ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng đã được nghiên cứu từ thời cổ đại với những khuyến cáo chữa trị nội khoa. Đến thế kỷ XX, ung thư đại tràng được nghiên cứu tích cực, sâu sắc hơn trên mọi phương diện, với những công trình nổi tiếng của Babcock, Dukes… Ngày nay, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (trong đó khoảng 50% là ung thư đại tràng) tăng lên không ngừng [43], [55]. Bệnh hay gặp ở các nước phát triển và có xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển [13], [24]. Trên thế giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai trong số các bệnh ung thư ở cả hai giới, sau ung thư phổi ở nam và ung thư vú ở nữ [37], [43]. Tại Mỹ, ước tính năm 2007 có khoảng 153760 trường h ợp ung thư đại trực tràng mới được chẩn đoán và 52180 trường hợp tử vong [46]. Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ tư ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới [10], [22]. Tỷ lệ mắc chuẩn ung thư đại trực tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2001-2004 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ là 9,8/100000 dân [10], [11]. Phẫu thuật là biện pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng. Phẫu thuật có khả năng điều trị tận gốc ung thư đại tràng. Tuy nhiên, hơn 50% ung thư đại tràng tái phát sau phẫu thuật do di căn vi thể [6]. Trong vòng 40 năm qua, thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư đại tràng. Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng hóa trị góp phần giảm tỷ lệ tái phát, tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung th ư đại tràng. Hóa chất bổ trợ được xem là điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes C (có di căn hạch). Đối với giai đoạn Dukes B (chưa di căn hạch) còn nhiều quan điểm khác nhau về vai trò của hóa trị. Hiện nay có nhiều nghiên cứu lớn đa trung tâm tiến hành thử nghiệm về điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B nhằ m xác định vai trò của hóa trị và tìm ra phác đồ thích hợp cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B. Năm 1987, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Canada đã đưa ra phác đồ FUFA (5FU + leucovorin). Phác đồ FUFA được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư đại tràng [30]. Một nghiên cứu lớn đa trung tâm ở châu Âu (QUASAR collaborative Group) sử dụng phác đồ FUFA cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, kết quả nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ tr ợ làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ 3% - 4% so với nhóm phẫu thuật đơn thuần [42]. Tại bệnh viện K, từ năm 1997 điều trị hóa chất bổ trợ bằng phác đồ FUFA cho thấy hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm trên bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật. Đối với ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, sau phẫu thuật đơn thuần còn một số bệnh nhân biể u hiện di căn xa. Những bệnh nhân đó thường thuộc nhóm có yếu tố nguy cơ cao như độ biệt hóa thấp, u xâm lấn thanh mạc, CEA cao, tuổi ≤ 40, phẫu thuật cấp cứu. Vì vậy, hóa trị bổ trợ sau mổ không chỉ dành cho ung thư đại tràng có di căn hạch (Dukes C) mà còn cần thiết cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B khi bệnh nhân có một trong những yếu tố nguy cơ cao như kể trên. Chúng tôi tiến hành nghiên c ứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B tại bệnh viện K (2004 - 2009)” với hai mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B. 2. Đánh giá kết quả hoá trị phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng giai đo ạn Dukes B về thời gian sống thêm 5 năm và độc tính.
Trang 1Trường đại học y hμ nội
Trang 3LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà nội đã cho phép và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Đại Bình, người thầy luôn tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, chủ nhiệm Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, Phó Giám đốc Bệnh viện
K và các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng chấm luận văn Các thầy đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà nội, các khoa phòng bệnh viện K, khoa Ung bướu và CSGN bệnh viện Đại học Y Hà Nội, đặc biệt là thầy giáo Lê Văn Quảng đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập
Kính tặng bố, mẹ, anh chị em, chồng, con và gia đình - những người luôn bên tôi, động viên và cùng tôi chia sẻ vô vàn những khó khăn, vui buồn trong thời gian học tập
