omeprazol từ pellet
Mặc dù tốc độ hoà tan omeprazol từ mẫu M8 trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 là nhanh nhất trong số các mẫu pellet đã nghiên cứu nhưng cũng mới chỉ có khoảng 28,52% omeprazol được giải phóng sau 45 phút, không đạt theo qui định của Dược điển Ấi Độ là 75%. Bỏi vì, trên thực tế pellet không rã. Vì vậy, cần áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ pellet.
Rã chính là yếu tố tiền đề của quá trình giải phóng omeprazol từ pellet. Để pellet omeprazol rã nhanh chúng tôi đã nghiên cứu lựa chọn tá dược siêu rã (TDSR) thích hợp.
Để khảo sát tác động của các TDSR khác nhau đến tốc độ giải phóng omeprazol từ pellet, chúng tội cố định các thành phần trong công thức pellet như sau:
OMP :4,25g TDSR :l,50g
Avicel :7,50g PVP/H20 7% : vđ
Kiềm tan trong nước : 0,50 g Lactose : vđ 50 g Magnesi stearat :l,0 0 g
Trong đó, TDSR được sử dụng là SSG hoặc natri croscarmellose ứng với 02 mẫu thực nghiệm là MIO và MI 1 cùng ở mức 3% so với tổng lượng.
Pellet được bào chế theo phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.1. Tiến hành thử hoà tan các mẫu pellet trên trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 theo như phương pháp đã mô tả ở mục 2.1.3.3. Kết quả thử hoà tan được ghi ở bảng 7.
Bảng 7. % OMP hoà tan từ các mẫu pellet sử dụng TDSR khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 ịn=3)
Thí % OMP hoà tan
nghiệm M8
(Không có TDSR)
MIO
(Natri starch glycolat)
M il (Natri croscarmellose) 1 28,56 47,67 93,98 2 27,98 46,14 93,36 3 29,02 47,10 94,10 Trung bình 28,52 46,97 93,81 Nhận xét:
- Cả hai mẫu pellet MIO và M il đều rã trong môi trường hoà tan. Chính vì vậy, tốc độ giải phóng OMP của hai mẫu pellet sử dụng TDSR (mẫu MIO và M il), trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 nhanh hơn nhiều so vói mẫu không sử dụng các tá dược này (mẫu M8).
- Tốc độ hoà tan OMP trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 từ các mẫu pellet sử dụng các TDSR khác nhau, khác nhau rõ rệt. Tốc độ giải phóng OMP từ mẫu pellet sử dụng natri croscarmellose (mẫu MI 1) lớn hơn rất nhiều so với mẫu pellet sử dụng SSG (mẫu MIO). Kết quả này cũng đúng với các nghiên cứu trước đây cho rằng TDSR có khả năng trương nở trong nước càng cao thì khả năng làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất càng lớn.
> Kết quả thí nghiệm trên cho thấy natri croscarmellose là TDSR có tác động tốt hofn trong số hai TDSR đã dùng để bào chế pellet OMP, đồng thời đảm bảo độ hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 đạt qui định của Dược điển Ấi Độ. Do vậy, chúng tôi chọn mẫu M il có natri croscarmellose vói tỷ lệ 3% làm TDSR cho các nghiên cứu tiếp theo.
