Động kinh trong bệnh ty thể

Động kinh trong bệnh ty thể P Landrieu Neuropédiatrie CHU Paris Sud Inserm U 783, CHU Necker • Động kinh Là những cơn co giật tái diễn, do tổn thương hoặc rối loạn chức năng noron của vỏ não • Bệnh não động kinh: Bệnh não, các cơn co giật + các triệu chứng khác của não bị tổn thương -Cơ sở về ty thể - Những dấu hiệu nào gợi ý bệnh ty thể? - Những dấu hiệu nào gợi ý động kinh do ty thể? Chiến lược chẩn đoán chung - Các bệnh động kinh có nguồn gốc ty thể chính *liên quan tới ADN ty thể *liên quan tới ADN nhân - Điều trị QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image. - Sản xuất ATP (chuỗi hô hấp) - Tổng hợp và chuyển hóa trung gian: Chu trình Krebs, chu trình ure, quá trình beta oxy hóa acid béo, steroids, heme, các monoamines,… - Sản xuất và thanh lọc ROS (gốc oxy phản ứng) - Tạo nhiệt - Thực hiện quá trình chết theo chương trình - Dự trữ calci - … Cộng sinh của một vi khuẩn ái khí (50- 300 ty thể/ tế bào) Chức năng: Ty thể gồm có Gen của ty thể (ADN ty thể = 18kb, 37 genes 3 - 4 mol ADN/ ty thể) Hệ thống sao mã Hệ thống dịch mã (ribosomes) # 2000 protein ty thể, >99% do ADN nhân mã hóa, sau đó được nhập vào ty thể < 1% do ADN ty thể mã hóa được dịch mã tại các ribosom ty thể Chỉ tế bào trứng truyền ty thể của nó Các bệnh liên quan tới ADN ty thể = di truyền theo mẹ Các bệnh liên quan tới ADN nhân = di truyền theo Mendel NDUFS2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 2, 49kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 1q23.3 NDUFS3 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 3, 30kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 11p11.11 NDUFS4 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4, 18kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 5q11.1 NDUFS5 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 5, 15kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 1p34.2-p33 NDUFS6 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 6, 13kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 5p15.33 NDUFS7 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 7, 20kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 19p13 NDUFS8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 8, 23kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 11q13.2 NDUFV1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) flavoprotein 1, 51kDa 11q13 NDUFV2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) flavoprotein 2, 24kDa 18p11.22 NDUFV3 NADH dehydrogenase (ubiquinone) flavoprotein 3, 10kDa 21q22.3 Symbol Name Gene locus MT-ND1 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 1 mitochond MT-ND2 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 2 mitochond MT-ND3 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 3 mitochond MT-ND4 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 4 mitochond MT-ND4L mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 4L mitochond MT-ND5 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 5 mitochond MT-ND6 mitochondrially encoded NADH dehydrogenase 6 mitochond NDUFA1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 1, 7.5kDa Xq24 NDUFA2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 2, 8kDa 5q31.2 NDUFA3 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 3, 9kDa 19q13.42 NDUFA4 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 4, 9kDa 7p21.3 NDUFA5 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 5 7q31.33 NDUFA6 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 6, 14kDa 22q13.2 NDUFA7 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 