Cuối cùng tôi xin gửi tới anh chị, các bạn đồng nghiệp cùng toàn thể bạn bè lời biết ơn chân thành về những tình cảm tốt đẹp và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người đã dành cho tôi
Mai Liên
Trang 4LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Những số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình
Tác giả luận văn Mai Liên
Trang 5MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1 Phôi thai học, giải phẫu học, mô học, chức năng và sinh lý 3
1.1.1 Phôi thai học 3
1.1.2 Giải phẫu học 3
1.1.3 Mô học 4
1.1.4 Chức năng và sinh lý 4
1.2 Dịch tễ học và sinh bệnh học 5
1.2.1 Dịch tễ học 5
1.2.2 Sinh bệnh học 6
1.3 Chẩn đoán xác định 7
1.3.1 Lâm sàng 7
1.3.2 Cận lâm sàng 8
1.3.3 Giải phẫu bệnh 10
1.4 Chẩn đoán giai đoạn 12
1.4.1 Phân loại Dukes 13
1.4.2 Phân loại Dukes cải tiến 13
1.4.3 Phân loại TNM 13
1.5 Điều trị 15
1.5.1 Phẫu thuật 15
1.5.2 Hóa chất 17
1.6 Tình hình nghiên cứu hóa trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B 23 1.6.1 Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài 23
1.6.2 Tình hình nghiên cứu trong nước 25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1 Đối tượng nghiên cứu 26
2.1.1 Đối tượng 26
2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 26
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 26
Trang 62.2 Phương pháp nghiên cứu 27
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2 Các bước tiến hành 27
2.3 Phân tích và xử lý số liệu 32
2.4 Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 32
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34
3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 34
3.1.1 Tuổi và giới 34
3.1.2 Triệu chứng lâm sàng 35
3.1.3 Nội soi đại tràng 36
3.1.4 Xét nghiệm CEA 37
3.1.5 Giải phẫu bệnh 38
3.2 Kết quả điều trị 39
3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân hai nhóm 39
3.2.2 Sống thêm 40
3.2.3 Độc tính của phác đồ FUFA 50
Chương 4: BÀN LUẬN 52
4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 52
4.1.1 Tuổi và giới 52
4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 53
4.1.3 Nội soi đại tràng 54
4.1.4 Xét nghiệm CEA 55
4.1.5 Giải phẫu bệnh 56
4.2 Kết quả điều trị 57
4.2.1 Thời gian sống thêm 57
4.2.2 Độc tính của phác đồ FUFA 63
KẾT LUẬN 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 7GPB Giải phẫu bệnh
HCBT Hóa chất bổ trợ
UTBM Ung thư biểu mô
UTĐT Ung thư đại tràng
UTĐTT Ung thư đại trực tràng
Trang 8DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Phân độ độc tính của thuốc theo WHO 31
Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng 35
Bảng 3.2 Kết quả nội soi đại tràng 36
Bảng 3.3 Nồng độ CEA 37
Bảng 3.4 Phân loại giải phẫu bệnh 38
Bảng 3.5 So sánh đặc điểm BN hai nhóm qua một số yếu tố tiên lượng chính 39
Bảng 3.6 Theo dõi sống chết trong 5 năm 40
Bảng 3.7 Sống thêm toàn bộ 5 năm của từng nhóm 43
Bảng 3.8 Sống thêm không bệnh 5 năm của từng nhóm 45
Bảng 3.9 Phân tích thời gian sống thêm theo một số yếu tố tiên lượng 47
Bảng 3.10 Độc tính trên hệ tạo huyết 50
Bảng 3.11 Độc tính trên gan - thận 50
Bảng 3.12 Độc tính trên da, niêm mạc, hệ tiêu hóa 51
Trang 9DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 35
Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 34
Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo CEA 37
Biểu đồ 3.4 Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm của hai nhóm 41
Biểu đồ 3.5 Đồ thị sống thêm không bệnh 5 năm của hai nhóm 42
Biểu đồ 3.6 Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm của từng nhóm 44
Biểu đồ 3.7 Đồ thị sống thêm không bệnh 5 năm của từng nhóm 46
Biểu đồ 3.8 Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo loại tế bào 48
Biểu đồ 3.9 Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo độ biệt hóa tế bào 49
Trang 10DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng ở một số nước
trên thế giới 5
Hình 1.2 Phân loại giai đoạn Dukes với TNM 15
Hình 1.3 Thuốc hóa chất tác động lên các phase của chu kỳ tế bào 18
Hình 1.4 Hoạt động phối hợp của acid folinic + 5FU 23
Trang 11ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng đã được nghiên cứu từ thời cổ đại với những khuyến cáo chữa trị nội khoa Đến thế kỷ XX, ung thư đại tràng được nghiên cứu tích cực, sâu sắc hơn trên mọi phương diện, với những công trình nổi tiếng của Babcock, Dukes…
Ngày nay, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (trong đó khoảng 50% là ung thư đại tràng) tăng lên không ngừng [43], [55] Bệnh hay gặp ở các nước phát triển và có xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển [13], [24] Trên thế giới, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ hai trong số các bệnh ung thư ở
