Nghiên cứu phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng triflat kim loại trong điều kiện Hóa học Xanh - NCS. Trần Hoàng Phương

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 1 MỞ ĐẦU Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Nhiều trung gian trong dược phẩm, hóa chất phục vụ nông nghiệp,… được điều chế thông qua phản ứng này. Tuy nhiên, phản ứng acil hóa truyền thống sử dụng AlCl 3 làm xúc tác gặp nhiều vấn đề như: kỵ hơi ẩm, dùng gấp đôi đương lượng xúc tác gây khó khăn khi thao tác và tạo ra một lượng lớn chất thải. Do đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tìm ra xúc tác acid Lewis thế hệ mới là triflat kim loại phù hợp với các tiêu chí hóa học xanh. Xúc tác này dùng được trong môi trường nước, dùng với khối lượng ít (5%-10% mol) so với tác chất và dễ dàng thu hồi, tái sử dụng với hoạt tính giảm không đáng kể. Bên cạnh đó, triflat kim loại dễ dàng kết hợp với những phương pháp hóa học xanh như: chất lỏng ion-môi trường phản ứng xanh, kích hoạt vi sóng-kích hoạt xanh trong điều kiện không dung môi nhằm gia tăng hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Vì vậy, trong luận án này, chúng tôi tiến hành khảo sát hoạt tính của triflat kim loại trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng hai loại tác chất phổ biến là clorur acid và anhidrid acid, bên cạnh đó sử dụng một tác chất yếu hơn nhưng xanh hơn là acid carboxilic trong điều kiện không dung môi, hoặc dùng chất lỏng ion (đã được thương mại hoặc mới hoàn toàn) để làm dung môi xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng hoặc đun khuấy từ. ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Về phương pháp tổng hợp: - Áp dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ xanh, hạn chế chất thải độc hại như phản ứng không dung môi, sử dụng chất lỏng ion, vi sóng. - Lần đầu tiên kích hoạt vi sóng chuyên dụng CEM được áp dụng vào phản ứng acil hóa Friedel-Crafts xúc tác triflat kim loại trong chất lỏng ion. - Lần đầu tiên sử dụng tác chất acil hóa là acid carboxilic trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts xúc tác triflat kim loại trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. Về sản phẩm mới: - Tổng hợp được 10 loại chất lỏng ion imidazolium, piridinium (trong đó có 4 loại chất lỏng ion mới lần đầu tiên được tổng hợp) ứng dụng làm dung môi xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts. - Tổng hợp được khoảng hơn 100 dẫn xuất sản phẩm của phản ứng acil hóa Friedel-Crafts (bao gồm cả đồng phân). Tiến hành cô lập hơn 70 sản phẩm chính để xác định cấu trúc bằng phổ 1 H và 13 C-NMR. Điều chế được 6 sản phẩm hoàn toàn mới. Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 2 BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án tổng cộng 161 trang trong đó mở đầu 2 trang, tổng quan 37 trang, nghiên cứu 74 trang, thực nghiệm 30 trang , kết luận 3 trang, tài liệu tham khảo 15 trang. NỘI DUNG LUẬN ÁN Phần 1. Mở đầu Phần 2. Tổng Quan Giới thiệu phản ứng Friedel-Crafts cổ điển. Giới thiệu Hóa học Xanh. Giới thiệu về xúc tác triflat kim loại và ứng dụng triflat kim loại vào phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Giới