Nghiên cứu quy trình tổng hợp celecoxib

Việc tìm ra hai đồns dạng isoform COX-1 và COX-2 của men c o x cyclooxygenase tham gia tổng hợp các prostaglandin PG từ acid arachidonic đã mở ra hướng mới để khắc phục tác dụng phụ trên

B ộ Y TẺ TRƯÒTVG ĐẠI HỌC • • Dược • HÀ NỘI•

BÙI QUANG TRUNG

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TÔNG HỢP

CELECOXIB

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ• • •

Ngưòi hưóng dẫn:

1) ThS Vũ Trần Anh 2) DS Đoàn Thị Hữu Noi thực hiện:

Viện Hóa Học - Viện khoa học

và Công Nghệ VN

Lòi cảm ơn

Hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứii quv trình tổng hợp Celecoxib ” cho phép tôi được bày tó iòng biết ơn sâu sắc VCI kính írọn^ tc)i những người đã tận tình hưóng dẫn, giúp đõ' tôi trong suốt quả trình thực hiện đề tciỉ.

Trước hết, tôi xin gửi /07 cảm ơn chân thành VCỈ sâu sắc nhất đến

ThS Vũ Trần Anh, DS Đoàn Thị Hữu Những ngirời thầy đã dành nhỉềii thời gian, công sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này.

Tôi xin cảm ơn sự giúp đ(J nhiệt tình của TS Ngô Quốc Anh - Viện Hóa Học (Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam) đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện khóa luận này.

Tồi xin gửi lời cảm ơn đên các thầy cô giáo Bộ Môn Hóa Hĩm Cơ, các anh chị phòng phân tích khoi pho - Viện Hỏa Học (Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam) đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.

Tôi cũng xin cảm ơn ccìc thầy cô trong Ban Giám Hiệu, Phòng Đào Tạo

và các thầy cô giáo trong tnixrng Đại học Dược Hci Nội đã dạy dỗ và ọ^iủp đõ' tôi trong siiôt quả trình học tập tại trường.

Cuổi cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn chia sẻ, động viên, giúp đõ' tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập và thực hiện đề tài.

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 201 /.

Sinh viên BÙI QUANG TRUNG

MỤC LỤC

Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆƯ, CHỦ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

3.1.2 Tổng họp 4-sulphonamidophenvlhydrazin hydroclorid 19

được

phổ cộng hưởng từ hạt nhân '^c ('^C-NMR) của sản phẩrn tổng hợp

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆƯ, CHỮ VIẾT TẮT• m y

Cyclooxygenase Công thức phân tử Nồng độ ức chế 50%

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)Khối lượng phân tử

Phổ khối (Mass spectrometry)

Methyl tert-hniyX ether

Các thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (Non Steroidal Anti-intlamraatory Drugs;

Prostaglandin4-sulfonamidophenylhydrazin Sắc ký lớp mỏng

Trifluoroacetic

mạch

Ket quả khảo sát phản ứng tổng họp celecoxib trong 26một số hệ dung môi

30303131

32

32 34

ĐẶT VẤN ĐÈ

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAlDs) là một tronẹ nhu’ns nhóm thuốc được dùng phô biến nhất với ước tính khoảng 33 triệu nsười dùng trong một ngày trên toàn thế giới, nhưns đây cũng là nhóm thuốc gâv ra khá nhiều tác dụng phụ, đặc biệt là trên hệ tiêu hóa Có tới khoảng một phần ba số bệnh nhân

sử dụng nhóm thuốc nàv có triệu chứng viêm loét dạ dày, tá tràng [15 \

Nhiều giải pháp đế hạn chế tác dụng phụ này như dùns kèm thuốc bảo vệ

bào chế giảm kích ứng; niêm mạc đã được sử dụng nhưng các giải pháp này đều có những hạn chế nhất định

Việc tìm ra hai đồns dạng (isoform) COX-1 và COX-2 của men c o x (cyclooxygenase) tham gia tổng hợp các prostaglandin (PG) từ acid arachidonic

đã mở ra hướng mới để khắc phục tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của các NSAID [1], [14], [16], [36], Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 ià dẫn chất của diaryl như celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib làm giảm PG gâv viêm sons vẫn duy trì quá trình tổng họp các PG bảo vệ đường tiêu hóa [1], [5], Tuy nhiên, do sự gia tăng nsLiy cơ huyết khối và nhồi máu cơ tim của nhóm thuốc này nên hiện nay chỉ còn ceỉecoxib, parecoxib và etoricoxib được