cả hai giới, sau ung thư phổi ở nam và ung thư vú ở nữ [37], [43] Tại Mỹ, ước tính năm 2007 có khoảng 153760 trường hợp ung thư đại trực tràng mới được chẩn đoán và 52180 trường hợp tử vong [46] Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ tư ở nam giới và đứng thứ ba ở nữ giới [10], [22] Tỷ lệ mắc chuẩn ung thư đại trực tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2001-2004 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ là 9,8/100000 dân [10], [11]
Phẫu thuật là biện pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng Phẫu thuật
có khả năng điều trị tận gốc ung thư đại tràng Tuy nhiên, hơn 50% ung thư đại tràng tái phát sau phẫu thuật do di căn vi thể [6] Trong vòng 40 năm qua, thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư đại tràng Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng hóa trị góp phần giảm tỷ lệ tái phát, tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư đại tràng Hóa chất bổ trợ được xem là điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes C (có di căn hạch) Đối với giai đoạn Dukes B (chưa di căn hạch) còn nhiều quan điểm khác nhau về vai trò của hóa trị Hiện nay có nhiều nghiên cứu lớn đa trung tâm tiến hành thử nghiệm về điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B nhằm xác định vai trò của hóa trị và tìm
Trang 12ra phác đồ thích hợp cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B Năm 1987, Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Canada đã đưa ra phác đồ FUFA (5FU + leucovorin) Phác đồ FUFA được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị ung thư đại tràng [30] Một nghiên cứu lớn đa trung tâm ở châu Âu (QUASAR collaborative Group) sử dụng phác đồ FUFA cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, kết quả nghiên cứu cho thấy hóa trị bổ trợ làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ 3% - 4% so với nhóm phẫu thuật đơn thuần [42]
Tại bệnh viện K, từ năm 1997 điều trị hóa chất bổ trợ bằng phác đồ FUFA cho thấy hiệu quả cải thiện thời gian sống thêm trên bệnh nhân ung thư đại tràng sau phẫu thuật Đối với ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B, sau phẫu thuật đơn thuần còn một số bệnh nhân biểu hiện di căn xa Những bệnh nhân đó thường thuộc nhóm có yếu tố nguy cơ cao như độ biệt hóa thấp, u xâm lấn thanh mạc, CEA cao, tuổi ≤ 40, phẫu thuật cấp cứu Vì vậy, hóa trị
bổ trợ sau mổ không chỉ dành cho ung thư đại tràng có di căn hạch (Dukes C)
mà còn cần thiết cho ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B khi bệnh nhân có một trong những yếu tố nguy cơ cao như kể trên Chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ ung thư đại tràng
giai đoạn Dukes B tại bệnh viện K (2004 - 2009)” với hai mục tiêu:
1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B
2 Đánh giá kết quả hoá trị phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B về thời gian sống thêm 5 năm và độc tính
Trang 13Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 Phôi thai học, giải phẫu học, mô học, chức năng và sinh lý
1.1.1 Phôi thai học
Thời kỳ phôi thai, ống tiêu hóa là một ống đứng thẳng giữa ổ bụng gồm quai dạ dày, quai tá tràng và quai ruột, sau đó quai ruột lại chia làm 2 ngành trên và dưới Đại trực tràng có nguồn gốc từ ngành dưới của quai ruột Ngành dưới từ ống noãn hoàng tới nụ manh tràng phát triển thành hồi tràng, nụ manh tràng biến thành manh tràng, phần phía sau nụ manh tràng phát triển thành đại tràng lên và đại tràng ngang, đoạn cuối của ngành dưới đi đến hậu môn và phát triển thành đại tràng xuống và trực tràng, đoạn này cùng với nang niệu chạy vào ổ nhớp, về sau sẽ phát triển thành bàng quang [14]
Trang 14khung đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giáp bóng trực tràng Mặt ngoài của ĐT có các dải cơ dọc, các bướu và các bờm mỡ [14]
1.1.2.2 Hình thể trong
Tương ứng với các dải dọc, có 3 nếp dọc nhẵn chạy dài suốt ĐT, giữa chúng có những bóng phình và các nếp bán nguyệt [14]
1.1.3 Mô học
Đại tràng được cấu tạo gồm 4 lớp:
* Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính với
lớp cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc
* Lớp cơ: có các sợi dọc tụ lại thành 3 dải chạy theo chiều dài của đại
tràng Sợi vòng: bao quanh đại tràng
* Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và