2.2.4. Bào chế pellet omeprazol và đánh giá một số đặc tính eủa pellet 2.2.4.I. Bào chế pellet omeprazol
Từ các kết quả nghiên cứu về thành phần tá dược (tá dược ổn định dược chất, dung môi, tá dược tạo cầu, tá dược siêu rã) như đã trình bày ở trên, chúng tôi chọn công thức của mẫu M il để bào chế pellet omeprazol vói lượng 400g/mẻ, công thức như sau:
Bảng 8. Thành phần công thức pellet omeprazol
Tên thành phần Khối lượng (g)
OMP 34,00
Avicel 60,00
Kiềm tan trong nước 4,00
Natri croscarmellose 12,00
Magnesi stearat 8,00
PVP 11,76
Lactose vđ 400,00
H2O 168 ml
Pellet omeprazol được bào chế theo qui trình đã trình bày ở mục 2.1.3.L
2.2.4.2. Kết quả khảo sát một số đặc tính của pellet omeprazol
Tiến hành khảo sát một số đặc tính của pellet omeprazol đã thu được về: phân bố kích pellet, hiệu suất tạo pellet, khối lượng riêng biểu kiến, độ mài mòn, độ ẩm, độ trofn chảy, hàm lượng dược chất và thử độ hoà tan dược chất từ pellet omeprazol (trong môi trường đệm phosphat pH 6,8) theo các phương pháp đã được mô tả ở mục 2.1.3.3. Các kết quả thực nghiệm được trình bày ở bảng 9 và bảng 10.
Bảng 9. Phân bố kích thước của pellet OMP (n=3)
Kích thước pellet theo cỡ rây Khối lượng pellet (g) Tỷlệ(%)
< 0,8 mm 14,3 4,0
0,8 - 1 mm 100,2 28,1
1 -1,25 mm 210,4 59,0
> 1,25 mm 31,6 8,9
Tổng cộng 356,5 100,0
Bảng 10. Một số đặc tính của pellet OMP thực nghiệm (n=3)
Tiêu chuẩn kiểm tra Kết quả
Hiệu suất tạo pellet 86,4 ±0,3%
Khối lượng riêng biểu kiến 0,72 ± 0,01 g/ml
Độ mài mòn 0,04 ±0,01%
Độ ẩm 2,03 ±0,12%
Độ trofn chảy 2,10 ±0,02g/s
Hàm lượng OMP 97,74 ±0,34%
% OMP hoà tan trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8 92,42 ±0,15%
2.2.5. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol
Do thòi gian làm thực nghiệm có hạn nên chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá độ ổn định của pellet OMP chưa bao tan trong ruột. Pellet OMP thu được
ờ trên, được bảo quản trong các điều kiện như nêu trong phần phương pháp
nghiên cứu (mục 2.1.3.4),
Sau các khoảng thòi gian 1, 2, 3 tháng, lấy mẫu để đánh giá lại chất lượng của pellet qua các chỉ tiêu: cảm quan, hàm lượng OMP trong pellet và khả năng giải phóng OMP từ pellet.
Hàm lượng OMP trong pellet, khả năng giải phóng OMP từ các mẫu pellet theo dõi độ ổn định được xác định theo các phương pháp trình bày ở
mục 2.I.3.3. Các kết quả thu được ghi ở bảng 11.
Bảng 11. Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet OMP bảo quản ở các điều kiện khác nhau
Chỉ tiêu Cảm quan Hàm lượng O M P(% )
% OMP hoà tan trong môi trường pH 6,8
Mẫu mới bào chế Mầu trắng 97,74 92,42
Mẫu sau 1 tháng ĐKT Mầu trắng 97,52 92,22 LHCT Mầu trắng xám 96,27 91,45 Mẫu sau 2 tháng ĐKT Mầu trắng 96,04 92,05 LHCT Mầu tía nhạt 94,56 90,39 Mẫu sau 3 tháng ĐKT Mầu trắng xám 94,41 91,87 LHCT Mầu tía nhạt 90,54 89,57
Chú giải chữ viết tắt trong bảng: ĐKT: Điều kiện thường LHCT: Lão hoá cấp tốc
Nhận xét:
- Pellet được bảo quản ở điều kiện thường sau 3 tháng, về cảm quan hầu như không có sự thay đổi đáng kể. Trong khi đó, ở điều kiện lão hoá cấp tốc, pellet đã có sự thay đổi màu sắc, từ màu trắng chuyển dần sang màu tía nhạt. Điều này chứng tỏ đã bắt đầu xảy ra sự phân huỷ dược chất trong pellet OMP, do phải tiếp xúc vói điều kiện nhiệt độ và độ ẩm cao trong một thời gian dài. Kết quả này cũng phù hợp với mức độ giảm hàm lượng OMP trong pellet.
