Nghiên cứu thăm dò tổng hợp propacetamol hydroclorid

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU THĂM DÒ TỔNG HỢP PROPACETAMOL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU THĂM DÒ TỔNG HỢP PROPACETAMOL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: DS. Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng, đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới DS. Nguyễn Văn Giang cùng với PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện chủ nhiệm bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tận tình hướng dẫn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Cảm ơn DS. Phạm Thị Hiền, CN. Phan Tiến Thành cùng các bạn đang làm thực nghiệm tại Phòng Tổng hợp Hóa dược đã giúp đỡ tôi tìm tài liệu, chỉ dẫn thao tác thực nghiệm giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm đề tài tại Bộ môn. Tôi cũng xin cảm ơn các thầy cô bộ môn Công nghiệp Dược cùng các thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong 5 năm vừa qua. Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ, khích lệ tôi trong thời gian qua. Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2013. Sinh viên Ngô Văn Thống MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về propacetamol hydroclorid 2 1.1.1. Công thức cấu tạo, công thức phân tử 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1.3. Các phương pháp định tính, định lượng theo BP 2010 3 1.1.4. Dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng và công dụng 3 1.1.5. Ưu và nhược điểm khi sử dụng propacetamol 5 1.2. Đôi nét về tiền thuốc (prodrug) 5 1.2.1. Khái niệm 6 1.2.2. Mục đích của tiền thuốc 6 1.2.2.1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm qua màng/khả năng vận chuyển qua màng 6 1.2.2.2. Tiền thuốc kéo dài tác dụng 7 1.2.2.3. Tiền thuốc làm thay đổi độ tan trong nước 8 1.2.2.4. Tiền thuốc làm tăng độ bền hóa học, giảm chuyển hóa 9 1.2.2.5. Tiền thuốc để đưa thuốc đến đích tác dụng 10 1.2.2.6. Tiền thuốc làm giảm độc tính và tác dụng phụ 10 1.2.2.7. Tiền thuốc cải thiện mùi vị 10 1.3. Phƣơng pháp tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol 11 1.3.1. Tổng hợp tác nhân acyl hóa monocloroacetyl clorid 11 1.3.2. Các phương pháp tổng hơp propacetamol hydroclorid với tác nhân acyl hóa-monocloroacetyl clorid. 11 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Dụng cụ, hóa chất và phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.1.1. Dụng cụ, hóa chất 16 2.1.2. Nội dung nghiên cứu 17 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 18 2.1.3.1. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết 18 2.1.3.2. Xác định cấu trúc 18 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1. Kết quả và thực nghiệm 20 3.1.1. Giai đoạn 1 20 3.1.2. Giai đoạn 2 20 3.1.3. Giai đoạn 3 26 3.1.4. Giai đoạn 4 27 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết 30 3.3. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp 30 3.3.1. Kết quả phân tích phổ của PAPC 30 3.3.2. Kết quả phân tích phổ của propacetamol 33 3.4. Bàn luận 35 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BP 2010 : British Pharmacopoeia 2010 DEA : Diethylamin DMSO : Dimethyl sunfoxid Gly : Glycin IR : Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MP : Methylpresnisolon MS : Phổ khối lượng (Mass spectroscopy) PAPC : p-acetamidophenyl monocloroacetat R f : Hệ số lưu giữ (retension factor) t o nc : Nhiệt độ nóng chảy TEA : Triethylamin THF : Tetrahydrofuran TLC : Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) 1 H-NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H nuclear magnetic resonance) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Dụng cụ được sử dụng trong khóa luận 16 Bảng 2.2 Nguyên liệu dung môi được sử dụng trong khóa luận 17 Bảng 3.1 Khảo sát tỷ lệ mol giữa PAPC: monocloroacetic đến hiệu suất 22 Bảng 3.2 Khảo sát tỷ lệ mol giữa PAPC: DEA đến hiệu suất phản ứng 26 Bảng 3.3 R f và t o nc của paracetamol và các chất tổng hợp được 30 Bảng 3.4 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của PAPC 31 Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ khối lượng của PAPC 31 Bảng 3.6 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của PAPC 32 Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của propacetamol hydroclorid 33 Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ khối lượng của propacetamol base 33 Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của propacetamol hydroclorid 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Tiền thuốc ester của enalaprilat 6 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của levodopa 7 Hình 1.3 Tiền thuốc tạo tác dụng kéo dài của ampicillin 8 Hình 1.4 Tiền thuốc của 6-mercaptopurin 8 Hình 1.5 Tiền thuốc của albendazol 9 Hình 1.6 Tiền thuốc của carbamazepin 9 Hình 1.7 Tiền thuốc của dexamethason 9 Hình 1.8 Tiền thuốc của paracetamol 9 Hình 1.9 Tiền thuốc hectacillin của ampicillin 9 Hình 1.10 Mepredex, tiền thuốc gắn dextran của methylprednisolon 10 Hình 1.11 Carbecitabin tiền thuốc của 5-fluorouracil 10 Hình 1.12 Tiền thuốc của chloramphenicol 11 Hình 3.1 Sắc ký lớp mỏng paracetamol (trái) và PAPC (phải) 21 Hình 3.2 Biểu đồ khảo sát tỷ lệ mol pracetamol/monocloroacetic 22 Hình 3.4 Biểu đồ khảo sát tỷ lệ mol PAPC/DEA 27 Hình 3.3 Sắc ký lớp mỏng sản phẩm paracetamol (trái), PAPC (giữa), propacetamol hydroclorid (phải) 28 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1 Tính chất hóa học của propacetamol 3 Sơ đồ 1.2 Sự thủy phân của propacetamol bởi esterase 4 Sơ đồ 1.3 Tổng hợp monocloroacetyl clorid 11 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 12 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 13 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp monocloroacetyl clorid theo nghiên cứu trong nước 14 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp p-acetamidophenyl monocloroacetat 14 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 14 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp tác nhân anhydrid acid hỗn tạp 15 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acid hỗn tạp 20 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp p-acetamidophenyl monocloroacetat 20 Sơ đồ 3.3 Quy trình tổng hợp PAPC trong K 2 CO 3 /aceton 23 Sơ đồ 3.4 Quy trình tổng hợp PAPC trong NaOH 10% 23 Sơ đồ 3.5 Quy trình tổng hợp PAPC 25 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp propacetamol base 26 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid 27 Sơ đồ 3.8 Quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid 29 Sơ đồ 3.9 Cơ chế phản ứng acyl hóa 35 Sơ đồ 3.10 Phản ứng N-acyl hóa 36 Sơ đồ 3.11 Cơ chế xúc tác của KI 36 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của xã hội hiện nay thì mô hình bệnh tật cũng ngày càng trở nên phức tạp. Khi mà người dân đang ngày càng sử dụng thuốc nhiều hơn thì đi cùng với nó là nguy cơ về tác dụng phụ và độc tính của thuốc ngày càng tăng cao. Thiết kế tiền thuốc đang là một trong lĩnh vực thu hút được nhiều sự quan tâm của các nhà tổng hợp hóa dược trong và ngoài nước. Việc thay đổi các thông số vật lý, hóa lý sẽ giúp tăng hiệu quả điều trị đồng thời giảm tác dụng phụ và độc tính của thuốc. Trên thế giới hiện nay, paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt đang được dùng rất phổ biến do thuốc an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt [20]. Trong những trường hợp cấp tính, bệnh nhân hôn mê, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật…thuốc tiêm paracetamol sẽ là lựa chọn cho các bác sĩ để giảm nhanh chóng các triệu chứng trên. Nhưng do ít tan và dễ bị thủy phân trong nước nên paracetamol gặp rất nhiều hạn chế trong việc bào chế dưới dạng thuốc tiêm. Chính vì những nhược điểm như vậy, tiền thuốc propacetamol hydrochlorid đã được điều chế và đã đưa vào sử dụng rất rộng rãi dưới dạng bột pha tiêm đáp ứng nhu cầu sử dụng ngày càng đa dạng của xã hội. Với vai trò to lớn của propacetamol hydroclorid trong thực tế điều trị do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu thăm dò tổng hợp propacetamol hydroclorid” với mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng, tổng hợp propacetamol hydroclorid ở quy mô phòng thí nghiệm. [...]