bào chế được

PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ LƯỢC VỂ PELLET

1.1.1 Khái niệm

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau

Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm phải được đưa vào túi (sachet), nang cứng hoặc dập viên mói tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [1]

1.1.2 ưu - nhược điểm của pellet

Các loại viên nang hay viên nén bào chế từ pellet có ưu điểm hofn so với viên thông thường cả về bào chế và sinh khả dụng [1]:

+ Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy

cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày, do các pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày

+ Do có kích thước nhỏ, các pellet dễ đi qua môn vị xuống ruột non,

giảm thòi gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược

chất xảy ra nhanh hofn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc

+ Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet baò tan ở ruột sẽ

khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở

viên nén bao tan ở ruột.

+ Nhờ công nghệ pellet, các dược chất tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc

+ Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so vói bao màng viên nén hay bao hạt, do pellet là các hạt cầu

+ Pellet có khả năng trơn chảy tốt, nên dễ dàng thu được viên nén hay nang thuốc có khối lượng hơặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao

+ ứ ig dụng công nghệ pellet, có thể tạo ra các chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài.

Tuy vậy, việc bào chế pellet cũng có một số điểm hạn chế như: qui trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao, cần phải có những thiết bị chuyên dụng Trong quá trình bào chế pellet có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của pellet thu được, đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy

đủ, mới có thể bào chế được sản phẩm pellet có chất lưcmg như mong muốn Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào dạng nang cứng hoặc dập thành viên Do đó, độ đồng đều về khối lượng và hàm lưcmg dược chất trong từng viên chịu ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích thước, khối lượng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lượng dược chất trong pellet

1.1.3 Thành phần của pellet

Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất

và các loại tá dược khác nhau Việc lựa chọn các tá dược đưa vào thành phần của pellet phải [1]:

+ Tạo thuận lọi cho quá trình sản xuất pellet

+ Bào chế được pellet có những đặc tính như mong muốn

• Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet bao gồm:

• Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lọi Các tá dược hay dùng: calci Sulfat, lactose, manitol, tinh bột

• Tá dược dính: giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp Hay dùng: gelatin, hồ tinh bột, HPMC, PVP

• Tá dược chống dính và tá dược trơn: làm giảm lực ma sát giữa bề mặt tiểu phân với nhau và vói thiết bị Hay dùng: kaolin, talc, calci stearat, magnesi stearat

• Tá dược rã: giúp giải phóng nhanh ra tiểu phân dược chất ban đầu Hay dùng: crosspovidon, tinh bột biến tính, natri croscarmellose

• Tá dược điều chỉnh pH: tăng độ tan và độ bền vững của dược chất Hay dùng: muối citrat, muối phosphat

• Tá dược tạo cầu: là thành phần tá dược khác biệt so với viên nén và không thể thiếu khi bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu hoặc phương pháp bồi dần từ bột Thông dụng nhất là cellulose vi tinh thể (MCC) vói tên thương mại là Avicel®, Microcel®

• Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: ethyl cellulose, sáp camauba, cellulose vi tinh thể

1.1.4 Các phương pháp bàọ chế pellet

Để bào chế pellet có nhiều phương pháp khác nhau Mỗi phương pháp đều có thiết bị chuyên dụng riêng và có hiệu suất khác nhau Phương pháp bào chế khác nhau cho pellet có đặc tính khác nhau như: độ đồng đều về kích thước, tính chất bề mặt, độ xốp, tỷ trọng, độ cứng [1] Có các phương pháp bào chế sau:

> Tạo cầu đông đặc

Phương pháp đùn - tạo cầu.

Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi trong sản xuất pellet, do có ưu thế về năng suất và chất lượng pellet thu được

Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau [1]:

- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược

- Thêm tá dược dính lỏng, nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo.