7, 14.5kDa 19p13.2 NDUFA8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 8, 19kDa 9q33.2 NDUFA9 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 9, 39kDa 12p13.3 NDUFA10 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 10, 42kDa 2q37.3 NDUFA11 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 11, 14.7kDa 19p13.3 NDUFA12 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 12 12q22 NDUFA13 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 alpha subcomplex, 13 19p13.11 NDUFAB1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1, /B subcomplex, 1, 8kDa 16p12.3 NDUFB1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 1, 7kDa 14q31.3 NDUFB2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 2, 8kDa 7q34 NDUFB3 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 3, 12kDa 2q33.1 NDUFB4 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 4, 15kDa 3q13.33 NDUFB5 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 5, 16kDa 3q27.1 NDUFB6 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 6, 17kDa 9p13.2 NDUFB7 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 7, 18kDa 19p13.12 NDUFB8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 8, 19kDa 10q24.31 NDUFB9 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 9, 22kDa 8q24.13 NDUFB10 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 10, 22kDa 16p13.3 NDUFB11 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 11, 17.3kDa Xp11.3 NDUFC1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1, subcomplex , 1, 6kDa 4q31.1 NDUFC2 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1, subcomplex , 2, 14.5kDa 11q14.1 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 1, 75kDa (NADH- coenzyme Q reductase) 2q33-q34 Phức hợp I = 47 tiểu đơn vị Chỉ 6 tiểu đơn vị do ADN ty thể mã hóa >25 tiểu đơn vị gây bệnh ở người (2013) # 2000 protein ty thể >99% do ADN nhân mã hóa,được nhập vào ty thể < 1% do ADN tỷ thể mã hóa được dịch mã tại các ribosom ty thể Chỉ tế bào trứng truyền ty thể của nó Các bệnh liên quan tới ADN ty thể = di truyền theo mẹ Các bệnh liên quan tới ADN nhân = di truyền theo Mendel I II III II 2 II 4 III 1 III 2 III 2 Hội chứng Leigh III 1 Bệnh não tiến triển, tử vong lúc 18 tháng II 2, II 4: thất điều, bệnh võng mạc Chẩn đoán cuối cùng: đột biến 8993 G>C tại ADN ty thể Những dấu hiệu nào hướng tới bệnh ty thể? Những dấu hiệu nào hướng tới bệnh ty thể có nguồn gốc ADN ty thể? Những dấu hiệu nào hướng tới bệnh động kinh có nguồn gốc ty thể? [...]... ADN ty thể khi sinh thiết (các kiểu hình nhiều thiếu hụt chuỗi hô hấp không đặc hiệu) Kỹ thuật: định lượng PCR(quantiative PCR) tỉ lệ ADN ty thể/ ADN nhân< 20% Các bệnh ty thể có « suy yếu ADN ty thể » các bệnh: tái bản ADN ty thể sửa chữa ADN ty thể tổng hợp các tiền chất(dNTP desoxyribonucléotides) … Khả năng là bệnh ty thể Bằng chứng nguồn gốc ADN ty thể Tìm các đột biến thông thường của ADN ty thể. .. nhất - tỉ lệ dị mô ( ADN ty thể đột biến/không đột biến) MELAS: não biểu hiện nặng nhất ,động kinh ++, tỉ lệ dị mô >90% MIDD Bệnh điếc và đái tháo đường di truyền theo mẹ PEO Liệt vận nhãn ngoài tiến triển (bệnh cơ) Bệnh cơ tim + bệnh cơ Bệnh thận Động kinh ở trẻ em do đột biến 3243 ADN ty thể MELAS= bệnh cơ, động kinh, toan do lactat, giả tai biến mạch Khởi phát> 2 tuổi Động kinh cục bộ, nửa người (+/-... Sàng lọc ADN ty thể (theo dõi) Không có bằng chứng nguồn gốc ADN ty thể, có bằng chứng di truyền lặn Sinh thiết : cơ,gan,nuôi cấy nguyên bào sợi > enzym của chuỗi hô hấp + BNPAGE Thiếu đặc hiệu(CI, II, III,IV, V)hoặc nhóm các phức hợp ví dụ: I+II, I+III/II+III