Kết quả phân tích phổ IR:
Phổ IR của chất II cho thấy các dải hấp thụ đặc trưng của: O-H phenol (3536,08cm-1); N-H amin(3376,60 cm-1); C-H no (2876,43 cm-1- 2927,18 cm-1); C=C thơm (1453,43 cm-1 - 1511,78 cm-1). Đặc biệt xuất hiện các dải hấp thụ đặc trưng 1240,42 cm-1và 1736,46 cm-1tương ứng là các liên kết C-O và C=O trong nhóm chức ester. Điều này chứng tỏ phản ứng ester hoá đã xảy ra. (Phụ lục 1)
Phổ IR của hợp chất III cho thấy các dải hấp thụ đặc trưng của: O-H
phenol (3554,46 cm-1); các liên kết C-H thơm (3013,66 cm-1), C-H no (2824,08 cm-1), C=C thơm (1545,57 cm-1). Đặc biệt trên phổ xuất hiện dấu hiệu của các liên kết N-H và C=O amid với các dải hấp thụ lần lượt là 3328,04 cm-1và 1654,89 cm-1 đồng thời mất đi dải hấp thụ đặc trưng của N-H amin. Do đó có thể kết luận phản ứng N-acetyl hoá đã xảy ra. Nhóm ester vẫn tồn tại do các dải hấp thụ của C=O ester (1725,80 cm-1) và C-O ester (1232,38 cm-1) vẫn xuất hiện trên phổ IR của chất III. Vì vậy nhóm ester không bị thuỷ phân sau phản ứng N-acetyl hoá. (Phụ lục 2)
Kết quả phân tích phổ MS:
Ta thấy trên phổ MS(+) của chất II có xuất hiện pic phân tử tại m/z
210,0 ([M+H]+)và pic phân tử tại m/z 232,0([M+Na]+).
Kết quả phổ MS cho kết quả phù hợp với khối lượng phân tử dự kiến của chất IIlà209 đvC.
Phổ 1H-NMR của chất II đã cho thấy tín hiệu của: 3H (1,23 ppm, - CH3); 2H (3,19 ppm, -C3H2); 2H (4,26 ppm, C7’H2); 1H (4,32 ppm, C2H); 2H (6,87 ppm, H2’, H6’) và 2H (7,14 ppm, H3’, H5’). Các tín hiệu phổ nhận được đều phù hợp với công thức cấu tạo của chất II.
Phổ 1H-NMR của chất IIIngoài các tín hiệu của các nguyên tử H tương đồngso với chất II thấy xuất hiện thêm tín hiệu của 1H (8,39 ppm, NH) và 3H (1,89 ppm, CH3-CO-), chứng tỏ sự tồn tại của nhóm
amid. Các tín hiệu phổ nhận được đều phù hợp với công thức cấu tạo của chất III.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Kết luận:
Đề tài đã tiến hành5 phản ứng định hướng tổng hợp formoterol từ L- tyrosin.
Khảo sát được mối liên quan giữa tỉ lệ mol của các chất trong phản ứng ester hoá và tosyl hoá. Từ đó tìm được điều kiện tối ưu cho hai phản ứng này.
Kiến nghị: Trên đây chỉ là những nghiên cứu bước đầu mang tính định
hướng đểxây dựng quy trình tổng hợp formoterol áp dụng cho sản xuất ở quy mô công nghiệp mà trong đó sử dụng các chất trung gian được điều chế từ nguyên liệu L-tyrosin. Để tiếp tục phát triển các nghiên cứu đã đạt được chúng tôi xin kiến nghị:
Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp formoterol theo định hướng như nghiên cứu trên.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Viê ̣t
1. Vũ Văn Bích (2014), Nghiên cứu các phản ứng định hướng tổng hợp tamsulosin từ L-tyrosin, Luận văn Tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội.