Vận động của đại tràng có ba loại nhu động: nhu động phản hồi, nhu động cắt đoạn và chuyển động khối [14]
Trang 151.2 Dịch tễ học và sinh bệnh học
1.2.1 Dịch tễ học
34.96
31.56 27.47 26.17
24.87 24.42 24.01 22.52
20.62
12.22 6.55 5.22
4.15 0.45
27.88
18.23
22.9 18.49 19.92 20.95
15.71
18.77 17.07
10.78 6.3 2.91 3.7
Hình 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ung thư đại trực tràng
ở một số nước trên thế giới
(Cancer incidence in five Continents-Vol VII, 1999)
Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổ biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển [13], [43], [55] Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư, ở nam giới sau ung thư phổi và ở nữ giới sau ung thư vú [37], [43], trong
đó khoảng 50% là ung thư đại tràng [55] Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao ở các nước Mỹ, Tây Âu Ở các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh ở mức trung bình Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ [13], [37], [45] Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở
nữ [34]
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh năm 2000, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và
Trang 16thứ 3 ở nữ [2], [16], [22] Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2001 - 2004 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ là 9,8/100000 dân [10], [11] So sánh với giai đoạn 1996 - 1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai giới [2]
1.2.2 Sinh bệnh học
1.2.2.1 Chế độ dinh dưỡng [37], [62]
Chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, ít chất xơ
Những thực phẩm nhiễm hóa chất như benzopyren, nitrosamine… Chế độ ăn thiếu vitamin A, C, E, D và calci
Rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ gây UTĐT
1.2.2.2 Các thương tổn tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn:
- Polyp đại trực tràng: Nguy cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học Loại polyp tăng sản ít ác tính hóa hơn polyp nhung mao [57] Polyp có kích thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [37], [51], [57]
1.2.2.3 Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với các hội chứng di truyền và gen sinh ung thư [37], [51], [57]
- Các hội chứng di truyền bao gồm:
+ Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch
+ Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình
+ Hội chứng Peutz - Jeghers
+ Hội chứng Gardner
- Gen sinh ung thư
Trang 171.2.2.4 Cơ chế sinh ung thư đại tràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung
thư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương
nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư Một số nghiên
cứu cho thấy, gen hMSH2 và hMSH1 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA,
khi đột biến đã làm các gen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị đột biến
khi có tác động của các yếu tố gây ung thư [58]
1.3 Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và giải phẫu bệnh [5], [13]
[15], [35], [47]
1.3.1 Lâm sàng
1.3.1.1 Triệu chứng toàn thân
Ung thư đại tràng thường dẫn tới những rối loạn toàn thân như thiếu
máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng, suy kiệt, sốt nhẹ kéo dài
không rõ nguyên nhân [5], [12]
1.3.1.2 Triệu chứng cơ năng
Ung thư đại tràng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng Các
triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển Các triệu chứng
cũng không đặc hiệu và thay đổi theo vị trí của khối u
Đau bụng là triệu chứng thường gặp Đối với UTĐT phải, lúc đầu đau
thường nhẹ, mơ hồ ở vùng hố chậu phải hoặc mạng sườn phải, sau đó tăng
dần thành cơn đau đại tràng thực sự, kèm theo trướng bụng, buồn nôn Cơn
đau giảm dần hoặc hết đau khi bệnh nhân có trung tiện (hội chứng Koenig)
Đối với UTĐT trái thường biểu hiện bằng những cơn đau đại tràng thực sự,
khởi phát đột ngột, luôn luôn ở một vị trí, cơn đau mất nhanh sau khi bệnh
nhân ỉa lỏng hoặc trung tiện
Trang 18Rối loạn tiêu hóa: ỉa lỏng đối với UTĐT phải và táo bón với UTĐT trái hoặc ỉa lỏng xen với những đợt táo bón Đây là dấu hiệu gợi ý nếu mới xuất hiện và kéo dài ở bệnh nhân > 40 tuổi
Ỉa ra máu: thường là ỉa máu vi thể Đôi khi ỉa ra máu đại thể Ỉa phân đen đối với UTĐT phải hoặc ỉa máu tươi lẫn nhầy đối với UTĐT trái
1.3.1.3 Triệu chứng thực thể
Khám bụng có thể sờ thấy khối u nằm ở một trong các vị trí của khung đại tràng, thường gặp khối u ở hố chậu phải, mạng sườn phải, ít khi sờ thấy khối u ở ĐT trái Khối u thường có tính chất: chắc, ranh giới rõ, bờ không đều, ít đau, di động hoặc ít di động