Thiếu hụt nhiều ADN ty thể phụ thuộc C Suy giảm ADN ty thể Giải trình tự gen nghi ngờ Không suy giảm ? Các bệnh động kinh do ty thể 1) do các... ADN ty thể -Các hình thái có thể nhận biết (lâm sàng +/- MRI) Ví dụ: MELAS MERRF vận nhãn tiến triển + »… thần kinh thị giác di truyền Leber chứng Pearson (thiếu máu + suy tụy) «liệt Bệnh Hội … - Bằng chứng di truyền theo mẹ ( gia đình có nhiều ca bệnh) Những dấu hiệu hướng tới động kinh do ty thể? Về động kinh tuổi khởi phát đã được loại bỏ các nguyên nhân thông thường Động kinh tiến triển nặng dần,... >Hc MERRF Động kinh giật cơ - Sợ cơ đỏ nham nhở Khởi phát: trẻ em , thiếu niên - Động kinh: giật cơ , toàn thể hóa hoặc cục bộ - Yếu cơ , bệnh cơ trên lâm sàng - Các dấu hiệu thần kinh khác; teo thị , bệnh võng mạc , điếc , bệnh thần kinh ngoại vi , thất điều , sa sút trí tuệ - MRI: calci hóa nhân xám , teo , tổn thương chất trắng , giả tai biến - Các dấu hiệu khác: cơ thể nhỏ , u mỡ , bệnh cơ tim... Nghi ngờ bệnh ty thể các xét nghiệm cơ sở Toan do lactat ? Máu, dịch não tủy đói/no: lactat sau ăn ? Pyruvate:bình thường Lactate/ pyruvate tăng ( có ngoại lệ) Thể Xeton đói/no (“ hiện tượng Xeton nghịch lý”) Sắc ký acid amin trong máu và nước tiểu bình thường(có ngoại lệ) Sắc ký acid hữu cơ/các chất trung gian kết hợp bình thường (có ngoại lệ) Các dấu hiệu hướng tới bệnh ty thể do ADN ty thể -Các... giật cơ ,trạng thái động kinh tái diễn MRI: những tổn thương gợi ý đỉnh lactat cao (trên phổ cộng hưởng từ) Các cơ quan khác bị tổn thương ( không thường xuyên) gan,cơ,tim,võng mạc Các xét nghiệm chuyển hóa cơ sở Có khả năng bệnh ty thể: >Sinh thiết để làm xét nghiệm đặc hiệu? Nghiên cứu enzym của chuỗi hô hấp BN-PAGE các phức hợp chuỗi hô hấp Định lượng ADN ty thể Chỉ định: bệnh ty thể giả thuyết do... visionner cette image Bệnh ty thể và chuỗi hô hấp 1) Thiếu hụt đặc hiệu của chuỗi hô hấp thiếu một phức hợp (I,II,III,IV,V) đơn vị xúc tác yếu tố kết hợp thiếu 2 phức hợp có chung cofactor ví dụ: thiếu sót trong tổng hợp quinone thiếu sót tổng hợp trung tâm Fe/S 2) Thiếu một vài phức hợp,không đặc hiệu Tái bản,ổn định ADN ti thể Phiên mã ADN ti thể Tổng hợp ARN tỉ thể Dịch mã (ribosom ti thể) Giáng hóa,... phức hợp chuỗi hô hấp Định lượng ADN ty thể Chỉ định: bệnh ty thể giả thuyết do nguồn gốc nhân tế bào - có di truyền - không có bằng chứng lâm sàng về nguồn gốc của ADN ty thể - không tìm thấy bất thường khi nghiên cứu ADN ty thể Bệnh ty thể và chuỗi hô hấp QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image « quá trình phosphoryl oxy hóa » -Vận chuyển các điện tử,từ các đương lượn khử... hiệu hướng tới bệnh ty thể bệnh ở nhiều cơ quan ( “hội chứng”): ví dụ: “não + cơ”, “tim + cơ” “máu + tụy” “đái tháo đường + điếc” mỗi cơ quan: có tổn thương đặc trưng ví dụ Bệnh cơ: « Sợi cơ đỏ nham nhở» Bệnh máu: thiếu máu nguyên bào hồng cầu Bệnh gan: các thay đổi giống ung thư Mỗi hội chứng: quá trình bệnh đặc trưng ví dụ Hội chứng MELAS: khởi phát 2-10 tuổi, các giai đoạn bệnh nặng dần Không đồng . thể? Những dấu hiệu nào hướng tới bệnh ty thể có nguồn gốc ADN ty thể? Những dấu hiệu nào hướng tới bệnh động kinh có nguồn gốc ty thể? Những dấu hiệu hướng tới bệnh ty thể • Dấu hiệu lâm sàng: • Hình. nhập vào ty thể < 1% do ADN ty thể mã hóa được dịch mã tại các ribosom ty thể Chỉ tế bào trứng truyền ty thể của nó Các bệnh liên quan tới ADN ty thể = di truyền theo mẹ Các bệnh liên. (50- 300 ty thể/ tế bào) Chức năng: Ty thể gồm có Gen của ty thể (ADN ty thể = 18kb, 37 genes 3 - 4 mol ADN/ ty thể) Hệ thống sao mã Hệ thống dịch mã (ribosomes) # 2000 protein ty thể, >99%