thiệu vi sóng, phản ứng không dung môi Giới thiệu về chất lỏng ion Phần 3. Nghiên cứu 3.1 Mục tiêu Qua phần tổng quan trình bày ở trên, chúng tôi đề xuất mục tiêu nghiên cứu cho luận án tiến sĩ: Mục tiêu 1: Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts với nhiều tác chất khác nhau - Tác chất clorur acid. - Tác chất anhidrid acid. - Tác chất acid carboxilic. Mục tiêu 2: Khảo sát phản ứng sử dụng triflat kim loại kết hợp với chất lỏng ion. - Điều chế chất lỏng ion đã dược thương mại hóa. - Điều chế chất lỏng ion mới hoàn toàn. Mục tiêu 3: Ứng dụng qui trình phản ứng vào điều chế một số hợp chất dùng trong tổng hợp dược phẩm. Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện chiếu xạ vi sóng chuyên dụng CEM, lần đầu tiên được áp dụng trong điều kiện phản ứng này. Trong mỗi trường hợp, xúc tác điều được khảo sát thu hồi và tái sử dụng. Trong nội dung của luận án chúng tôi nghiên cứu phản ứng acil hóa Friedel- Crafts bao gồm các loại phản ứng như benzoil hóa, acetil hóa, propionil hóa và butiril hóa. Các sản phẩm sẽ được đánh số theo chất nền và kèm theo ký tự được mã hóa như sau: Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 3 Sơ đồ 3.1: Cách đánh số sản phẩm Do không chỉ nghiên cứu trên aren mang một nhóm thế mà còn cả những aren chứa hai hay ba nhóm thế nên cách gọi theo o-, m- và p- không còn phù hợp để gọi tên sản phẩm. Trong phạm vi đề tài, chúng tôi phân biệt các đồng phân của sản phẩm dựa trên vị trí tác kích theo cách đánh số định vị của IUPAC trên chất nền (thí dụ như đối với chất nền 1,2,4-trimetoxibenzen): Sơ đồ 3.2: Cách đánh số đồng phân Tương tự, các chất nền, sản phẩm và đồng phân còn lại cũng được đánh số theo cách trên. 3.2 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. Đầu tiên, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol sử dụng clorur benzoil làm tác chất. Lò vi sóng CEM-Discover được cố định nhiệt độ không đổi là 100 o C, phản ứng được thực hiện với tỉ lệ mol chất nền:tác chất là 1:1, khối lượng xúc tác được giữ cố định là 10% mol so với tác chất phản ứng (0.1 mmol). Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 4 Bảng 3.1: Khảo sát ảnh hưởng của triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi sóng ở 100 C. Stt Triflat kim loại Thời gian (phút) Độ chuyển hóa (%) a 1 LiOTf 20 80 2 Cu(OTf) 2 10 92 3 La(OTf) 3 10 95 4 Ce(OTf) 3 10 86 5 Pr(OTf) 3 10 91 6 Nd(OTf) 3 10 94 7 Eu(OTf) 3 20 78 8 Gd(OTf) 3 10 93 9 Tb(OTf) 3 10 84 10 Dy(OTf) 3 10 92 11 Er(OTf) 3 10 91 12 Tm(OTf) 3 20 72 13 Yb(OTf) 3 20 68 14 Bi(OTf) 3 10 >99 (94) b a Độ chuyển hóa được tính dựa trên nội chuẩn naptalen, b hiệu suất cô lập. Triflat bismuth cho hiệu suất cao nhất được chọn để khảo sát ảnh hưởng của chất nền. Bảng 3.2: Benzoil hóa một số hợp chất hương phương sử dụng tác chất clorur benzoil Stt Chất nền Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút) Sản phẩm Hiệu suất a (%) Đồng phân (%) 1 100 10 1a 94 1a-2 (2) 1a-4 (98) 2 100 10 2a 92 2a-4 (100) 3 100 10 3a 82 3a-4 (100) 4 100 10 4a 75 4a-4 (100) 5 100 10 5a 70 5a-2 (100) 6 100 10 6a 88 6a-2 (6) Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 5 6a-4 (94) 7 120 40 7a 90 7a-2 (19) 7a-3 (4) 7a-4 (77) 