Bụng có thể chướng nhẹ, manh tràng giãn hơi
Thăm trực tràng: có thể sờ thấy khối u của đại tràng sigma bị tụt xuống túi cùng Douglas
Ngoài ra, thăm khám lâm sàng có thể phát hiện các triệu chứng giai đoạn muộn như di căn gan, hạch Troisier, dịch cổ trướng, di căn buồng trứng
ở phụ nữ, giúp đánh giá mức độ tiến triển của bệnh
1.3.2 Cận lâm sàng
1.3.2.1 Nội soi đại tràng
Đây là phương pháp có giá trị chẩn đoán cao Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định được hình dạng, vị trí, kích thước khối
u, u 1 ổ hay nhiều ổ, ở 1 vị trí hay 2 vị trí Nội soi không những phát hiện UTĐT ở giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định về mặt giải phẫu bệnh mà còn có thể thăm dò được toàn bộ đại tràng để phát hiện các tổn thương phối hợp Do vậy, nội soi đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ UTĐT một cách chắc chắn nhất [47]
Trang 191.3.2.2 Xét nghiệm CEA
Kháng nguyên ung thư bào thai CEA (Carcino Embryonic Antigen) có bản chất là một glycoprotein phân tử lượng 180000 daltons Xét nghiệm huyết thanh tìm CEA bằng phương pháp miễn dịch enzyme EIA (Enzyme Immuno Assay) hoặc bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ RIA (Radio Immuno Assay) Đây là một xét nghiệm chất chỉ điểm khối u rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát và di căn sau mổ Nồng độ CEA bình thường
≤ 5 ng/ml [8] [26] Nồng độ CEA tăng cao được xem là một yếu tố tiên lượng không thuận lợi [8] [12] Trong UTĐT có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA với kích thước khối u, mức độ lan tràn, độ biệt hóa của ung thư và giai đoạn bệnh [26] [58]
1.3.2.3 Chụp khung đại tràng có Baryt
Có hai kỹ thuật chụp cản quang đại tràng là chụp khung đại tràng có Baryt kinh điển và chụp khung đại tràng đối quang kép Chụp khung đại tràng đối quang kép cho kết quả tốt hơn, đặc biệt có thể phát hiện được các tổn thương sớm
Hình ảnh Xquang điển hình của UTĐT: hình chít hẹp, hình khuyết, hình cắt cụt Các hình ảnh trên chỉ có giá trị chẩn đoán nếu nó cố định, có thường xuyên trên các phim chụp [36]
1.3.2.4 Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ
Cho phép xác định chính xác kích thước, vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại tràng và tổ chức xung quanh, thậm chí có thể phát hiện được hạch di căn [36]
1.3.2.5 PET
Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng thái động thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng xạ, có thể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, phát hiện các ổ di căn xa khi còn rất nhỏ [36]
Trang 201.3.2.6 Các phương pháp khác
- Siêu âm ổ bụng: là phương pháp được lựa chọn để phát hiện di căn gan vì đơn giản, rẻ tiền, không gây nguy hiểm, có thể phát hiện được di căn gan > 1 cm Hình ảnh là những khối giảm âm, kích thước thay đổi, một hoặc nhiều khối nằm rải rác ở hai thùy gan Trong trường hợp nghi ngờ có thể làm sinh thiết hoặc tế bào dưới sự hướng dẫn của siêu âm [36]
- Chụp Xquang lồng ngực: để phát hiện di căn phổi
- Xét nghiệm huyết học, sinh hóa: đánh giá tình trạng thiếu máu, chức năng gan, thận…
1.3.3 Giải phẫu bệnh
1.3.3.1 Đại thể
Cũng như các loại ung thư bề mặt khác, hình thái đại thể UTĐT là sự kết hợp giữa các dạng sùi, loét và thâm nhiễm, tùy thuộc chúng được phát hiện vào thời điểm nào trong quá trình tiến triển [23], [59]
- Thể sùi: khối u có hoặc không có cuống, màu sắc khác thường, trên bề
mặt u sùi, đọng dịch lẫn chất nhầy bẩn
- Thể sùi-loét: chiếm khoảng 45% các trường hợp Tổn thương dạng sùi
và có loét rộng trên mặt, đáy nhiều giả mạc bám, bờ nhiễm cứng, có nhiều cục
to nhỏ không đều, niêm mạc xung quanh nhạt màu
- Thể loét: bờ thẳng đứng hoặc hình vòng tròn bao quanh, đáy ổ loét
bẩn, hoại tử, chảy máu
- Thể thâm nhiễm: ít gặp, u có dạng cứng, phẳng hoặc hơi nhô khỏi bề
mặt với nếp niêm mạc ĐT thường tụ về trung tâm, đôi khi có loét nông hoặc chỉ hơi lõm, rất khó phát hiện
- Thể nhẫn: tỷ lệ gặp khoảng 15% Khối ung thư hình vòng bao quanh
chu vi, giống vòng nhẫn, làm hẹp lòng ĐT, có khi chỉ còn là một lỗ nhỏ [63]
Trang 211.3.3.2 Vi thể
* Phân týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay, đã có nhiều bảng phân
loại UTĐT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian Năm 2000, WHO
đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác giả
áp dụng [59]
Trong ung thư đại tràng, ung thư biểu mô chiếm 97% - 99% và gồm các týp mô bệnh học sau:
- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)
- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)
- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
* Ung thư biểu mô tuyến: là thể hay gặp nhất, chiếm khoảng 95% tổng
số UTĐT Cấu trúc của mô ung thư gồm những tuyến to nhỏ không đều chiếm ưu thế Lòng tuyến được lót bởi các tế bào trụ hoặc hình khối Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong mô ung thư, người ta chia ra:
- UTBM tuyến biệt hóa cao: hình ảnh chủ yếu là những hình ống đơn độc với nhân tế bào khá đều nhau và có cực tính rõ
- UTBM tuyến biệt hóa vừa: gồm những hình ống to nhỏ, thành tuyến chỗ dày chỗ mỏng, biểu mô tuyến gồm vài ba hàng tế bào với nhân to nhỏ không đều khá rõ rệt, sắp xếp lộn xộn, rải rác có nhân chia
- UTBM tuyến biệt hóa thấp: thể hiện sự mất biệt hóa của các hình ống tuyến hoặc sắp xếp nhân không theo qui luật
Trang 22* UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm
ngoài tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u Thường thấy những đám chất nhầy với kích thước khác nhau, một số tế bào u nằm riêng rẽ hoặc thành nhóm, có chỗ thành hình tuyến nằm rải rác, lẫn trong những đám chất nhầy lớn UTBM tuyến nhầy thường gặp ở người trẻ, lan tràn vào tổ chức xung quanh và di căn vào hạch nhiều hơn so với các loại ung thư biểu mô tuyến khác
* UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%)
gồm những tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương Các tế bào hình nhẫn điển hình chứa một không bào nhầy lớn, chiếm hầu hết khối bào tương, đẩy nhân lệch sát về một phía, làm cho tế bào giống hình chiếc nhẫn Các tế bào nhẫn ung thư to nhỏ không đều, nằm rải rác, lan toả, thành từng đám hoặc nằm lẫn trong những bể chất nhầy lớn
* UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thay
đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm để xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên
* Phân độ ác tính UTĐT:
- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa
- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM không biệt hóa UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)
1.4 Chẩn đoán giai đoạn
Trong UTĐT có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có những ưu điểm riêng Nhìn chung, các cách phân loại đều dựa theo mức xâm lấn của ung thư [13], [24], [34]
Trang 231.4.1 Phân loại Dukes
Năm 1932, Cuthbert Dukes nhà giải phẫu bệnh học của Viện St Mark (Anh) lần đầu tiên đề xuất phân loại UTĐT làm 3 giai đoạn A, B, C, sau này
bổ sung thêm giai đoạn D [13], [24], [34], [61]
+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ, chưa di căn hạch
+ Dukes B: ung thư xâm lấn tổ chức xung quanh, chưa di căn hạch
+ Dukes C: có di căn hạch
+ Dukes D: di căn xa
Phân loại Dukes là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh giá tiên lượng Cho đến nay, phác đồ điều trị UTĐT vẫn dựa trên giai đoạn Dukes Phẫu thuật đơn thuần cho giai đoạn Dukes A, B, trong khi Dukes C hoặc B có nguy cơ cao cần điều trị hóa chất bổ trợ để tăng thời gian sống thêm
1.4.2 Phân loại Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai đoạn Dukes [13], [24], [34], [61]
+ Dukes A: u giới hạn ở niêm mạc và dưới niêm, chưa di căn hạch
+ Dukes B1: u xâm lấn giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch
+ Dukes B2: u xâm lấn vượt thanh mạc, chưa di căn hạch
+ Dukes C1: u chưa xâm lấn hết thành đại tràng nhưng có di căn hạch + Dukes C2: u đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch
+ Dukes D: có di căn xa
Trang 24− T (tumor): u nguyên phát
Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát
To: không có biểu hiện u nguyên phát
Tis: ung thư biểu mô tại chỗ
T1: u xâm lấn lớp dưới niêm
Nx: không thể đánh giá được hạch vùng
No : không có di căn vào hạch vùng
N1: di căn vào 1-3 hạch quanh đại tràng
N2: di căn vào từ 4 hạch quanh đại tràng trở lên
N3: di căn vào hạch trung gian
− M (metastasis): di căn xa
Mo: chưa có di căn xa
M1: có di căn xa (di căn gan, phổi, não )
* Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM
Giai đoạn I: T1 N0 M0, T2 N0 M0 Giai đoạn II: T3 N0 M0, T4 N0 M0 Giai đoạn III: có tổn thương hạch vùng N1, N2, N3 Giai đoạn IV: di căn xa M1
Trang 25Hình 1.2 Phân loại giai đoạn Dukes với TNM
1.5 Điều trị
1.5.1 Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ yếu UTĐT, bao gồm phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời Trong một số trường hợp đặc biệt như ung thư tái phát, di căn vẫn có thể chỉ định phẫu thuật triệt căn
Ba nguyên tắc chính trong phẫu thuật UTĐT [15], [40], [41], [44]
