ĐẶT VẤN ĐÈ Trong những năm gần đây, ngành công nghiệp dược ở Việt Nam đang phát triển rất mạnh mẽ. Nhưng có một thực tại nguồn nguyên liệu để sản xuất dược phẩm trong nước chủ yếu nhập từ nước ngoài. Theo thông kê cho thấy cả nước ta vẫn phải nhập khẩu từ 8085% nguyên liệu để sản xuất thuốc, chúng ta đã sản xuất được trên 50% thuốc nhưng chủ yếu là các thuốc thông thường 7. Vì vậy, chúng ta cần chú trọng phát triển công nghiệp hóa dược trong tương lai gần để chủ động về nguyên liệu thuốc 3. Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển công nghiệp dược, phát triển công nghiệp hóa dược đóng một vai trò rất quan trọng. Trong số đó việc tổng hợp những họp chất trung gian rất có ý nghĩa trong tổng hợp nguyên liệu thuốc. 0 phenylendiamin và dẫn chất của nó là nguồn nguyên liệu trong tổng hợp dị vòng benzimidazol và một số chất khác. Các chất chứa dị vòng benzimidazol gồm nhiều nhóm thuốc như: thuốc trị giun sán (albendazol, mebendazol..), thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol...)••• 5. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu tồng hợp ophenylendiamiíi’ với hai mục tiêu sau; 1. Tông hợp được ophenylendiamỉn. 2. Xác định cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được.
Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠi HỌC DƯỢC HÀ N ội NGUYỄN XUÂN KHẢI NGHIÊN CỨU TÔNG HỢP O-PHENYLENDIAMIN KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC sĩ (2007-2011) Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược -Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Từ tháng 3- đến tháng 5/2011 TR U Ồ NG ĐH DƯỢC HÀ NỘI ^ T H Ư V Ì Ệ i^ 1 Ngàyi!.^ íháng 2oA/. I Sổ ĐKCB: r- HÀ NỘI-2011 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư -Tiến sĩ Nguyễn Đình Luyện, chủ nhiệm bộ môn công nghiệp dược trưòng Đại học dược Hà nội, Thầy đã giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành khóa luận. Tôi cũng xin chân thành cảm on Dược sĩ Nguyễn Văn Giang, anh Phan Tiến Thành và toàn thể các bạn sinh viên chính qui đang làm thực nghiệm tại phòng tổng họp hoá dược đã chia sẻ kinh nghiệm giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thàrửi cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận. Hà nội, ngày 10 tháng 5 năm 2011. Sinh viên: Nguyễn Xuân Khải ĐẶT VẤN Đ È 1 Chươngl. TỔNG QUAN VẺ O-PHENYLENDIAMIN VÀ DẦN CHẤT 2 1. O-phenylendiamin 2 2. Các dẫn chất của 0-phenỵlendiamin 2 3. Các ứng dụng của 0-phenylendiamin và dẫn chất 3 3.1. ứng dụng trong tổng hợp dị vòng benzimidazol 3 3.2. ứng dụng khác 7 4. Các phương pháp tổng hợp 0-phenylendiamin 8 4.1. Phương pháp của Csikos 1980 8 4.2. Phương pháp của Weigert F. J 9 4.3. Các phương pháp tong hợp o-phenylendỉamỉn từ o-nỉtroanỉlin 9 4.3.1. Các phương pháp tổng hợp o-nitroanỉlin 9 4.3.1.1. Phương pháp của : Lỉu Jinqiang, Chen Xinzhi 2008 10 4.3.1.2. Tổng hợp o-nỉtroanilin và p-nitroanilỉn từ nitrobenzen 10 4.3.1.3. Tong hợp o-nitroanỉlỉn từ anilỉn 11 4.3.2. Khử hỏa o-nỉtroanỉlin tạo o-phenylendỉamỉn 12 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 15 2.1.Nguyên vật liệu, thiết bị 15 MỤC LỤC 2.1.1. Nguyên vật liệu 15 2.1.2. Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1. Nghiên cứu tổng hợp 0-phenylendiamin từ anilin và acid sulfanilic 16 2.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm tổng họp được bằng phương pháp phổ 18 2.3. Phương pháp thực nghiệm 18 Chương 3: THựC NGHIỆM, KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1. Kết quả và thực nghiệm 20 3.1.1. Tổng hợp acetanỉlỉd 20 3.1.2. Tổng hợp hỗn hợp nỉtroacetanilid 22 3.1.3. Tổng hợp nỉtroanilin 24 3. ỉ.4.Tách hai đồng phân o-nỉtroanỉlỉn và p-nitroanilin 24 3.1.5. Tổng hợp o-nitroanilin từ acid sul/anilic 26. 3.1.6. Tổng hợp o- phenylendiamỉn từ o-nitroanilỉn 28 3.2. Kết quả phân tích phổ 30 3.2.1. Kết quả phân tích phổ IR của hai chất 30 3.2.2. Kết quả phân tích phổ 'H-NMR của hai chất 33 3.3. Bàn luận 33 KÉT LUẬN, ĐÈ XUẤT 35 CHÚ GIẢI CHỮ VIÉT TẮT ô ; Độ dịch chuyển hóa học IR: Phổ hồng ngoại 'H-NMR: Phổ cộng hưởng tò proton. STT: Số thứ tự SKLM: Sắc ký lóp mỏng EtOH: Ethanol CTCT: Công thức cấu tạo Trang Bảng 2.1: Nguyên liệu và dung môi được sử dụng trong khóa luận 15 Bảng 3.1: Kết quả phân tích phổ IR 31 Bảng 3.2: Kết quả phân tích phổ ^H-NMR 33 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Sơ đồ 3.1: Sơ đồ quy trình tổng họp acetanilỉd 21 Sơ đồ 3.2: Sơ đồ quy trình nitro hóa acetanilid 23 Sơ đồ 3.3: Sơ đồ quy trình thủy phân tạo nitroanilỉn 25 Sơ đồ 3.4: Quy trình tổng hợp kali p-acetylsulfanilat 27 Sơ đồ 3.5: Quy trình nitro hóa tạo 4-acetamido-3-nitrobenzensulfonat 29 Sơ đồ 3.6: Quy trình khử hóa o-nitroanilin tạo 0-phenylendiamin 32 DANH MỤC CÁC sơ Đồ ĐẶT VẤN ĐÈ Trong những năm gần đây, ngành công nghiệp dược ở Việt Nam đang phát triển rất mạnh mẽ. Nhưng có một thực tại nguồn nguyên liệu để sản xuất dược phẩm trong nước chủ yếu nhập từ nước ngoài. Theo thông kê cho thấy cả nước ta vẫn phải nhập khẩu từ 80-85% nguyên liệu để sản xuất thuốc, chúng ta đã sản xuất được trên 50% thuốc nhưng chủ yếu là các thuốc thông thường [7]. Vì vậy, chúng ta cần chú trọng phát triển công nghiệp hóa dược trong tương lai gần để chủ động về nguyên liệu thuốc [3]. Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển công nghiệp dược, phát triển công nghiệp hóa dược đóng một vai trò rất quan trọng. Trong số đó việc tổng hợp những họp chất trung gian rất có ý nghĩa trong tổng hợp nguyên liệu thuốc. 0 -phenylendiamin và dẫn chất của nó là nguồn nguyên liệu trong tổng hợp dị vòng benzimidazol và một số chất khác. Các chất chứa dị vòng benzimidazol gồm nhiều nhóm thuốc như: thuốc trị giun sán (albendazol, mebendazol ), thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol )••• [5]. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu tồng hợp o-phenylendiamiíi’^ với hai mục tiêu sau; 1. Tông hợp được o-phenylendiamỉn. 