Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ QUỐC TUẤN ỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ FORMOTEROL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI 2015 Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dƣợc

B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ QUỐC TUẤN TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ FORMOTEROL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ QUỐC TUẤN TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ FORMOTEROL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dƣợc MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về Formoterol 2 1.1.1. Cu trúc hoá hc 2 1.1.2. Tính cht lí hoá ca formoterol fumarat 2 1.1.3. ng formoterol fumarat 3 1.1.4. Bic 3 1.1.5. ng hc 3 1.1.6. Tác dng, công dng, ch nh 6 1.1.7. Liu dùng 6 1.1.8. Tác dng không mong mun, thn trng lúc dùng 6 1.1.9. c 7 1.1.10. Bo qun 7 1.2. Phƣơng pháp tổng hợp hoá học formoterol 7 1.2.1. Tng hp formoterol t 2-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)oxiran (1) và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin (2) theo C. Kaiser 7 1.2.2. Tng hp formoterol t 1-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2- bromoethan-1-on (1’) và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin (2) theo Yamanouchi 10 1.2.3. ng hp chn lc (R,R) formoterol theo R. Hett 11 CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 14  14  15 2.2. Nội dung nghiên cứu 16 2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 17 2.3.1. Trongquy trình  formoterol - 17 2.3.2. X 18 í, hoá lí   18 2.3.4.      18 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1. Tổng hợp hoá học: 19 -acetyl-L-tyrosin ethyl ester [1] 19 3.1.2. Tng hp N-acetyl- L-i . 20 3.1.3. Tng hp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester (IV) 24 3.1.4. Tng hp (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2- yl]acetamid(V) 25 3.1.5. Tng hp (S)-2-acetamido-3-(4-methoxyphenyl) propyl-4- methylbenzensulfonat.(VI) 26 3.2. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp phổ27 3.2.1. Kt qu phân tích ph IR 27 3.2.2. Kt qu phân tích ph MS 29 3.2.3. Kt qu phân tích ph 1 H-NMR 29 3.3. Bàn luận 31 3.3.1. Bàn lun v các phn ng hoá hc 31 3.3.2. Bàn lun v kt qu phân tích ph 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất II. Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất III. Phụ lục 3: Phổ MS hợp chất II. Phụ lục 4: Phổ 1 H-NMR hợp chất II. Phụ lục 5: Phổ 1 H-NMR hợp chất II. Phụ lục 6: Phổ 1 H-NMR hợp chất III. Phụ lục 7: Phổ 1 H-NMR hợp chất III. LỜI CẢM ƠN Sau mt thi gian n lc làm vic s  tn tình ca các  n T   Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol Vi tt c s kính trc tiên tôi xin bày t lòng bic n PGS.TS Nguyễn Đình Luyện - ng B môn Công nghio mu ki tôi thc hin khóa lun này.  i li ci TS. Nguyễn Văn Hải, Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành ca TTng h  c - B môn Công nghi   ng dn,  và to mu kin tt nht cho tôi trong sut thi gian thc hin khóa lun va qua. c gi li c n tt c thy, cô thuc B môn Công nghi i hc Hà Nu kin thun li cho tôi hoàn thành khóa lun tt nghip này và y bo tôi tn tình trong suc. Cui cùng, tôi xin gi li bi m và li cn bn bè, nhi thân luôn bên tôi, là ngung lc không th thiu v tôi sut thc và trong sut quá trình thc hi tài khóa lun tt nghip. Hà Ni, n Sinh viên Ngô Quc Tun DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac Nhóm Acetyl ADR Phn ng có hi ca thuc (Adverse DrugReactions) COPD Bnh phi tc nghn