- Hàm lượng OMP trong pellet sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và điều kiện lão hoá cấp tốc đều bị giảm, ở điều kiện thường, hàm lượng OMP trong pellet chỉ giảm đi khoảng 3,33%. Trong khi đó, ở điều kiện lão
hoá cấp tốc, hàm lượng OMP trong pellet giảm đến 7,20%. Điều này càng góp phần chứng tỏ nhiệt độ và độ ẩm có ảnh hưởng đến độ ổn định của OMP trong pellet không chỉ trong quá trình bào chế mà cả trong quá trình bảo quản chế phẩm. Vì vậy cần phải có những nghiên cứu sâu hơn trong thời gian dài hơn để có thể đưa ra được điều kiện bảo quản tốt nhất, hạn chế đến mức tối đa tác động bất lọi của những yếu tố ngoại môi như độ ẩm và nhiệt độ, đảm bảo được độ Ổn định của pellet OMP.
- Khả năng giải phóng OMP từ pellet trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc đều bị
giảm tuy nhiên không nhiều, chứng tỏ độ ẩm và nhiệt độ cao, kéo dài (khi lão hoá cấp tốc) đã làm giảm một phần nào khả năng giải phóng OMP từ pellet.
> Như vậy, sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc, pellet omeprazol chưa bao tan trong ruột vẫn ổn định về hàm lượng dược chất trong pellet (còn 90,54%) và khả năng giải phóng dược chất từ pellet trong môi trường pH 6,8 (89,57%).
2.2.6. Bao màng pellet omeprazol tan trong ruột và đánh giá một sô đặc tính của pellet bao được
2.2.6.I. Bao màng pellet omeprazol tan trong ruột
Pellet OMP thu được ở trên được bao màng tan trong ruột, nhằm bảo vệ dược chất tránh bị phân huỷ trong môi trường acid dạ dày, đồng thời làm tăng độ ổn định của pellet với các tác động của môi trường như ẩm, oxy không khí. Các thành phần màng bao được lựa chọn như sau:
- Polyme: do điều kiện thực tế nên chúng tôi mói chỉ dùng Eudragit L 100 là polyme tạo màng bao tan trong ruột cho pellet OMP.
- Chất hoá dẻo: dùng DBP.
- Chất chống dính: dùng talc và TiOj. TÌO2 còn đóng vai trò làm chất màu có tác dụng cản ánh sáng để tăng độ ổn định của dược chất.
# Thiết k ế thí nghiêm
Sau khi làm một số thí nghiệm nhằm sơ bộ đánh giá và chọn ra các yếu tố (thành phần màng bao) ảnh hưởng chính đến phần trăm dược chất giải phóng từ pellet trong hai môi trường acid và kiềm, để nghiên cứu kỹ hơn. Các yếu tố ít ảnh hưởng sẽ được giữ cố định.
- Các biến hằng định được lựa chọn là (tính cho 100 g pellet):
+ Lượng talc: 2 g + Lượng TÌO2: 2 g
+ Thể tích EtOH 96°: 300 ml
- Các biến đầu vào (biến độc lập) được lựa chọn là (tính cho 100 g pellet): + X I: Lượng Eudragit L 100 (g)
+ X2: Lượng DBP (g)
- Các biến đầu ra (biến phụ thuộc) được lựa chọn là:
+ Y1: % OMP hoà tan trong môi trường acid HCl 0,1 N
+ Y2: % OMP hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Để khảo sát ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến phần trăm dược chất giải phóng từ pellet trong hai môi trường acid và kiềm, các thí nghiệm được bố trí theo mô hình thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn vói các biến độc lập là lượng Eudragit L 1.00 và lượng DBP, còn các biến phụ thuộc là phần trăm dược chất giải phóng trong hai môi tnicmg acid và kiềm.