2. Ngô Quý Châu (2007), Bệnh học nội khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội. 3. Nguyễn Văn Giang (2013),Nghiên cứu tổng hợp liothyrolin từ L-tyrosin,
Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội.
4. Nghiêm Thanh Hoàng (2005). Khảo sát một số phương pháp điều chế L -
cystin từ tóc , sừng, Khoá luận Tốt nghiệp Dược sĩ , Trường Đa ̣i học Dược Hà Nô ̣i.
5. Nguyễn Đình Luyê ̣n (2009), Kỹ thuật hoá dược I , Trườ ng Đa ̣i ho ̣c Dươ ̣c Hà Nội.
6. Nguyễn Thi ̣ Ninh (2008), Nghiên cứu cải tiến quy trình điều chế L -cystin làm nguyên liệu bán tổng hợp N -acetyl-L-cystein, Khoá luận Tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đa ̣i học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
7. Brady W. T. (1957), “The synthesis of O-methyl-N-acetyl-L-tyrosine”,
California Institute of Technology.
8. British Pharmacopeial Commission. (2009), British Pharmacopeia, Stationery Office, Great Britain.. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
9. Gao , et al. (2001), “Formoterol process”, United State patent, Appl. No.: 09/493,042
10. Gerald Tanoury, Chris Senanayake, Donald Kessler. (2006), “Formoterol tartrate process and polymorph”, United State patent US20060264507 A1. 11. Handley DA1, Senanayake CH, Dutczak W, Benovic JL, Walle T, Penn RB, Wilkinson HS, Tanoury GJ, Andersson RG, Johansson F, Morley J. ( 2002), “Biological actions of formoterol isomers”, Pulm Pharmacol Ther;15(2):135-45.
12. Hett et al. (1998). "Large Scale Synthesis of Enantio- and Diastereomerically Pure (R,R)-Formoterol" Organic Proc. Res. & Dev. 13. Hett et al. (1997). "Enantio- and Diastereoselective Synthesis of all Four
Stereoisomers of Formoterol" Tet. Lett. 38, 1125-1128.
14. Jan W. Trofast, Edib Jakupovic, Katarina L. Mansson. (1995), “Process for preparing formoterol and related compounds”, United State patent, US 5434304 A.
15. Jan, William, Lena, Katarina, Edib. (1996), “New process for preparing formoterol and related compounds”, Europeanpaten specification, EP 0 550 612 B1.
16. Jih. Ru Hwu et al. (2006), “Process of preparation of tamsulosin and its derivatives”, European patent application, Ep 1 734 036 A1.
17. Kohno H. (1998), “Optically active 4-methoxyamphetamine from tyrosine”, Synthentic Comunication, 28(11), 1935-1945.
18. Navarro Muñoz, Isabel, Huguet Clotet, Juan. (2011), “Process for preparation of intermediates of arformoterol”, European patent application, EP 2 348 013 A1.
19. Srinivasa Krishna Murt Konduri, Kali Satya Bhujanga Adibhatla, Reddy Muddasani Pulla, Ravi Kumar Remella, Venkaiah Chowdary
Nannapaneni. (2008) , “An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts”, European patent, WO2008035380A3
20. Sweetman S. C. (2011),Martindale 35th edition-The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, United Kingdom.
21. United States Pharmacopeial (2008), Tập 32, The United States Pharmacopeial Convention.
22. Wilkinson, H.S.; et al.(2000), Modulation of catalyst reactivity for the chemoselective hydrogenation of functionalized nitroarene: Preparation of a key intermediate in the synthesis of (R,R)-formoterol tartrate, Org Process Res Dev 2000,4(6),567.
23. Yun Gao, Robert Hett, Kevin Q Fang, Stephen A Wald, Chris H Senanayake. (1998), “Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol”, WO 1998021175 A1
PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất II. Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất III. Phụ lục 3: Phổ MS hợp chất II. Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR hợp chất II. Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất II. Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR hợp chất III. Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR hợp chất III.