[7]

Việt Nam là một nước nhiệt đới, có khí hậu nóng ẩm và mưa nhiều, các bệnh thấp khớp, viêm xưưrm khóp chiếm tỉ lệ khá cao nên nhu cầu về các NSAIDs nói chung và celecoxib nói riêng khá lớn Celecoxib sử dụng tại Việt Nam, kể cả sản xuất tron" nước vẫn phải nhập hoạt chất từ nước ngoài nên chi

phí khá cao Vì vậy, chún.g tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu quy trình tổng họ’p

PHẰiN 1: TỐxNG QƯAiN

1.1 Vài nét vê viêm và CO’ chê chông viêm của các NSAIDs.

1.1.1 Viêm và vai trò sinh lý của cyclooxygenase

thương Đó là một phản ứng phức tạp của các mô liên kết và của tuần hoàn mao mạch ở nơi bị tác động, được biểu hiện bằng các triệu chứng sưng, nóng, đỏ, đau và rối loạn chức phận Viêm có thể do nhiều nguyên nhân gây

ra như nhiễm khuẩn, thiếu máu cục bộ, phản ứng kháng nguyên-kháng thể, hóa chất, nhiệt độ và tác nhân cơ h ọ c

- Khi bị tổn thươna, màng tế bào tế bào giải phóng ra phospholipid màng Dưới tác dụng của phospholipase A2, chất này bị chuyển thành acid arachidonic Tiếp theo đó dưới tác dụng của cyclooxygenase (COX), acid Iiàv bị chiivển hóa thành các prostaglandin [14], [20] Tác dụng của prostaglandin tùy thuộc vào vị trí tác diing Khi được tạo ra tại nơi viêm,

p r o s t a g l a n d i n l à m t ă n g t ì n h t r ạ n g v i ê m c ụ c b ộ v à l à m t ă n g SLV m ẫ n c ả m v ớ i

đau Ngược lại, đối với màng nhày của dạ dày và ruột, prostaglandin có tác

d ụ n g b ả o v ệ v à t ă n g t ư ớ i m á u m à n g n h à y [ 1 ] ,

COX-2 có chức năng khác nhau và các thuốc chống viêm tác dụng với mức

độ khác nhau trên COX-1 và COX-2

+ COX-1 có mặt ở hầu hết các mô, thận, dạ dày, nội mạc mạch, tiểu

c ầ u , t ử CLins, t i n h h o à n c ó t á c d ụ n g d u y t r ì c á c h o ạ t đ ộ n g s i n h l ý b ì n h

thườns; của tế bào, tham gia vào quá trình sản xuất các prostaglandin sinh lý, tạo chất nhày bảo vệ dạ dày

+ COX-2 được phát hiện ra vào năm 1991, enzym này có ở hầu hết các inô với nồng độ thấp, ở các tế tham gia vào phản ứng viêm, có chức năng thúc đẩy quá trình viêm [4], [14], [20'.

Do đó, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 sẽ có tác dụng chống viêm mạnh mà ít gây tác dụng phụ như; viêm loét dạ dày, tá tràng, xuất huyết dạ

C 0 X 2

Tô chức viêm

■

PG-C O X l

Tô chức ình thường

1.1.2 Phân loại các thuôc chông viêm không steroid (NSAlDs).

Theo tác dụng và cấu trúc hóa học các NSAIDs được chia thành các nhómsau:

Bảng 1.1: Phân loại thuốc chống viêm không steroid

H.C^COOM

CH,

4

Hiện nay, các NSAIDs rất đa dạng, đưọ’c sử dụng rất rộng rãi nhưng những thuốc có tác dụng chọn lọc trên COX-2 thì không nhiều Trong những năm gần đây, nhiều họp chất thuộc nhóm coxib được phát triển thành các thuốc kháng viêm mới, ít tác dụng phụ trên dạ dày, tá tràng Các dẫn chất đầu tiên thuộc nhóm này được đưa vào sử dụng là celecoxib (5) (Celebrex), rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra), Tuy vậy, đã có nhũ’ng cảnh báo tác dụng phụ trầm trọng trên tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quy) nên cả

1.2 Tổng quan về celecoxib.

- CTPT; CiyHHpsNsOsS

- Trọng lưọng phân tử: 381,08 g/mol

- Công thức cấu tạo:

- Độ tan: Celecoxib rất ít tan trons; nước, độ tan trong nu'ó'c là 3-7Lig/ml

ở pH 7,0 và nhiệt độ 40‘^c, tan tốt trong methanol, cloroíbrm và aceton Celecoxib ở dạng vô định hình thì dễ tan hơn dạng kết tinh

- pKa: Celecoxib thể hiện tính axid yếu với pKa = 11.1 do đó độ tan của celecoxib sẽ thay đổi theo pH của môi trường hòa tan

- Tính bất đối: Celecoxib không chứa trung tâm bất đối

1.2.2 Tác dụng dược lý, chỉ định, cách dùng.

Tác dụng dirọc lý.