- Đùn khối bột qua sàng, với đường kính mắt sàng thích hợp thành các sọi hình trụ và cắt đoạn bằng máy đùn

- Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet bằng máy tạo cầu

- Làm khô pellet bằng thiết bị thích hợp, sàng lấy pellet cổ kích thước

Vì vậy, trong quá trình nghiên cứu, phải xác định được các thông số trên cho phù hợp với từng công thức pellet để có thể thu được pellet có chất lượng như mong muốn

1.1.5 Bao màng pellet

Tuỳ theo tính chất của dược chất cũng như yêu cầu về bào chế, pellet có thể được bao màng nhằm che dấu mùi vị của dược chất, bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi của môi trường như độ ẩm, ánh sáng đến độ ổn định của dược chất trong pellet, hoặc bao màng điều khiển giải phóng dược chất tạo ra các thuốc tác dụng kéo dài

* Bao tan ở ruột nhằm mục đích:

- Bảo vệ dược chất, áp dụng với những dược chất dễ bị phân huỷ trong

môi trường acid dạ dày như enzym, kháng sinh, các thuốc ức chế bơm proton

ATPase (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol)

- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng vói các dược chất gây kích ứng mạnh niêm mạc dạ dày như aspirin [7], các thuốc chống viêm phi steroid như diclofenac, ketoprofen [ 1 ].

- Thuốc tác dụng tại chỗ ở ruột như các thuốc kháng khuẩn đường

- Thành phần cơ bản để tạo ra một màng bao là các polyme Người ta thường dùng các polyme có độ tan phụ thuộc vào pH để bao màng tan trong ruột như acetyl phtalyl cellulose (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), shellac, hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), polyme acrylic vói các tên thương mại như Eudragit LIOO, Eudragit SIOO

- Chất hoá dẻo: cùng vói các polyme, chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng

độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dúứi của màng bao vào nhân bao Người ta thường phối hợp các chất hoá dẻo và polyme tương đối giống nhau về mặt hoá học Một số chất hoá dẻo hay dùng như; glycerin, polyethylen glycol (PEG 200-6000), dibutyl phtalat, dietyl phtalat, triacetin, dầu thầu dầu

- Chất màu đưa vào công thức bao nhằm mục đích tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản ánh sáng để tăng độ ổn định của thuốc

- Các chất rắn vô cơ không tan như talc, titan dioxyd có tặc dụng chống dính khi bao và tăng độ dày màng bao

- Các chất hoạt động bề mặt như Tween, natrilauryl Sulfat giúp tăng

tính thấm và tốc độ hoà tan của màng bao

- Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là phương tiện giúp hình thành lớp màng bao trên nhân Dung môi hoà tan hoặc phân tán polyme và các chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn, có độ bền thích hợp Các dung môi thường dùng là nước, ethanol, isopropanol Tuỳ thuộc vào đặc tính của polyme tạo màng và dung môi sử dụng mà thực hiện bao dung dịch hoặc bao hỗn dịch

* Phương pháp bao:

- Phân loại theo thiết bị: bao bằng nồi bao hoặc bằng thiết bị tầng sôi

Thông dụng nhất là bằng nồi bao có kèm theo thiết bị phun dịch bao và thổi gió nóng, song tốt nhất là bao pellet bằng thiết bị bao tầng sôi

- Phân loại theo trạng thái polyme: bao dung dịch và bao hỗn dịch

1.1.6 Đánh giá chất lượng pellet

Để đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô, mẻ sản xuất khác nhau cần phải đánh giá chất lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc Một số chỉ tiêu chất lượng cần đánh giá bao gồm [1]:

- Phân bố kích thước pellet: pellet có kích thước càng đồng nhất càng tốt Để xác định sự phân bố kích thước pellet, đơn giản nhất là dùng bộ rây phân tích kích thước hạt; cũng có thể dùng kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét; cũng có thể dùng thiết bị phân tích hình ảnh

- Khối lượng riêng biểu kiến: đây là thông số cần thiết để tính toán khi đóng nang pellet, được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt

- Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn Đây là thông số cần thiết để đảm bảo pellet không bị bở vụn trong quá trình bao màng hoặc đóng nang

- Độ ẩm: có thể dùng cân xác định độ ẩm nhanh hoặc sấy đến khối lượng không đổi và cân Pellet phải đạt độ ẩm quy định đối với từng sản phẩm

cụ thể, để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm đặc biệt là với những dược chất nhạy cảm với ẩm như omeprazol [22].