8 140 40 8a 92 8a-2 (10) 8a-3 (6) 8a-4 (84) 9 100 20 9a 86 9a-2 (7) 9a-4 (93) 10 100 20 10a 78 8a-2 (8) 8a-3 (6) 8a-4 (86) 11 100 20 11a 60 11a-2 (21) 11a-3 (79) 12 100 10 12a 86 12a-4 (100) 13 100 40 13a 58 13a-2 (62) 13a-3 (38) 14 100 10 14a 82 14a-2 (100) 15 80 40 15a 85 16 100 20 16a 86 16a-1 (60) 16a-2 (40) 17 100 20 17a 75 17a-4 (100) 18 100 10 18a 72 18a-2 (100) 19 60 5 19a 64 19a-9 (100) Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 6 20 140 40 20a 86 20a-4 (100) 21 140 40 21a 81 21a-2 (14) 21a-3 (2) 21a-4 (84) 22 140 40 22a 76 22a-2 (14) 22a-3 (6) 22a-4 (80) 23 140 40 23a 65 23a-2 (17) 23a-3 (5) 23a-4 (78) a Hiệu suất cô lập tính trên tổng khối lượng các đồng phân. 3.3 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid benzoic xúc tác bởi triflat bismuth Anhidrid benzoic là tác chất acil hóa yếu hơn so với clorur acid do nhóm C 6 H 5 COO - khó xuất ra hơn là Cl - . Do đó, phản ứng với tác chất anhidrid cần thời gian phản ứng dài hơn, nhiệt độ phản ứng có thể cao hơn. Sơ đồ 3.3: Phản ứng acil hóa sử dụng tác chất anhidrid benzoic Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid benzoic làm tác chất được khảo sát, xúc tác sử dụng vẫn là triflat bismuth. Sau khi khảo sát tỉ lệ mol phản ứng, chúng tôi quyết định chọn tỉ lệ mol của chất nền:anhidrid benzoic là 1:2 để khảo sát ảnh hưởng của cơ cấu chất nền, xúc tác triflat bismuth vẫn dùng ở tỉ lệ là 10% mol so với chất nền. Bảng 3.3: Benzoil hóa một số hợp chất hương phương sử dụng anhidrid benzoic Stt Chất nền Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút) Sản phẩm Hiệu suất a (%) Đồng phân (%) 1 110 30 1a 90 1a-2 (9) 1a-4 (91) 2 100 10 2a 92 (88) 2a-4 (100) 3 150 30 3a 95 3a-4 (100) Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 7 4 100 10 4a 89 4a-4 (100) 5 100 10 5a 87 5a-2 (100) 6 110 30 6a 88 6a-4 (100) 7 120 30 7a 88 7a-2 (24) 7a-3 (5) 7a-4 (71) 8 140 30 8a 90 8a-2 (19) 8a-3 (6) 8a-4 (75) 9 110 20 9a 87 9a-2 (17) 9a-4 (83) 10 110 30 10a 72 10a-2 (12) 10a-4 (88) 11 100 20 11a 70 11a-2 (32) 11a-3 (68) 12 110 15 12a 82 12a-2 (6) 12a-4 (94) 13 140 40 13a 62 13a-2 (100) 14 140 20 14a 90 (84) 14a-2 (100) 15 100 40 15a 75 16 120 20 16a 90 16a-1 (75) 16a-2 (25) Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 8 17 120 20 17a 80 17a-4 (100) 18 160 20 18a 90 18a-2 (100) 19 100 15 19a 76 19a-9 (100) a Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC. 3.4 Khảo sát hoạt tính của triflat kim loại với tác chất acid benzoic Lò vi sóng CEM-Discover được cố định nhiệt độ không đổi là 220 o C, phản ứng được thực hiện trong điều kiện tỉ lệ mol chất nền:tác chất là 5:1, khối lượng xúc tác được giữ cố định là 10% mol so với tác chất phản ứng (0.1 mmol) Bảng 3.4: Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi sóng ở 220 C trong 30 phút. Stt Triflat kim loại Hiệu suất a (%) 1 LiOTf 3 2 Cu(OTf) 2 26 3 Bi(OTf) 3 8 4 La(OTf) 3 50 5 Ce(OTf) 3 54 6 Pr(OTf) 3 46 7 Nd(OTf) 3 56 8 Gd(OTf) 3 70 9 Dy(OTf) 3 50 10 Er(OTf) 3 72 11 Tm(OTf) 3 60 12 Yb(OTf) 3 24 a Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân para >95%. Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 9 Bảng 3.5: Benzoil hóa một số chất nền sử dụng acid benzoic ở tỉ lệ mol 1:2 Stt Chất nền Nhiệt độ ( o C) Thời gian (phút) Sản phẩm Hiệu suất a (%) Đồng phân (%) 1 190 20 6a 95 6a-2 (6) 6a-4 (94) 2 180 20 7a 80 7a-2 (18) 7a-3 (4) 7a-4 (78) 3 180 20 8a 78 8a-2 (14) 8a-3 (7) 8a-4 (79) 4 220 20 9a 87 9a-2 (14) 9a-3 (9) 9a-4 (77) 5 220 20 10a 90 10a-2 (8) 10a-3 (11) 10a-4 (81) 6 220 20 11a 80 11a-2 (18) 11a-3 (82) 7 180 20 12a 83 12a-4 (100) 8 180 20 14a 90 (82) 14a-2 (100) 9 220 20 16a 85 16a-1 (41) 16a-2 (59) 11 250 20 17a 78 17a-4 (100) 10 220 20 18a 80 18a-2 (100) 12 220 20 19a 82 19a-9 (100) a Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất cô lập. Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học Trang 10 3.5 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid acetic và clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong tetrafluoroborat 1-butil-3- metilimidazolium Phản ứng điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium được kích hoạt bằng lò vi sóng CEM theo sơ đồ phản ứng sau: Sơ đồ 3.4: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium Bảng 3.6: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi. Stt IL Điều kiện phản ứng Hiệu suất a (%) Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 1 [BMI]BF 4 60 C, 20 phút 60 C, 20 phút 73 2 [BMI]BF 4 80 C, 20 phút 80 C, 20 phút 89 3 [BMI]BF 4 100 C, 20 phút 100 C, 20 phút 85 4 [BMI]BF 4 80 C, 5 phút 80 C, 5 phút 78 5 [BMI]BF 4 80 C, 10 phút 80 C, 10 phút 83 6 [BMI]BF 4 80 C, 30 phút 80 C, 30 phút 90 7 [HMI]BF 4 80 C, 20 phút 80 C, 20 phút 93 8 [OMI]BF 4 80 C, 20 phút 80 C, 20 phút 97 [...]... phổ 1H và 13C-NMR Điều chế 6 sản phẩm hoàn toàn mới, chưa được tổng hợp trên thế giới 2-Fluoro-4,6-dimetoxibutirophenon (25d) 4-Fluoro-2,6-dimetoxibenzophenon (25a-4) 2-Fluoro-4,6-dimetoxibenzophenon 4-Amino-2,5-dicloro-4 - (25a-2) fluorobenzophenon (28e-4) Trang 23 Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học 4-Amino-2,6-dicloro-4’2-Amino-4,5-dicloro-4 - fluorobenzophenon (29e-4) fluorobenzophenon (30e-6) Tổng hợp... của chất lỏng ion giúp cho quá trình thu hồi triflat kim loại đơn giản hơn và hiệu quả hơn Dihidrogenphosphat 1-isobutil- 3- Tetrafluoroborat 1-( hex-5-en- 1- metilimidazolium il)piridinium Hexafluoroborat 1-( hex-5-en- 1- Trifluorometansulfonat 1-( hex-5-en- 1- il)piridinium il)piridinium Tổng hợp được khoảng hơn 100 dẫn xuất sản phẩm của phản ứng acil hóa Friedel-Crafts (bao gồm cả đồng phân) Tiến hành cô... từ ở cùng điều kiện Chúng tôi áp dụng điều kiện tối ưu trong phản ứng tổng hợp 1-indanon sang phản ứng đóng vòng acid 3-( 3,4-dimetoxiphenil)propionic để tổng hợp 5,6dimetoxi-1-indanon (trung gian trong tổng hợp donepezil) thu được hiệu suất 91% (Sơ đồ 3.5) Sơ đồ 3.5: Tổng hợp 5,6-dimetoxi-1-indanon Bảng 3.17: Tổng hợp 1-( 4-etoxiphenil )-2 -[ 4-( metilsulfonil)phenil]etanon ở 160 oC trong 30 phút Phương pháp... sĩ Hóa học chất anhidrid acid, các phản ứng này xảy ra trong điều kiện êm dịu và thời gian phản ứng được rút ngắn đáng kể Tổng hợp được 10 loại chất lỏng ion imidazolium, piridinium (trong đó có 4 loại chất lỏng ion mới lần đầu tiên được tổng hợp) ứng dụng làm dung môi xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Hiệu