- Bệnh phải chẩn đoán chính xác, có kết quả giải phẫu bệnh
- Phẫu thuật triệt căn phải cắt bỏ được toàn bộ tổ chức ung thư, đảm bảo diện cắt an toàn không còn tế bào ung thư, kèm theo nạo vét hạch vùng
- Lập lại lưu thông của ruột
1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn
- Cắt nửa đại tràng phải: chỉ định cho UTĐT phải (ung thư manh tràng, đại tràng lên và phần phải của đại tràng ngang) Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, đại tràng lên và phần bên phải của đại tràng ngang; cắt các cuống mạch của đại tràng phải sát gốc; nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch mạc treo tràng và kết thúc bằng nối hồi ĐT ngang bên-bên hoặc tận-tận
- Cắt nửa đại tràng trái: chỉ định cho UTĐT trái Phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch mạc treo tràng dưới sát gốc cùng với nạo vét hạch
Trang 26Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối đại tràng ngang và trực tràng với miệng nối tận-tận hoặc bên-tận
- Cắt đoạn đại tràng trái: khi ung thư nằm ở góc lách đại tràng Phẫu thuật bao gồm cắt phần trái của đại tràng ngang và đại tràng xuống, cắt động mạch đại tràng trái trên sát gốc cùng với việc nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối đại tràng ngang và đại tràng sigma
- Cắt đoạn đại tràng sigma: chỉ định cho UTĐT sigma Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn đại tràng sigma, cắt cuống động mạch mạc treo tràng dưới phía dưới chỗ phân nhánh động mạch ĐT trái trên và nạo vét hạch cùng một khối, kết thúc bằng việc nối ĐT xuống với trực tràng
- Cắt đoạn đại tràng ngang: ít áp dụng
- Cắt đại tràng gần toàn bộ hoặc toàn bộ: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình
- Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật triệt căn khối ung thư tại đại tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộng hoặc di căn xa [15], [40], [41], [44]
1.5.1.2 Phẫu thuật tạm thời
Phẫu thuật nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ được triệt để khối ung thư đó
- Cắt u không triệt để: phương pháp cắt u ở ĐT nhằm loại bỏ các biến chứng như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả năng cắt khối di căn
- Hậu môn nhân tạo: phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân và hơi
ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy
cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ
Trang 27- Nối tắt: là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hóa bằng cách nối hồi - đại tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi khối u gây tắc ruột mà không có khả năng cắt bỏ [15], [40], [41], [44]
1.5.2 Hóa chất
1.5.2.1 Lịch sử phát triển chung của hóa trị liệu
Điều trị hóa chất bắt đầu từ những năm 1860, khi Asenitkali được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu, lúc đó kết quả điều trị còn hạn chế nên chưa được chú ý Năm 1940, cùng với sự xuất hiện Actinomycin, nitrogen mustard, corticoid, điều trị hóa chất đã trở thành một vũ khí quan trọng trong điều trị ung thư Cho đến nay, có nhiều loại thuốc ung thư ra đời, kéo theo sự xuất hiện các phác đồ mới, góp phần cải thiện thời gian sống thêm, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư [9]
1.5.2.2 Lịch sử điều trị hóa chất trong ung thư đại tràng
Năm 1957, Heidelberger tổng hợp 5 FU là một dẫn chất Pirimidine thuộc nhóm ức chế chuyển hóa chống ung thư, đóng vai trò quan trọng trong điều trị hóa chất UTĐT và một số loại ung thư khác
Năm 1968, Levamisol được tổng hợp làm thuốc tẩy giun Hai năm sau, người ta phát hiện ra đặc tính kích thích miễn dịch của Levamisol
Năm 1978, vai trò của acid Folinic làm tăng hoạt tính chống ung thư của 5FU được phát hiện
Năm 1989, Voalder công bố kết quả phối hợp 5FU với Interferon
Năm 1990, Moertel công bố kết quả sử dụng phác đồ 5FU + Levamisol Thời gian gần đây có thêm nhiều loại hóa chất mới như irinotecan, topotecan, oxaliplatin cho kết quả tốt trong điều trị UTĐT giai đoạn muộn Một trong những hướng nghiên cứu mới hiện nay là điều trị hóa chất kết hợp kháng thể đơn dòng
Điều trị hóa chất ung thư đại tràng bao gồm [9]:
Trang 28* Điều trị hóa chất bổ trợ
Hóa chất bổ trợ được chỉ định cho UTĐT giai đoạn từ Dukes B2, Dukes
C sau phẫu thuật triệt căn nhằm làm tăng thêm tỷ lệ sống trên 5 năm Từ 30 năm nay, 5FU đã trở thành hóa chất chính điều trị UTĐT
* Điều trị hóa chất triệu chứng
Áp dụng cho UTĐT không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép, chảy máu, cải thiện chất lượng sống cho người bệnh