- Định lượng hàm lượng dược chất: xác định bằng phương pháp thích hợp, pellet phải đảm bảo hàm lượng dược chất quy định

- Trắc nghiệm hoà tan: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan ghi trong các Dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều cho phù hợp vói dạng pellet Đối với các chế phẩm bao tan trong ruột nói chung, pellet bao tan trong ruột nói riêng, các Dược điển đều quy định thử 2 giờ đầu, trong môi trường acid hydrocloric 0,1N, không được giải phóng quá 10% lượng dược chất ghi trên nhãn và sau 45 phút, trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, lượng dược chất giải phóng được không dưới 80% [9], [26]

- Các thử nghiệm khác: xác định độ trofn chảy, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén), giới hạn tạp chất tuỳ từng chuyên luận cụ thể

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOL

1.2.1 Cấu trúc hoá học

Omeprazol là một thuốc chống loét dạ dày tá tràng, thuộc nhóm ức chế bơm proton, có công thức phân tử là Cj7Hj9 0 3 N3S, khối lượng phân tử là 345,42 và công thức cấu tạo là [9], [16], [26]:

Tên khoa học:

benzimidazole

phép đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,5% [26] hoặc dưói 0,2% [9], [16]

Do đặc tính rất không ổn định dưói tác động của nhiệt và ẩm, đây lại là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chế pellet omeprazol sẽ rất khó đảm bảo được độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế

- Omeprazol cũng rất nhạy cảm với các dung môi hữu cơ Khi tiếp xúc với dung môi ở các điều kiện không thích hợp, nó sẽ ngay lập tức chuyển sang màu tía [25]

- Omeprazol bị phân huỷ rất nhanh trong môi trưòfng acid Mức độ vàtốc độ phân huỷ của omeprazol thay đổi theo pH môi trường Môi trường càng

acid thì tốc độ phân huỷ của omeprazol càng tăng Trong môi trường pH 3,0, ở

20 °c, sau 18 phút, lượng omeprazol còn lại chỉ là nhưng ở pH 6,8,lượng omeprazol còn lại là 95,0% sau 84 phút hoặc ở pH 8,0, lượng omeprazol còn lại là 95,1% sau 15,7 giờ [15] Cũng ở trong môi trường acid (pH 4,0) nhưng có thêm natri clorid vói nồng độ 0,025 M thì omeprazol hầu như không

bị phân huỷ sau 3 giờ [14] Để bảo vệ dược chất tránh bị phân huỷ bởi acid dịch vị, đảm bảo được hiệu quả điều trị của thuốc, các chế phẩm omeprazol dùng theo đường uống đều được bào chế dưói dạng hạt hay pellet bao tan trong ruột, rồi đem đóng thành nang cứng hoặc dập thành viên nén.

- Độ ổn định của omeprazol trong hạt hay pellet bao tan ở một còn phụ

thuộc vào dung môi dùng để bao màng và cả cấu trúc của polyme tạo màng

bao tan ở ruột Trong nghiên cứu của Riedel và Leopold đã chỉ ra rằng: khi

bao bằng hỗn dịch polyme trong nước sẽ gây phân huỷ dược chất nhiều hofn là bao bằng dung dịch polyme trong dung môi hữu cơ Ảnh hưởng của hỗn dịch polyme trong nước đến độ ổn định của omeprazol phụ thuộc vào giá tn pH của hỗn dịch, trong khi đó ảnh hưởng của dung dịch polyme trong dung môi hữu

cơ lại phụ thuộc vào tổng số nhóm acid tự do có trong cấu trúc của polyme Số nhóm acid tự do trong một vài polyme đã gây ra sự phân huỷ của omeprazol Trong các polyme bao tan ở ruột được nghiên cứu (Eudragit L-100, Eudragit S-100, CAP, HP-55, HPMCAS, Shellac) thì Shellac ít ảnh hưcmg nhất đến độ

ổn định của omeprazol Do đó, để tránh bị phân huỷ dược chất trong quá trình bao màng tan ở ruột, có thể bao lót trước khi bao màng tan ở ruột bằng HPMC hoặc bào chế pellet omeprazol có chứa tá dược kiềm [22]

- Han - Gon Choi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên ngậm omeprazol với tá dược ổn định dược chất Trong các tá dược kiềm được lựa chọn nghiên cứu thì chỉ có magnesi oxyd là có tác dụng tăng độ ổn định của dược chất, có lẽ do tính sơ nước mạnh của nó [11]

1.2.3 Dược động học

Đặc túih dược động học của omeprazol có thể được tóm tắt như sau [3]:

- Omeprazol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, nhưng thay đổi tuỳ thuộc theo liều dùng và pH dạ dày Sinh khả dụng theo đưcmg uống có thể tới 60% nếu dùng lặp lại

- Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 95%), được phân bố

ờ các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày.