Celecoxib (biệt dược là Celebrex) được đưa vào thị trưònơ năm 1998 là một thuốc ức chế chọn lọc COX-2, có tác dụng chốnơ viêm, làm giảiTi các dấu hiệu và triệu chứng của viêm xương khóp (viêm khớp), viêm khớp dạng thấp , viêm cột sốns; dính khóp [9], [19], [23], [27], [ 3 r

Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy rằng ngoài tác dụng chống viêm thìcelecoxib còn có tác dụng ơiàm đau, chống ung thư [13], [20], [21], [28], Tính chọn lọc và một số các thông số dược động học của celecoxib đuxỊc trình

Chỉ định |3].

Celecoxib (Celebrex) được chỉ định Irons các truủng hợp sau:

Thoái hóa khớp: Celebrex làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của

thoái hóa khớp

Viêm khớp dạng thấp ở nơười lớn: Celebrex làm giảm các dấu hiệu và

triệu chứng của viêm khóp dạng thấp

Viêm cột song dính khớp: Celebrex làm giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu

chứng của viêm cột sống dính khớp

Đau cấp tính, điêu trị đau thong kinh ngiivên phát.

Trị liệu bô sung trong polip tuyên trong gia đình (familial adenonaíous polyposis).

Tác dụng không mong muốn.

Tác dụng phụ của celecoxib trên đường tiêu hóa giảm một cách đáng kế

so với các thuốc chống viêm trước đó (ví dụ như naproxen, ibuprofen và diclofenac) [9], [19], [23], [27], [31] Nghiên cứu thử nahiêm lâm sàng có đối chứng trên 5285 bệnh nhân dùng celecoxib (Celebrex) liều thường ngày ỉà

bệnh nhân bị chảy máu đường tiêu hóa sau khi dùne; thuốc 14-22 ngày [3]

So với các NSAIDs khác tác dụng khôns mong muốn của nhóm coxib

và cộng sự đã tiến hành 21 thử nghiệm trên 116429 bệnh nhân sử dụng

Celecoxib và các NSAIDs khác đế so sánh ảnh hưởng trên tim mạch [11],

Bảng 1.4: Ánh hưỏìig của Celecoxib và các NSAIDs trên tim mạch

NSAID

r .

Tỉ ]ệ bệnh nhân có ảnh hưởng đên tim mạch (%)

Liều Iưọng và cách dùng Ị3\.

Tìioái hóa khớp: liều duy nhất 200 mg/ ngày hoặc lOOmg X 2 lần/ ngày Viêm khóp dạng thấp: 100-200 mg X 2 lần/ ngày.

Viêm cột sổng dính khớp: 200 mg/ ngày hoặc 100 mg X 2 lần/ ngày

Đau câp tính và đau bụng kinh nguyên phát: khởi đầu vói liều 400 mg,

dùng tiếp theo với liều 200 mg, nếu cần thiết trong ngày đầu tiên Trong các

Trị liệu bổ sung trong polip tuyển trong gia đìnk 400 mg X 2 lần/ ngày, uống trong khi ăn

1.2.3 Các phu’ong pháp tổng họp Ceỉecoxib.

Có hai phương pháp tổng họp celecoxib đã được công bố Phương pháp

thứ nhất !à ngưn^ tụ diceton vói hyàràxm và phương pháp thứ hai là ngưng tụ

butynon vói hvdrazin

1.2.3.1 Tống họp celecoxib bằng cách ngưng tụ diceton vói hvdrazin

Celecoxib (4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)- l//-pyrazol-1 -y ĩ benzen Sulfonamid (5) nằm trong nhóm các hợp chất có chứa vòng pyrazol, nhóm chất chứa khá nhiều hoạt chất có tác dụng điều trị Phương pháp tổng

nghiên cứu từ lâu [12], [22], [26], [33'