2. Xác định cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được. Chương I. TỔNG QUAN VẺ O-PHENYLENDIAMIN VÀ DẪN CHẤT 1.1. O-phenylendiamin [15 Công thức cấu trúc: • Công thức phân tử: C6HgN2 • Thành phần nguyên tố: c 66,64%, H 7,46%, N 25,90%. • Danh pháp: + Tên lUPAC: Benzen-1,2-diamin + Tên khác: 0-phenylendiamin, 1,2-diaminobenzen, 1,2-phenylendiamin. • Trọng lượng phân tử: 108,1 g/mol • Tỉ trọng: 1,031 g/cm^ • Điểm chảy: 103-104°c • Nhiệt độ sôi: 256-258°C • Độ tan: tan được trong nước nóng, tan tự do trong alcol, cloroform, ether. 1.2. Các dẫn chất của o-phenylendiamỉii • Người ta cũng sử dụng nhiều dẫn chất của 0-phenylendiamin trong tổng hợp thuốc. Công thức tổng quát như sau: R :N 02:X (Br,C ự );S-R, R-CO, 1.3. Các ứng dụng của o-phenylendỉamin và dẫn chất. LS.L ửng dụng ưong tổng hợp dị vòng benzỉmỉdazol [16]. • Sơ đồ phản ứng: R-CH=0 R-COOH o-phenylendiamin Benzimidazol R; H, Alkyl, Ar - Từ sơ đồ trên có thể tạo ra nhiều họp chất mới có chứa dị vòng benzimidazol. + Thay thế các nhóm thế khác nhau. + Thế H của N bậc 2 bằng các nhóm thế khác nhau. + Thay thế trên nhân benzen bằng các nhóm thế khác nhau. - Ngoài ra 0-phenylendiamin và dẫn chất có thể ngưng tụ với nhiều họp chất khác như: NC-NH2, NC-NH-COOCH3, [...]... ^ 0 -5 °c NHCOCH., ^N 02 e H o- nitroanilin NaOH p-nitroanil¡n Khúr hóa o- nitroanilin vói tác nhán Zn/EtOH, NaOH thu dugc ophenylendiamin 19 b/ Tổng hợp từ acid sulfanilic - Sơ đồ tổng hợp: NH; NHCOCH3 HNO3/H2SO4 K2CO3, (CH3CO)2ơ 50-70*^0 SO3H SO3K NHCOCH3 NH; -NO, NO2 H ® ,« " Z n /E tO H ,N aO H K2CO3 SO3K -NH, NH2 2.2.2 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp được (o- phenylendiamin) bằng phương pháp... 69-71 °c ) - o phổ IR; phổ *H-NMR 3.1.5 Tổng hợp o- niừ-oanilin từ acỉd sulfanilic - Sơ đồ phản ứng: N CO 3 H CH N2 H HNO3/H2SO4 K 2C O 3, (C H 3 C 0 ) 2 0 5 0 -7 0 ®C SO3H SO3K NHCOCH3 NH ,NOo H2SO 4 6 7 % NO2 Z n /E tO H ,N aO H 120- 140®c NH, SO3K 28 PhưoTig pháp tiến hành; bi/ Tổng hợp kalip-acetylsulfanỉlat: - Cho v o bình cầu dung tích lOOml 0,69g K2CO3, 5m l anhydrid a c e tic khuấy t o hỗn dịch... Omeprazol [5] 0C 3 H H3C\^4^^CH3 N Omeprazol + Lanzoprazol [5’ OCH2-CF3 OCH2-CF3 H,CO H3CO Lanzoprazol > Một số thuốc chứa nhóm dị vòng benzimidazol [5] + Albendazol - CTCT: O CH, methyl 5-(propylthio)- li/-benzo[¿/]imidazol-2-ylcarbamat Albendazol được tổng họp như sau: Ngưng tụ 4-propylthiobenzen-l,2diamin với Cyanamid, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ với methylchlorocarbonat thu được albendazol -... Từ dinitrobenzen (o- ,m-,p-) với phản ứng thay thế một nhóm nitro bằng nhóm amin tác giả thu được nitroanilin (o- ,m-,p-) với hiệu suất cao, riêng odinitrobenzen cho hiệu suất cao nhất 87%: 11 - Sơ đồ phản ứng: NH3 8 eq -NHo t°, H 2O 87% o -dinitrobenzen NO2 o- nitroanilin 1.4.3.1.2 Tông hợp o- nitroanilm và p-nỉtroanilin từ nitrobenzen [12], - Sơ đồ phản ứng: -NO, Sn,HCl ©0 NaOH -N H 3CI nitrobenzen... Albendazol 4-(propylthio)benzen-l ,2-diamm OCH, + Mebendazol [5] - CTCT: Mebendazol được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ của 3,4diaminobenzophenon với methyl cyan-formiat - Sơ đồ phản ứng: 'N H NC-NH-COOCH3 _ ^ Mebendazol H20,90^C,pH3-4 'NH, 0 > Từ o- phenylendiamin có thể tổng hợp 0 -phenylendiamin dihydrochlorid như sau: NH: NH0HCI NH2CI H C l, S Ĩ1C I2 + 0 -phenylendiamin được hòa tan trong dung... benzimidazol được tổng hợp từ 0 -phenylendiamin và dẫn chất: > Nhóm dẫn chất 5-nitrobenzimidazol [17] Sơ đồ tổng hợp: R-CHO 5-NitrobenzimidazDl Rj-X NaH OoN 0 ,N \ \CH2C 0 0 E1 \ > Nhóm dẫn chất khác • Nhóm các chất có công thức tổng quát: ■ N R 'N R2 \ Ri Dần chất 2-mecaptobenzimidazol có ý nghĩa rất lớn trong tổng hợp hữu cơ: SH - Trong tổng hợp nhóm thuốc ức chế bơm proton có sử dụng tác nhân này [5]: + Omeprazol... anilin anilin hydroclorid NHCOCH3 -NO2 (CH3C0)20 HNO3/H2SO4 o- nitroacetanilid \ 'NHCOCH3 acetanilid O2 N- -NHCOCH3 N, H N - (4-nitropheny l)acetam id -N 02 © 1, H 30 , t« o- nitroanilin z, OlP O2 N- -NH; 12 - Khử hóa nitrobenzene bằng Sn/HCl, sau đó hỗn hợp phản ứng được xử lí với NaOH thu được anilin Tiếp theo đó là b o vệ nhóm amin bằng các acyl hóa với tác nhân anhydrid acetic (hoặc acid acetic) thu... Máy o phổ hồng ngoại Perkin Elmer - Máy o phổ *H- NMR Burker AV500 r Các dụng cụ thủy tinh Giấy chỉ thị pH T R i ; Ò N ( ỉ THư' MếỆễ4 N g à y th á n g ”năm 20 S Ố Đ K C B : 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Nghiên cứu tống hợp 0 -phenylendiamin từ anilin và acid sulíanilic 18 a/ Tóng hop tír anilin - Sa do tong hgp: NHCOCH3 N2 H Í 1 NHCOCH3 CH3COOH Nitro hóa NO2 HNO3/H2SO4 ^ 0 -5 °c NHCOCH.,... Hỗn dịch 1,4-diclorobenzen trong dung dịch H2SO4 96% được nitro hóa với dung dịch hỗn hợp gồm HNO3 100% trong H2SO4 96% Hỗn hợp phản ứng sau đó được để yên 1.5h ở nhiệt độ phòng Sản phẩm 2,5-dicloronitrobenzen được tách ra bằng cách lọc và rửa bằng nước Sau đó thực hiện phản ứng amin hóa 2,5- dicloronitrobenzen bằng lượng dư dung dịch NH3 77% ở 200-220° 10 Sản phẩm 4-cloro-2-nitroanilin được tách... 3.1.3 Tông hợp nitroanỉỉin > Phương trình phản ứng: NHCOCH3 NHc NO2 2 , NH3 o -n itro an ilin NHCOCH3 NH; l.H C l 4N 2.N H 3 NO, NO, p -n itro an ilin > Tiến hành: Sản phẩm nitroacetanilid thu được ở trên thêm 5 ml HCl 4M, nắp ống sinh hàn, vừa khuấy vừa đun hồi lưu cách thủy ở 110°c trong 2 giờ Để nguội, thêm lOml nước đá khuấy đều, thêm lOml NH3 v o khuấy đều Chiết hỗn hợp này với 50ml Dichloromethan . 20 3.1.1. Tổng hợp acetanỉlỉd 20 3.1.2. Tổng hợp hỗn hợp nỉtroacetanilid 22 3.1.3. Tổng hợp nỉtroanilin 24 3. ỉ.4.Tách hai đồng phân o- nỉtroanỉlỉn và p-nitroanilin 24 3.1.5. Tổng hợp o- nitroanilin. Omeprazol [5]. 0CH3 H3C^4^^CH3 N Omeprazol + Lanzoprazol [5’. H,CO OCH2-CF3 OCH2-CF3 H3CO Lanzoprazol > Một số thuốc chứa nhóm dị vòng benzimidazol [5]. + Albendazol. - CTCT: OCH, methyl 5-(propylthio)-. NHCOCH3 (CH3C0)20 -NO2 HNO3/H2SO4 o- nitroacetanilid 'NHCOCH3 acetanilid O2 N- NH, -NHCOCH3 N - (4-nitropheny l)acetam id © . 1, H30, t« -N 02 z, OlP o- nitroanilin O2 N- -NH; 12 - Khử hóa nitrobenzene