mn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease ) Et Nhóm ethyl 1 H-NMR Ph c ng t ht nhân proton (Hydrogen-1- Nuclear magnetic resonance spectroscopy) IR Ph hng ngoi (Infrared spectroscopy) Me Nhóm methyl MPA 1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin MS Ph khng phân t (Mass spectroscopy) Pg Picogam (10^ -12 gam) R f     (Retardation factor) SKLM Sc ký lp mng (Thin layer chromatography) TEA Triethylamin THF Tetrahydrofuran Ts Nhóm tosyl DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1.Nguyên liu và hóa cht nghiên cu 14 Bảng 2.2. Các thit b, máy móc nghiên cu. Bảng 2.3.      Bảng 3.1. Kho sát t l v s mol trong phn ng ester hoá Bảng 3.2. Kho sát t l tác nhân trong phn ng Tosyl hoá.27 Bảng 3.3. Kt qu phân tích ph  Bảng 3.4. Kt qu phân tích ph 29 Bảng 3.5. Kt qu phân tích ph 1 H- DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tng hp formoterol theo C. Kaiser  8 Sơ đồ 1.2. Kt tinh chn lc trong tng hp formoterol 9 Sơ đồ 1.3. Tng hp formoterol theo Yamanouchi  Sơ đồ 1.4. Tng hp R,R - Fomoterol theo R. Hett .11 Sơ đồ 2.1. Tng hp các cht trung gian t L-tyrosin dùng trong u ch formoterol. .  15 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen ph qun là bnh rt ph bing ngày m trên th gi Vit Nam. Trên th gi  u tra ca WHO ti 70 quc gia gm 178.125 i t  tui 18-45, t l mc hen là 4,3%. H  có 20.000.000 i t vy c i chi là do hen ph qun. [2] Ti Vit Nam, theo nghiên cu trên phm vi toàn quc  ng thành t n 80 tui ti 7 vùng trong c c, t l mc hen ph qun là 4,4%, nam m t l là 1,24%u tra này, t l t vong t -2009 là 3,78/100.000 dân và t l ng n ti các tnh thành ph trong c c. [2] Formoterol là thuc kích thích chn lc th th  2 -c s du tr hen ph qun. Thum là tác dng nhanh, giãn ph qun mnh, kéo dài và duy trì nh. Nhu cu s dng formoterol ngày càng ln, tuy nhiên hin nay  Vit Nam thuc ch yc nhp khu và u nghiên cu v tng hp thuc có th áp dng trên thc t. Do  góp phn nghiên cng tng hp formoterol, chúng tôi tin    Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol Mc tiêu nghiên cu:  Nghiên cu các phn ng tng hp mt s cht trung gian(5 cht) trong quy trình tng hp formoterol t L-tyrosin. [...]... đồ tổng hợp như sau: Sơ đồ 2.1 Tổng hợp các chất trung gian từ L-tyrosin dùng trong điều chế formoterol 17 Trong phạm vi đề tài này chúng tôi thực hiện 5 phản ứng tổng hợp ra hợp chất trung gian VI đi từ nguyên liệu L-tyrosin,đồng thời khảo sát để tìm tỉ lệ về số mol tối ưu giữa các chất trong một số phản ứng:  Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ về số mol SOCl2: L-tyrosin tới hiệu suất phản ứng tổng hợp. .. ester  Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ về số mol TsCl : chất V tới hiệu suất của phản ứng tosyl hoá 2.3 Phƣơng pháp thực nghiệm 2.3.1 Tổng hợp các chất trung gian trongquy trình tổng hợp formoterol từ nguyên liệu L-tyrosin bằng các phản ứng tổng hợp hữu cơ cơ bản: Phương pháp tổng hợp được lựa chọn dựa trên cơ sở: nguyên liệu sẵn có, điều kiện phản ứng phù hợp với các điều kiện thí nghiệm hiện có tại Việt... thành hợp chất 3’’ Sản phẩm tạo ra chỉ có dạng R,R mà không bị lẫn các đồng phân racemic khác  Tuy nhiên giai đoạn chuẩn bị nguyên liệu khá phức tạp do phải chú ý giữ cấu hình R trong suốt quá trình tổng hợp Các chất ban đầu không thực sự dễ tìm và có sẵn  Kết luận: Các quy trình trên đều có chung một chất trung gian sau: Việc điều chế ra chất 2 là cần thiết trong hầu hết các con đường tổng hợp formoterol. .. đường tổng hợp formoterol Chúng tôi nhận thấy có thể tổng hợp chất 2 từ (R)-1-(4methoxyphenyl)propan-2-amin (MPA) chỉ với một phản ứng Chất này không chỉ có ý nghĩa quan trọng trong tổng hợp formoterol mà còn với nhiều quy trình tổng hợp hoá dược khác (VD: Tổng hợp tamsulosin) Do đó chúng tôi quyết định nghiên cứu một chuỗi các phản ứng nhằm tổng hợp chất (R)-1-(4methoxyphenyl)propan-2-amin(MPA) từ nguyên... sắc ký Trung Quốc 5 Cốc có mỏ 100ml, 250ml, 500ml Trung Quốc 6 Đũa thủy tinh, pipet paster Trung Quốc 7 Nhiệt kế thủy ngân Trung Quốc 8 Phễu lọc Buchner Trung Quốc 9 Pipet chính xác 1ml, 5ml, 10ml Trung Quốc 16 2.2 Nội dung nghiên cứu Tổ ng hơ ̣p hoá học: Chúng tôi tiến hành các phản ứng hóa học để hướng tới tổng hợp được MPA - chất trung gian quan trọng cần thiết trong quy trình tổng hợp formoterol. .. từ tổng hợp hoá học 1.2.3 Phương pháp tổng hợp chọn lọc (R,R) formoterol theo R Hett: Sơ đồ 1.4 Tổng hợp R,R - Fomoterol theo R Hett 12 Mô tả phương pháp: Hai nguyên liệu 1’’ và 2 sau khi tổng hợp chọn lọc ở dạng đồng phân đối quang R được cho phản ứng với nhau trong môi trường THF/MeOH có mặt xúc tác K2CO3 Hợp chất 3’’ được tạo thành đem khử bằng khí H2 xúc tác Pd/C trong ethanol thu được R,R - formoterol. .. chỉ số tích lũy dựa trên sự bài tiết của formoterol dạng không đổi trong nước tiểu dao động 1,63-2,08 khi so sánh với liều đầu tiên Đối với bệnh nhân COPD, khi hít bằng đường miệng một liều formoterol 12,0 hoặc 24,0 µg hai lần một ngày trong 12 tuần, chỉ số tích lũy dựa trên sự bài tiết của formoterol dạng còn hoạt tính trong nước tiểu dao động 1,19-1,38 Điều này cho thấy có một vài sự tích lũy của formoterol. .. tài sử dụng một số nguyên liệu, hóa chất, dung môi và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ môn Công nghiệp Dược 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu Bảng 2.1.Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu STT Tên nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc 1 L-tyrosin Việt Nam 2 Acid hydrochloric Trung Quốc Aceton Trung Quốc 4 Anhydrid acetic Trung Quốc 5 Dimethyl sulfat Merck 6 Dicloromethan Trung Quốc... do đó chỉ cần dùng thuốc hai lần trong ngày  Ở liều điều trị tác dụng trên tim mạch yếu và hiếm khi xuất hiện.Thuốc không dùng trong các cơn hen cấp  Formoterol được dùng lâu dài trong các trường hợp tắc nghẽn đường thở hồi phục được như hen mạn tính hoặc trong một số bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đòi hỏi sử dụng thuốc chủ vận β2-adrenergic thường xuyên Thuốc được dùng bổ trợ cho liệu pháp corticosteroid... hoá học formoterol: 1.2.1 Tổng hợp formoterol từ 2-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)oxiran (1) và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin (2) theo C Kaiser : 8 Sơ đồ 1.1 Tổng hợp formoterol theo C Kaiser Mô tả phương pháp: Đầu tiên hợp chất oxiran 1 và amin 2 được cho phản ứng trực tiếp với nhau mà không cần đến sự có mặt của dung môi, trong môi trường khí nitơ, ở khoảng nhiệt độ từ 80o - 120o C trong . hp formoterol, chúng tôi tin    Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol Mc tiêu nghiên cu:  Nghiên cu các phn ng tng hp mt s cht trung gian( 5. 2015 B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ QUỐC TUẤN TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ FORMOTEROL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI -. Phổ IR hợp chất II. Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất III. Phụ lục 3: Phổ MS hợp chất II. Phụ lục 4: Phổ 1 H-NMR hợp chất II. Phụ lục 5: Phổ 1 H-NMR hợp chất II. Phụ lục 6: Phổ 1 H-NMR hợp chất