Các mức và khoảng biến thiên của các biến độc lập được trình bày ở bảng 12.
Bảng 12. Các mức của biến độc lập
Biến Ký hiệu Mức trên
(+1) Mức cơ sở (0) Mức dưới (-1) Eudragit L 100 (g) XI 30 27 24 DBP (g) X2 4 3 2
Lựa chọn biến phụ thuộc: Dựa trên tiêu chuẩn của Dược điển Ấn Độ
(1996), các biến phụ thuộc và điều kiện ràng buộc được chọn như sau:
Bảng 13. Các biến phụ thuộc và điều kiện ràng buộc
Biến Ký hiệu Yêu cầu
% OMP hoà tan trong môi trường
acid HCl 0,1 N sau 2 giờ Y1 Y1 < 15 % % OMP hoà tan trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8 sau 45 phút Y2 Y2 > 75 %
Trên cơ sở thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn, với sự trợ giúp của phần mềm MODDLE 5.0 đã thiết lập được 7 thí nghiệm như trong bảng 14.
Bảng 14. Bảng thiết k ế thí nghiệm Công thức bao XI (g) X2(g) MBl 27 3 MB2 30 2 MBS 30 4 MB4 27 3 MB5 24 2 MB6 27 3 MB7 24 4 * Tiến hành thí nghiệm:
- Bao màng pellet OMP tan trong ruột theo 7 công thức màng bao như
mô hình thí nghiệm đã thiết kế (bảng 14). Mỗi mẻ bao 100 g pellet OMP theo phương pháp đã được mô tả ở mục 2.1.3.2.
- Tiến hành thử độ hoà tan của 7 mẫu pellet OMP bao tan trong ruột thu được ở trên, theo phương pháp đã được mô tả ở mục 2.1.3.3.
Kết quả thực nghiệm được trình bày ở bảng 15.
Bảng 15. % OMP hoà tan từ các mẫu pellet OMP bao tan trong ruột
Công % OMP hoà tan
thức bao Môi trường acid HQ 0,1 N Môi trường đệm phosphat pH 6,8
MBl (10,33 1 91,32 MB2 7 , 9 ^ 88,47 MB3 7,89/ 88,16 MB4 10,81 91,20 MB5 14,75 92,23 MB6 10,83 91,03 MB7 14,55 92,59
* Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến % OMP hoà tan trong hai môi trường acid và kiềm.
Dựa trên kết quả thử độ hoà tan của 7 công thức pellet OMP đã bao màng tan trong ruột, chúng tôi tiến hành phân tích kết quả và đánh giá sự ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến lượng dược chất giải phóng từ pellet với sự trợ giúp của phần mềm INFORM 3.2. Nhập số liệu của 2 biến đầu vào là lượng Eudragit L 100, lượng DBP và 2 biến đầu ra là % OMP hoà tan trong môi trưcmg acid và môi trường đệm phosphat pH 6,8 của 7 công thức. Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo dùng để xử lý số liệu thể hiện ở bảng 16. Và kết quả phân tích dựa trên mạng thần kinh nhân tạo được thể hiện ở bảng 17.
Bảng 16. Cấu trúc mạng thần kinh nhân tạo
SỐ biến độc lập Số đơn vị lớp ẩn SỐ nút trong một lớp ẩn Số lần luyện SỐ biến phụ thuộc 2 1 1 10000 2
Biến phụ thuôc • Số bậc tự do của mô hình Số bậc tự do của sai số Số bậc tự do tổng cộng luyện Y1 5 1 6 0,9965 Y2 5 1 6 0,9930 Nhận xét:
Theo bảng trên, luyện của các biến phụ thuộc đều lớn hơn 0,99, chứng tỏ mối quan hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc do INFORM 3.2 thiết lập được là chặt chẽ.