- Tổng hợp hydrazin (7):

Reddy và cộng sự đã đưa ra quy trình tổng họp (7) từ siilfanilamid sồm hai giai đoạn; tạo muối diazoni và khử muối diazoni thành hydrazin Phản

tác nhân khử iNaiSOs cũns đã được sử dụng [10], [32'

- Tốnii hợp Celecoxib (5):

Trong các công bố đầu tiên về phương pháp tổng họp, ceỉecoxib thu

95,5 ; 0,5 và hiệu suất 46% [34], [35],

Letendre và cộng sự đã công bố quy trình tổna họp Celecoxib gồm hai bước [16], [ í 7]:

O ’Shea và cộng sir cũng công bố qui trình hai bước để tổng họp

hydrazin hydroclorid (7) đạt hiệu suất 84% Celecoxib thu đưọc dưới dạng sản phẩm solvat hóa, được tách và thu hồi bằng cách kết tinh trong isopropanol và nước (1:1,5) [24], [25],

P h e n y l h y d r a z i n (7) t r o n g h ỗ n hợp của 90% ethanol v à m e t h y l / e r / - b u t y l e t h e r

(MTBE) Cô đặc hỗn hợp phản ứng rồi pha loãng với nước thu được

sản xuất celecoxib ở qui mô công nghiệp

Từ số liệu công bố trong các tài liệu tham khảo cho thấy phương pháp

n g ư n g t ụ d i c e t o n v ớ i P h e n y l h y d r a z i n c ó n h ữ n g đ ặ c đ i ể m s a u :

ứng có liên quan đến tỉ lệ tạo thành sản phẩm phụ, các nghiên cứu về độnghọc đã chỉ ra rằng sự tạo thành các sản phẩm phụ sẽ giảm xuốns nếu độ

mạnh của acid tăng lên trong khi sự tạo thành celecoxib không bị ảnh hưởng Vì vậy có thể làm tăng độ tinh khiết của celecoxib bằng cách sử

hexafluorophosphoric, tetrafluoroborat, tricloroacetic, difluoroacetic, trong

đó TFA thường được sử dụng nhất

- Tỷ lệ diceton và 4-sulfonamidophenylhydrazin (4-SAPH) trong dunơ dịch cũng liên quan đến SỊt tạo thành các sản phẩm phụ, tỷ lệ giữa 4-SAPH : diceton phù họp nên duy trì là 1:1 đến 2:1 Khi nồng độ 4-SAPH trong dung dịch cao thì sẽ làm tăng sản phẩm phụ, nồng độ 4-SAPH nên duy trì dưó'i 5%, vi vậy khi cho 4-SAPH vào hỗn họp phản ứng thì phải cho từ từ

- về nhiệt độ: Nhiệt độ phản ứng phù hợp là 35-70” và tốt nhất là 50°c.

tổng họp celecoxib có thể tạo ra bán acetal với diceton và do đó làm tăng sản phẩm phụ, các alcol có một hoặc hai carbon thì dễ tạo ra bán acetal với diceton hơn là các alcol có ba hoặc bốn carbon như isopropanol, tert- butanol, hay trifluoroethanol Trên thực tế, dung môi hay đưọc sử dụn^ là isopropanol [1 4 \

1.3.1.2 Tổng họp celecoxib bằng cách ngưng tụ butynon vói hydrazin

Nhằm tránh sự tạo thành sản phẩm phụ regioisomer, Reddy và cộng sự phát triển một phương pháp mới tổng họp celecoxib bằng cách ngưng tụ

l,l,]-trifluoro-4-(m ethylphenyl)-3-butyn-2-on (9) với Phenylhydrazin (7)

trong phản ứng một giai đoạn theo sơ đồ phản ứng sau [29]

Từ các nhận xét trên, chúng tôi lựa chọn phươns; pháp tổng hợp celecoxib bằng phản ứng ngung tụ diceton với Phenylhydrazin để tiến hành khảo sát thực nghiệm nhằm xây dựng quy trình tổng hợp celecoxib trên quv

mô phòng thí nghiệm

PHẦN II

NGUYÊN VẬT LIỆU, THĨÉT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ủ u

2.1 Nguyên liệu, hóa chất, dung môi.

Bảng 2.1: Danh sách các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

2.2 Thiết bị thỉ nghiệm.

- Dụng cụ thủy tinh (bình cầu phản ứng với các kích cố' khác nhau, sinh hàn hồi lưu, cốc thủy tinh các loại, bình lọc hút, phễu Buchner )