... dung nghiên cứu - Tổng hợp propacetamol theo các giai đoạn sau:  Giai đoạn 1: Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acetic hỗn tạp 18  Giai đoạn 2: Tổng hợp p-acetamidophenyl monocloroacetat (PAPC)  Giai đoạn 3: Tổng hợp propacetamol base  Giai đoạn 4: Acid hóa propacetamol base tạo muối và tinh chế sản phẩm - Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc các chất tổng hợp được 2.1.3 Phương pháp nghiên. .. [1] 1.3.2 Các phương pháp tổng hơp propacetamol hydroclorid với tác nhân acyl hóa-monocloroacetyl clorid a Phương pháp 1: Theo Tang Linh và cộng sự tổng hợp năm 1990 - Sơ đồ: 12 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp propacetamol hydroclorid - Quy trình: Paracetamol được hòa tan trong aceton, thêm K2CO3, làm lạnh hỗn hợp xuống 05oC Sau đó nhỏ từ từ monocloroacetyl clorid vào hỗn hợp phản ứng, kết hợp khuấy trong 2h Theo... (Không đắng) Hình 1.12 Tiền thuốc của chloramphenicol 1.3 Phƣơng pháp tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol 1.3.1 Tổng hợp tác nhân acyl hóa monocloroacetyl clorid Monocloroacetyl clorid được tổng hợp trực tiếp từ thionyl clorid hay phosphor clorid và acid monocloroacetic khan Sơ đồ 1.3 Tổng hợp monocloroacetyl clorid Tổng hợp bằng phương pháp (1) thu được sản phẩm tinh khiết hơn do tạo thành... pháp 3: Theo một số nghiên cứu trong nước - Giai đoạn 1: Tổng hợp monocloroacetyl clorid bằng SOCl2 và acid monocloroacetic Sơ đồ 1.6 Tổng hợp monocloroacetyl clorid theo nghiên cứu trong nước Quy trình: Đun hồi lưu acid monocloroacetic với SOCl2 tỉ lệ mol (1:1,4), ở nhiệt độ 70-80oC trong 4h Kết thúc phản ứng, chưng cất lấy sản phẩm ở nhiệt độ 100106oC [6] - Giai đoạn 2: Tổng hợp p-acetamidophenyl... trình tổng hợp PAPC được sơ đồ hóa như sau: Hòa tan Pyridin THF Paracetamol Làm lạnh 0-5oC Cất loại acid acetic Acyl hóa Khuấy 4-5h Hồi lưu 138-140oC 3-4h Rót từ từ vào nước Anhydrid acetic Acid monocloroacetat Nước cái Lọc Nước rửa Rửa tủa Ethanol 96% Tinh chế Ethanol 96% PAPC Sơ đồ 3.5 Quy trình tổng hợp PAPC 26 3.1.3 Giai đoạn 3 Tổng hợp propacetamol base Phương trình phản ứng - Sơ đồ 3.6 Tổng hợp propacetamol. .. pH trung tính, sấy khô, tinh chế sản phẩm bằng ethanol 96% Giai đoạn 3: Tổng hợp propacetamol hydroclorid Sơ đồ 1.8 Tổng hợp propacetamol hydroclorid Quy trình: PAPC được hòa tan trong aceton sau đó nhỏ từ từ vào bình cầu chứa sẵn DEA với tỷ lệ mol PAPC:DEA là 1:3,5, duy trì nhiệt độ ở 40-50oC, liên tục khuấy trong 4h Cất quay hỗn hợp phản ứng ở 50oC dưới áp suất giảm để loại aceton và DEA Sau đó sản... tinh khiết và xác định cấu trúc các chất tổng hợp được 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 2.1.3.1 Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết - Sử dụng phương pháp tổng hợp hóa học, dựa trên các phản ứng:  Phản ứng acyl hóa tạo sản phẩm trung gian PAPC  Phản ứng alkyl hóa tạo propacetamol dạng base  Acid hóa tạo muối propacetamol hydroclorid - Dùng TLC để theo dõi tiến triển của phản ứng - Kiểm tra độ tinh...2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về propacetamol hydroclorid 1.1.1 Công thức cấu tạo, công thức phân tử KLPT: 300,8 đvC CTPT: C14 H21ClN2O3 - Tên khoa học: 4-(Acetylamino)phenyl (diethylamino)acetat hydroclorid - Tên gọi khác: + N, N-diethylglycin 4-(acetylamino)phenyl ester hydroclorid + Propacetamol hydroclorid - Thành phần C: 55,91% H: 6,99% Cl: 11,81%... muối propacetamol hydroclorid - Sơ đồ: Sơ đồ 3.7 Tổng hợp paracetamol hydroclorid - Bước một: Tạo HCl khí bằng NaCl khan và H2SO4 đặc sau đó dẫn khí HCl hòa tan trong aceton lạnh 2NaCl(rắn) + H2SO4(đặc) Na2SO4 + 2HCl Quy trình: Nhỏ từ từ 26,5ml H2SO4 (0,5mol) đặc vào 58,5g NaCl (1mol), khí HCl sinh ra được dẫn vào một bình cầu chứa khoảng 150ml aceton được làm lạnh - Bước hai: Tạo muối propacetamol hydroclorid. .. giản - Tác nhân dễ điều chế, ít gây độc hại, giá thành rẻ 16 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Dụng cụ, hóa chất và phƣơng pháp nghiên cứu 2.1.1 Dụng cụ, hóa chất Thực hiện khóa luận này chúng tôi đã sử dụng một số hóa chất, dung môi và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược – Bộ môn Công nghiệp Dược  Dụng cụ: Bảng 2.1 Dụng cụ được sử dụng trong khóa luận Stt Tên thiết . propacetamol hydroclorid trong thực tế điều trị do đó chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu thăm dò tổng hợp propacetamol hydroclorid với mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng, tổng hợp propacetamol hydroclorid. 1.3 Tổng hợp monocloroacetyl clorid 11 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 12 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 13 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp monocloroacetyl clorid theo nghiên. 3.4 Quy trình tổng hợp PAPC trong NaOH 10% 23 Sơ đồ 3.5 Quy trình tổng hợp PAPC 25 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp propacetamol base 26 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid 27