Để đánh giá chi tiết ảnh hưỏng của các thành phần màng bao đến % OMP hoà tan trong hai môi trường acid và đệm pH 6,8, chúng tôi tiến hành xây dựng các mặt đáp dựa trên kết quả phân tích của mạng thần kinh nhân tạo (hình 2 và hình 3). Y1 (%) 14.75 — 24 25.2 DBP(g) 3 6 ^ 30 28.8 Eudragit L 100 (g) Hình 2: Mặt đáp của Y1
92.42 — 24 25.2 Eudragit L 100 (g) Hình 3: Mặt đáp của Y2 Nhận xét:
- Sự ảnh hưởng của các yếu tố đầu vào đến % OMP hoà tan trong hai môi trường được thể hiện trên các mặt đáp. Mỗi mặt đáp là một đồ thị không gian ba chiều, biểu thị mối tương quan của hai biến đầu vào với một biến đầu ra nào đó khi cố định giá trị của một biến đầu vào.
- Phân tích mặt đáp của Y l, cho thấy: khi lượng Eudragit L I00 tăng thì % OMP hoà tan trong môi trường aicd giảm. Điều này có thể được giải thích là do: bản thân Eudragit L 100 không tan trong môi trường acid, khi lượng Eudragit L 100 tăng sẽ làm cho lớp màng bao dầy lên do đó khả năng kháng acid tăng lên nên đã làm giảm lượng dược chất hoà tan vào trong môi trường. Còn ảnh hưởng của DBP đến Y1 không rõ nét như Eudragit L 100. Nhìn chung, khi DBP tăng thì % OMP hoà tan trong môi trường acid cũng giảm.
- Mặt đáp của Y2 cho thấy: khi lượng Eudragit L 100 tăng thì % OMP hoà tan trong môi trưcmg đệm phosphat pH 6,8 giảm. Eudragit L 100 có thể tan tốt trong môi trường pH > 6,0 song việc lớp màng bao dày lên cũng phần nào cản trở khả năng giải phóng dược chất từ pellet. Trong khi đó, DBP lại hầu như không ảnh hưởng đến lượng dược chất hoà tan trong môi trường kiềm. Mặc dù DBP là chất hoá dẻo sơ nước nhưng có lẽ với lượng nhỏ hơn rất nhiều
so vói Eudragit L 100, nên khả năng cản trở, làm chậm giải phóng dược chất của DBP là không đáng kể.
# Tối ưu hoá công thức màng bao:
- Tiến hành tối ưu hoá vói sự trợ giúp của phần mềm INFORM 3.2,
công thức tối ưu hoá được tìm ra như sau: XI = 27,06 g
X2 = 3,14g
- Vói các biến phụ thuộc được tính toán theo mô hình (dự đoán) là; Y l: 10,04%
Y2: 91,08%
# Đánh giá công thức tối ưu
Để kiểm chứng kết quả tối ưu hoá, chúng tôi đã tiến hành bao màng 3 lô pellet OMP theo như công thức tối ưu đã tìm ra ở trên. Sau đó, tiến hành thử độ hoà tan của các mẫu pellẹt OMP bao tan trong ruột thu được, theo phưofng pháp đã được mô tả ở mục 2.1.3.3. Kết quả được thể hiện ở bảng 18.
Bảng 18. So sánh kết quả tối ưu hoá dự đoán theo mô hình và kết quả thực nghiệm
Công thức
% OMP hoà tan
Môi trường acid HCl 0,1 N (Yl)
Môi trường đệm phosphat pH 6,8 (Y2) Mô hình 10,04 91,08 L ô l 10,06 91,19 Lô 2 10,09 89,84 Lô 3 10,14 90,49 Nhận xét:
Kết quả thử độ hoà tan thu được ở trên cho thấy: pellet OMP bao tan