- Omeprazol hầu như được chuyển hoá hoàn toàn tại gan, đào thải nhanh, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân

- Tuy thời gian bán thải ngắn (khoảng 40 phút), nhưng tác dụng ức chế bài tiết acid lại kéo dài, nên mỗi ngày chỉ cần dùng một lần

1.2.4 Tác dụng và cơ chế tác dụng

- Tác dụng: Thuốc có tác dụng ức chế đặc hiệu và có hồi phục bofmproton ATPase, do tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nênthuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác Tỉ lệ liền sẹo (làm lành vết loét) có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị [2]

- Cơ chế tác dụng: Omeprazol là dẫn xuất của benzimidazol, khi vào trong cơ thể, ở pH < 5 nó được proton hoá thành 2 dạng: acid sulphenic và acid sulphenamic Hai chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulfliydryl của

enzym H^/K^ ATPase ờ tế bào thành dạ dày, nên ức chế bài tiết acid

hydrocloric do bất kỳ nguyên nhân nào gây tăng tiết acid hydrocloric [2]

1.2.5 Chỉ định

- Loét dạ dày - tá tràng tiến triển hay đối vói các trường hợp loét mà dùng thuốc kháng H2 không hiệu quả

- Trào ngược dịch dạ dày - thực quản

- Hội chứng Zollinger - Ellison

1.2.7 Tác dụng không mong muốn

Nói chung thuốc dung nạp tốt, tuy nhiên có thể gây:

- Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, táo bón hay tiêu chảy,

- Rối loạn thần kinh trung ương: nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt

- Do ức chế tiết acid, pH dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi khuẩn phát triển gây ung thư

1.2.8 Tương tác thuốc

Do ức chế enzym cytochrom P450 của gan, nên làm tăng tác dụng của diazepam, phenytoin và warfarin

1.2.9 Một số dạng bào chế trên thị trường

Các chế phẩm omeprazol đang được lưu hành ở Việt Nam dưới rất nhiều tên biệt dược khác nhau, đã được cục quản lý dược cấp số đăng ký:

- Dạng viên nang 20 mg, có các biệt dược như: Losec (Astra, Sweden), Ome (Medopharm), Omegast (Asia Pharm), Omepar (Dee Pharma, India), Omicap (Micro Lab Ltd, India)

- Dạng viên nén 20 mg, có các biệt dược như: Lomac (Cipla Ltd, India), Omeplus (Unimax Labs, India)

- Thuốc tiêm 40 mg bột omeprazol, có biệt dược Losec-losec mups (Astrazeneca)

Ngoài ra còn có dạng thuốc đạn [17]; dạng viên ngậm [11], [29]; dạng thuốc tiêm hỗn dịch [19]; dạng bột pha hỗn dịch uống [13] đang được nghiên cứu phát triển,

Song song vói việc nghiên cứu phát triển sản phẩm mới thì việc theo dõi

độ ổn định, đánh giá chất lượng của các chế phẩm đang lưu hành trên thị trường cũng rất được quan tâm chú ý Một cuộc điều tra thăm dò về vấn đề độ

ổn định của các chế phẩm omeprazol đang lưu hành trên thị trường đã được tiến hành trên 34 sản phẩm từ 13 nước khác nhau trên thế giới Trong số 34 sản phẩm được nghiên cứu thì có đến 27 sản phẩm (79%) có sự thay đổi một

hoặc một vài chỉ tiêu đánh giá độ ổn định Chỉ có 6 sản phẩm (18%) ổn định

về lý tính và hoá tính trong suốt thời gian nghiên cứu [12]

1.2.10 Các phương pháp định lượng omeprazol

Để định lượng omeprazol nguyên liệu và omeprazol trong các dạng bào chế, phương pháp HPLC là phương pháp được ghi trong rất nhiều Dược điển [16], [26]

Phương pháp HPLC là phưofng pháp định lượng omeprazol được áp dụng trong nhiều công trình nghiên cứu về omeprazol [14], [15], [17], [18], [22], [30]

Ngoài phương pháp HPLC, người ta còn định lượng omeprazol bằng phương pháp đo kiềm (dung môi alcohol, chỉ thị đo điện thế) [9] hoặc phương pháp đo quang phổ hấp thụ u v đạo hàm bậc một [10], [21]

Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu

Polyvinyl pyrrolidon Trung Quốc USP 24

Natri croscarmellose Hãng Roquett NF16

Natri starch glycolat Hãng Roquett NF16

Natri dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Dinatri hydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Natri hydroxyd Trung Quốc Tinh khiết hoá học