- Cân kỹ thuật điện tử ShiraadzLi {Nhật)

- Bơm hút chân không Bíichi (Thụy Sĩ)

- Máy cất quay Bíichi R-210 (Thụy SĨ)

- Tủ sấy Memmert (Đức)

- Máy khuấy íừ H SD -180/330 (Hàn Quốc)

- Máy đo điểm nóng chảy EZ-Melt tại Bộ Môn Hóa Hữu Co’ -Trườnẹ Đại Học Dược

- Phổ hồng ngoại (IR) ghi trên máy Perkin Elmer, tại bộ môn Hóa Vật Liệu-Khoa Hóa-Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên

- Phổ khối lượng (MS) ghi trôn các máy HP-989B-MS và máy LC-MSD- Trap-SL tại Phòng phân tích cấu trúc - Viện Hóa Học, Viện Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam

AV500 tại Phòng phân tích cấu trúc ~ Viện Hóa học, Viện khoa học và CÔIIRnghệ Việt Nam

- Nghiên cứu phản ứng ngưno; tụ của diceton (6) và phenyl hydrazin hydroclorid (7) trong các điều kiện dung môi khác nhau theo hướng nâng cao hiệu suất của phản ứng và đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phấm Bước đầu lựa chọn khảo sát các loại dung môi như methanol, ethanol, isopropanol, hỗn hợp của nưó'c và ethyl acetat.

2.3.2 Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết.

Độ tinh Idiiết của sản phấm đưọ’c kiểm tra bằng sắc ký lóp mỏn^

2.3.3 Phương pháp xác định cấu trúc.

Các phươns; pháp phổ (ÍR, 'H-NMR, '^C-NMR, MS) được sử dụng để khẳns định cấu trúc của các chất tổng họp được Các số liệu phổ của celecoxib tổng họp đưcTC so sánh với số liệu phổ của chất chuẩn và các số liệu phổ đã côno bố trong tài liệu

PHẦN Mí: THỤC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 Tổng họp hóa học

3.1.1 Tổng họp 4,4,4-trifluoro-l-(4-methylphenyl)butan-l,3-dion

Trona khóa luận này, chúng tôi tiến hành phản ứna tổng họp

NaOH/CH,OH40%:

Binh càu phản ứng 25 ml, máy khuấy từ, sinh hàn hồi lưu, nhiệt kế, bình chiết, máv cất quay chân khônẹ

(9,25 mmol) NaOH Thêm 1 ml (7,48 mmol, d=l,004) 4-methylacetophenon

phản ứng bằng SKLM với hệ dung môi khai triển là n-hexan/ethylacetat (6:4),

dung inôi hòa tan là CH3OH Sau 4 giờ soi đèn tử ngoại thấy phản ứng chưa xảy ra.

b Phưong pháp 2

Thêm ] ml (7,48 mmol, d= 1,004) 4-methylacetophenon Khuấy 30 phút

Thêm từ từ 0,9 ml (8,95 mmol, d=l,273) methyltriíluoroacetat Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở 40^ c Theo dõi phản ứng bằng SKLM với hệ dung

7 giờ phản ứng kết thúc, làm lạnh đến nhiệt độ phònơ Acid hóa bằng 4,2ml HCỈ 3N Chiết 4 lần bằng ethylacetat (mỗi lần 7 ml) Gộp các lớp ethylacetat

Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM: hệ dung môi khai triển

là n-hexan/ethylacetat (6:4), cho một vết sọn, rõ dưới đèn tử ngoại (Rf'=0,82).Nhiệt độ nóng chảy; 43-45'^C

Hiệu suất phản ứn^: 28,81%

Độ tan: tan tốt troĩiR methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetat, toliien,

C Phu’ong pháp 3

nên chúng tôi đã tiến hành phương pháp 3 theo sơ đồ phản ứng:

2,1 ml toluen Thêm dung dịch 1 Khuấy 30 phút Thêm từ từ dung dịch 2 Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu ở 110° c Theo dõi phản ứng bằna SKLM với hệ dung môi khai triển là n-hexan/ethylacetat (6:4), dung môi hòa

đổ vào bình chiết có chứa 4,2 ml dung dịch HCl 3N Lắc kỹ Tách lớp hữu cơ

và lớp nước Lớp nước được chiết 2 lần với toluen (mỗi lần 1 ml) Các lớp hữu cơ được kết họp và rửa 2 lần bằng nước (mỗi lần 1 ml) Dung môi được

Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM: hệ dung môi khai triển

là n-hexan/ethylacetat (6:4), cho một vết gọn, rõ dưói đèn tử ngoại (Rp0,82) Nhiệt độ nóng chảy: 43-45*’C

Hiệu suất phản ứng: 61,89%

Độ tan: tưone tự (6a).