suất phản ứng thu được thường cao hơn khi không có chất lỏng ion trong cùng điều kiện. .. trung gian dùng trong điều chế dược phẩm bao gồm 5,6-dimetoxi-1-indanon (donepezil-Alzheimer), 1-tetralon (ABT200trầm cảm) và 1-( 4-etoxiphenil )-2 -[ 4-( metilsulfonil)phenil]etanon (GW406381X-kháng viêm) trong điều kiện thân thiện hơn với môi trường Tiến tới ứng dụng hóa học xanh vào tổng hợp dược phẩm nhằm hạn chế chi phí và an toàn với môi trường Triflat kim loại dễ dàng thu hồi và tái sử dụng khi dùng... suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân tương tự đun khuấy từ 3.9 Tổng hợp trung gian ứng dụng trong dược phẩm sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion trifluorometansulfonat 1-Indanon, 1-tetralon và 1-( 4-etoxiphenil )-2 -( 4-( metilsulfonil)phenil)etanon là những trung gian quan trọng trong tổng hợp hóa dược Trong luận án này, 1indanon và 1-tetralon được điều chế bằng phương pháp acil. .. (%) 1b-2 (95) 1a-2 (7) 1a-4 (93) 3b-4 (100) 3a-4 (100) 4b 18 (13) 46 76 72 66 4b-4 (100) 15 4a 47 4a-4 (100) 1:1 1:5 5 10 5b 12 (11) 26 5b-2 (100) 1:1 15 5a 25 5a-2 (100) Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất với phương pháp đun khuấy từ ở cùng điều kiện 3.6 Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong. .. (%) 1b-2 (4) 1b-4 (96) 1c-2 (5) 1c-4 (95) 1d-2 (5) 1d-4 (95) 2b-2 (5) 2b-4 (95) 2c-2 (2) 2c-4 (98) 1b 94 (89) 1c 90 1d 70 2b 90 2c 86 2d 75 2d-4 (100) 3b 95 (91) 3b-4 (100) 3c 92 3c-4 (100) 3d 95 3d-4 (100) 24b 88 24b-5 (100) 24c 92 24c-5 (100) 24d 85 24d-5 (100) 6b 70 6b-4 (>98) 6c 60 6c-4 (100) 6d 80 6d-4 (100) 14b 83 14b-2 (100) 14c 79 14c-2 (100) 14d 80 14d-2 (100) 4b 65 4b-4 (100) 4c 85 4c-4 (100)... (C2H5CO)2O (C3H7CO)2O (C6H5CO)2O 80 10 120 15 100 15 Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân tương tự như đun khuấy từ 3.8 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng triflat ytrium trong tetrafluoroborat 1-( hex-5-en-1-il)piridinium với tác chất anhidrid acid Tetrafluoroborat 1-( hex-5-en-1-il)piridinium (tạm thời được ký hiệu [HPy]BF4 trong luận án) là chất lỏng ion mới hoàn toàn chưa được... 4a-2 (8) 90 4a-4 (94) 5 140 oC, 30 phút 5a 77 6 140 oC, 30 phút 24a 92 5a-2 (100) 24a-5 (100) 4a-4 (92) 80 95 6a-2 (8) 7 140 oC, 120 phút 6a 85 24a-5 (100) 6a-2 (4) 96 6a-4 (92) Trang 13 5a-2 (100) 6a-4 (96) Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học 8 180 oC, 120 phút 7a 78 7a-2 (25) 7a-3 (5) 97 7a-4 (70) 9 160 oC, 180 phút 8a 74 10 160 oC, 180 phút 9a 77 8a-2 (17) 8a-3 (5) 8a-4 (78) 9a-2 (10) 9a-3 (5) 7a-2 . xúc tác triflat kim loại trong chất lỏng ion. - Lần đầu tiên sử dụng tác chất acil hóa là acid carboxilic trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts xúc tác triflat kim loại trong điều kiện chiếu. Friedel-Crafts cổ điển. Giới thiệu Hóa học Xanh. Giới thiệu về xúc tác triflat kim loại và ứng dụng triflat kim loại vào phản ứng acil hóa Friedel-Crafts Giới thiệu vi sóng, phản ứng không dung môi Giới. Hóa học Trang 10 3.5 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid acetic và clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong tetrafluoroborat 1-butil- 3- metilimidazolium Phản ứng điều