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

- Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech)

- Máy tạo cầu spheriodzer - 250 (Umang pharmatech)

- Máy bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức)

- Hệ thống thử độ hoà tan Vankel 7010 (Mỹ)

- Máy đo quang phổ UV-VIS HeẰ,ios y (Mỹ)

- Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Spectra SYSTEM Thermo Finnigan

- Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

- Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức)

- Máy đo khối lưcmg riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức)

- Máy đo tốc độ trcfn chảy hạt và bột Enveka GWF (Đức)

- Máy xác định độ mài mòn và độ bở Pharmatest PTF - 20E

- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức)

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Máy ly tâm Hermle Z200A

- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức)

- Cân phân tích Satorius

- Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm

2.1.3 Phương pháp thực nghiệm

2.I.3.I Phương pháp bào chế pellet omeprazol

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet omeprazol theo phương

pháp đùn - tạo cầu, vói thành phần cho mỗi mẻ 50 g như ghi ờ bảng 2 Qui trình bào chế pellet omeprazol gồm các giai đoạn được mô tả bằng sơ đồ ở

hình 1

Bảng 2 Thành phần của các mẫu pellet omeprazol nghiên cứu thực nghiệm

MgO

Kiềm tan trong nước

Thay đổi theo mục đích

nghiên cứu

Tá dược ổn định dược chất

SSG

Natri croscarmellose

Thay đổi theo mục đích

nghiên cứu Tá dược siêu rã

Tốc độ: 650-700 vòng/phút Thời gian: 10 phút

50 °c trong 12 giờ

Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu

Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích thước trong khoảng từ 0,8 đến 1,25 mm.

2.1.3.2 Phương pháp bao màng pellet omeprazol tan ở ruột

Pellet omeprazol thu được ở trên được đem bao màng tan trong ruột vói

polyme tạo màng là Eudaragit L 100

- Chuẩn bị dịch bao:

Hoà tan DBP trong khoảng 200 ml EtOH, cho từng ít Eudragit L 100 vào, khuấy bằng máy khuấy từ đến tan hết (a) Nghiền, rây talc và titan dioxyd qua rây 125 Ịxm, thêm EtOH vào, kéo dần vào cốc chứa dịch (a) Tiếp tục

khuấy Lọc qua rây 125 ịim.

- Tiến hành bao pellet omeprazol theo công thức dịch bao như trên bằng

máy bao tầng sôi vói các thông số của máy bao được thiết lập như sau:

+ Nhiệt độ khí vào: 60 (°C)

+ Nhiệt độ khí ra: 50 (°C)

+ Độ mở cửa thông khí: nghiêng 60°

+ Tốc độ bơm dịch: 20 (ml/phút)

+ Đường kính vòi phun: 1,2 (mm)

+ Áp suất vòi phun: 1,25 (bar)

+ Thòi gian rũ: 30 (giây/lần), mỗi lần 0,5 giây

Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục cho máy hoạt động vói các thông số như trên trong khoảng 15 phút rồi lấy pellet đã bao ra

2.1.3.3 Phương pháp đánh giá một số đặc tính của pellet

* Phân bố kích thước pellet:

Sử dụng các rây có kích thước mắt rây 800, 1000, 1250 |im Mẫu pellet đem xác định được cho rây qua các loại rây có kích thước lỗ rây nhỏ dần, cân lượng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, từ đó xác định phân bố kích thước của mẫu pellet thu được

* Xác định hiệu suất tạo pellet:

Dựa trên kết quả của phân bố kích thước pellet, hiệu suất tạo pellet được

túih theo công thức sau: H = — x \ 00%

Trong đó: H: hiệu suất tạo pellet (%);

lĩii: khối lượng pellet có kích thước từ 0,8 đến 1,25 mm;

iĩIq: tổng khối lượng pellet thu được

* Xác định khối lượng riêng biểu kiến:

Được tiến hành trên máy đo ERWEKA SVM Cân một lượng pellet (g) cho vào ống đong, rung đến thể tích không đổi V (ml) Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức: d = mA/^

Trong đó: d: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml);

m: khối lượng pellet (g);

V: thể tích biểu kiến của pellet (ml)

* Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao):

Tiến hành trên máy PTF - 20E Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, cho

vào trống quay, quay 100 vòng Sau đó lấy pellet ra, rây qua rây 315 ịiĩĩì

để loại bột mịn Cân lại mẫu pellet sau khi rây Độ mài mòn được tính theo

m,

Trong đó: X: độ mài mòn (%);

rrii: khối lượng pellet ban đầu (g);

nì 2 : khối lượng pellet sau khi thử độ mài mòn (g).