3.Ỉ.2 Tong hợp 4-sulphơnamidophenylhydrazin hydroclorid

Phản ứng tổng hợp 4-sulphonamidophenylhydrazin hydroclorid (7) đưọc

3.1.2.1 Vói tác nhân khử ỉà NaíSOa/HiO

Chúng tôi tiến hành phản ứng tống hợp 4-sulphonamidophenyỉhydrazin hydroclorid theo sơ đồ sau:

■ Dụng cụ:

Cốc có mỏ 100 ml, máy khuấy từ, nhiệt kế

* Điều chế muối diazoni:

Cân 0,775g (4,5 mmol) sulfanilamid cho vào cốc thủy tinh (cốc A), thêm

dung dịch thu được đến 0*^c và thêm từ từ diina dịch gồm 0,34g (4,9 mmol)

được 0,669 g chất (7a)

Chạy SKLM với hệ dung môi methanol ; n-hexan : ethylacetat (4:2:4) thu được 1 vết gọn rõ có Rf= 0,56

Nhiệt độ nóng chảy: 204-206°C

ethanol, isopropanol, ethylacetat

Hiệu suất: 66,5%

3.1.2.2 Với tác nhân khử là SnCyH CI

Chúng tôi đã tiến hành phản ứng tổng họp 4-sulphonamido

* Điều chế muối diazoni:

Cân 0,775g (4,5 mmol) sultầnilaraid cho vào cốc thủy tinh (cốc A), thêrn

dung dịch thu đu’Ọ'c đến 0°c và thêm từ từ duna dịch gồm 0,34g (4,9 mmol)

rắn màu trắng đến vàng nhạt.

Với mục đích tong họp ceìecoxib đạt hiệu suất cao chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng trong một số hệ dung môi khác nhau là:

1 Methanol (CH3OH)

Đối với mỗi dung môi, chúng tôi đều tiến hành phản ứng tổnơ họpcelecoxib 3 lần để lấy kết quả hiệu suất trung bình

Tiến hành theo quy trình tổng hợp chung với lượng hóa chất như sau: 0,15g (0,65 mmol) 4,4,4-trifluoro-l-(4-methylphenyl)butan-l,3-dion, 0,15g

ứna kết thúc sau 3,5 giờ

Khối lượng sản phẩm thu được; 0,1767g

Tiến hành theo quy trình tổng họp chung với lượng hóa chất như sau: 0,15g (0,65 mmol) 4,4,4-trifluoro-l-(4-methylphenyl)butan-l,3-dion, 0,15g

ứng kết thúc sau 5,5 giờ

Khối lượng sản phẩm thu được: 0,1786g

Hiệu suất: 72,08%

R r=0,49

Độ tan: không tan tronẹ nước, tan tốt trons; methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetat.

3.1.3.3 VÓI dung môi isopropanol

Tiến hảnh theo quy trình tổng hợp chung với lượng hóa chất như sau;0,15g (0,65 mmol) 4,4,4-trifluoro-l-(4-methylphenyl)butan-l,3-dioii, 0,15g (0,67 mmol) 4-sulphonamidophenylhydrazin hydroclorid, 2ml isopropanol

Khối lượns sản phẩm thu được: 0,1918»

Tiến hành theo quy trình tổng hợp chung với lượng hóa chất như sau:0,15g (0,65 mmol) 4,4,4-trifluoro-l-(4-methvlphenyl)butan-l,3-đion, 0 ,15g (0,67 mraol) 4-sulphonamidophenvihydrazin hydroclorid, Iml ethylacetat,

Khối lưọng sản phẩm thu được: 0,1834g

Ket luận:

1 Trong phần tổng hợp hóa học, đã tổng họp thành công

Bang 3.1: Kết quả kháo sát phán ứng tổng họp celecoxib trong một số hệ dung môi

Chất

CTCT CTPT KLPT

Nhiệt

phản ứng

Dung môi phản

ứng

Dung môi kết tinh

Thời gian phản ứng (giò)

Hiệu suất (%)