* Xác định độ ẩm:

Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh Saitorius MA 30 Cân khoảng

5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào đĩa cân, đặt nhiệt độ là 105 °c, theo dõi và đọc kết quả

* Xác định tốc độ trơn chảy:

Đo trên máy ERWEKA GMF, dùng phễu có đường kính 6 mm Tốc độ

chảy được tính theo công thức: V = m/t

Trong đó: v: tốc độ chảy (g/giây);

m: khối lượng pellet cho vào (g);

t: thòi gian chảy của khối pellet (giây)

* Định lượng omeprazol trong pellet:

Hàm lượng omeprazDl trong pellet được định lượng bằng phương pháp HPLC, tiến hành theo nguyên tắc của USP 29, cụ thể như sau:

- Pha động: Dung dịch đệm phosphat 0,01 M pH 7,6 - acetonitril (3:1)

- Dung môi hoà tan: Dung dịch natri borat 0,01 M - acetonitril (3:1)

- Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 100 mg omeprazol chuẩn (nic), cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoảng 25 ml dung môi hoà tan, hoà tan hoàn toàn bằng siêu âm trong 15 phút Thêm dung môi hoà tan vào cho vừa đủ 50 ml, lắc đều Hút 5 ml dung dịch này vào bình định mức 50 ml, thêm dung môi hoà tan vừa đủ đến vạch, lắc đều

- Mẫu thử: Cân khoảng 5 g pellet, nghiền thành bột mịn Cân chính xác nip g bột mịn tương đương vói khoảng 100 mg omeprazol, cho vào bình định mức

50 ml, thêm khoảng 25 ml dung môi hoà tan, lắc siêu âm trong 15 phút Thêm dung môi hoà tan vào cho vừa đủ 50 ml, lắc đều Lọc qua màng 0,45 fxm Hút 5 ml dịch lọc này vào bình định mức 50 ml, thêm dung môi hoà tan vừa

đủ đến vạch, lắc đều

- Điều kiện sắc ký:

+ Cột C18 (25 cm X 4,6 mm), kích thước hạt nhồi 5 ịuim

+ Detector tử ngoại diode assay ở bước sóng 280 nm

+ Tốc độ dòng: Iml/phút

+ Thể tích tiêm: 20 |xl

- Cách tiến hành:

+ Tiêm dung dịch chuẩn

+ Tiêm dung dịch thử

- Tính kết quả theo công thức:

Hàm lượng OMP trong pellet = ^ X100 = ^ X100

Trong đó: Sj là diện tích pic của mẫu thử;

S(, là diện tích pic của mẫu chuẩn;

iTit là khối lượng omeprazol lý thuyết trong mp(g) pellet của mẫu thử (mg);

rric là khối lượng omeprazol trong mẫu chuẩn (mg)

* Phương pháp thử độ hoà tan của pellet Omeprazol bao tan trong ruột:

Tiến hành theo nguyên tắc của Dược điển Ẩi Độ, cụ thể như sau:

- Thiết bị: máy cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút

- Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1N trong 2 giờ hoặc 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 45 phút

- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37 ± 0,5 °c.

- Mẫu thử: lượng pellet có chứa khoảng 20 mg omeprazol

- Lấy mẫu và định lượng:

• Trong môi trưcttig acid HCl 0,1N:

+ Mẫu thử; Qio mẫu pellet thử vào môi trường hoà tan, cho máy chạy vói các thông số như trên, sau 2 giờ, lọc toàn bộ dịch lọc qua giấy lọc bằng bình hút chân không cho ráo hết nước, bỏ dịch lọc, giữ lại lượng pellet trên giấy lọc Lấy pellet ra, cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 20 ml MeOH, bịt kín, lắc siêu âm khoảng 15 phút, gạn dịch MeOH vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 10 ml MeOH vào cắn, tiếp tục lắc siêu âm khoảng 5 phút, làm như vậy

3 lần, cuối cùng thêm MeOH vừa đủ đến vạch Hút chính xác 1 ml dung dịch này, cho vào bình định mức 25 ml, thêm MeOH đến vạch, đo độ hấp thụ của