* Điều trị hóa chất tại chỗ
Truyền hóa chất tĩnh mạch cửa là biện pháp can thiệp tại chỗ để điều trị
di căn gan
1.5.2.3 Cơ chế tác dụng của hóa chất
Hình 1.3 Thuốc hóa chất tác động lên các phase của chu kỳ tế bào [9]
G 2
G 1
M
S Asparagine
Trang 291.5.2.4 Phác đồ điều trị hóa chất ung thư đại tràng
* Phác đồ FUFA
Năm 1987, Trung tâm nghiên cứu Ung thư quốc gia Canada đưa ra phác đồ FUFA (5FU + leucovorin) Phác đồ này cho kết quả tốt trong việc cải thiện triệu chứng cũng như thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTĐT sau phẫu thuật Phác đồ FUFA được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị UTĐT [30]
Người ta đã xác định được trong một thử nghiệm lâm sàng, sự phối hợp giữa acid folinic và 5FU làm tăng gấp đôi tỷ lệ đáp ứng của khối u từ 11% lên 23% [53] Thử nghiệm lâm sàng QUASAR cho thấy sử dụng liều cao acid folinic 200 mg/m2 chỉ làm tăng độc tính của thuốc trên đường tiêu hóa
mà không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ, cũng như thời gian sống thêm không bệnh so với khi sử dụng liều 20 mg/m2 [42] Một nghiên cứu ở Bắc Mỹ gần đây cho thấy phác đồ FUFA điều trị 6 tháng cho kết quả như 12 tháng trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng [60] Một nghiên cứu khác của Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu (EORTC) nhằm đánh giá sự khác biệt trong truyền 5FU liên tục hay truyền nhanh đã không tìm ra được sự khác biệt nào giữa hai cách dùng trên [42]
Phác đồ FUFA:
5FU 450 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Leucovorin 20 - 200 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt Leucovorin được dùng trước 5FU
* Phác đồ 5FU đơn thuần
Chỉ định: điều trị triệu chứng ung thư đại tràng
5FU 500 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5
Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt
Trang 30* Phác đồ 5FU + levamisol
Chỉ định: điều trị bổ trợ ung thư đại tràng
5FU 450 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5 Sau đó 5FU 450 mg/ m2hàng tuần, trong 48 tuần bắt đầu từ ngày 29
Levamisol 50 mg uống, ngày 1-3, chu kỳ 2 tuần, trong 52 tuần
* Phác đồ FOLFIRI
Chỉ định: điều trị triệu chứng ung thư đại tràng
Irinotecan 180 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1, 15
Acid Folinic 200 mg/ m2/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 5FU 400 mg/ m2 tiêm tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 5FU 600 mg/ m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 Chu kỳ 28 ngày
1.5.2.5 Đặc điểm dược lý học của một số hóa chất
* Flourouracil
Flourouracil (5FU) chất được tổng hợp bởi Heidelberger năm 1967, là dẫn chất đầu tiên được ghi nhận sử dụng có hiệu quả trong hóa trị bổ trợ UTĐT
Trang 31- Dạng trình bày: dung dịch tiêm; lọ 250 mg, 500 mg
- Cấu trúc hóa học: C4H3FN2O2
- Dược động học: 5FU thuộc nhóm thuốc chống chuyển hóa, có thời gian bán hủy 10 phút Thuốc tác động vào pha S của chu kỳ tế bào, qua đó ngăn cản sự tổng hợp DNA, RNA
- Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợp trong
tế bào Thuốc được đưa vào dưới dạng tiền chất trong quá trình chuyển hóa tích cực khác nhau, sau đó gắn với enzym thymidylate synthase, làm ngăn cản sự tổng hợp thymidin DNA, RNA Acid folic khi dùng cùng với 5FU sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đến làm tăng hiệu quả của 5FU
- Hấp thu: 5FU dùng đường tĩnh mạch Thuốc khuyếch tán nhanh vào
mô, đặc biệt thấm tốt vào các mô u, mô tăng trưởng nhanh như tủy xương, niêm mạc ruột (nồng độ thuốc ở các mô này cao gấp 6-8 lần ở các mô bình thường), thuốc vào được dịch não tủy
- Chuyển hóa: qua gan
- Thải trừ: qua đường hô hấp (60%), một phần qua thận
- Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc như thay đổi nghiêm trọng về số lượng hồng cầu, bạch cầu, suy tuỷ, chảy máu, hấp thu thức ăn kém qua đường tiêu hoá, suy gan, suy thận nặng
Phụ nữ thời kỳ có thai và cho con bú
Trang 32- Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hạ hồng cầu, hạ tiểu cầu, nôn, buồn nôn, đau bụng, viêm dạ dày, rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng, xạm da
* Leucovorin
Việc sử dụng thêm chất điều biến của 5FU là leucovorin làm tăng đáng
kể tác dụng của 5FU mà không làm tăng độc tính của thuốc
- Thuốc dùng trong nghiên cứu: Calciumfolinat
- Dạng trình bày: dung dịch tiêm; ống 50 mg, 100 mg
- Dược động học: là một muối canxi hòa tan của acid folinic, có thời gian bán hủy là 7 giờ Acid folinic là dạng có hoạt tính của acid folic, là yếu tố dinh dưỡng cần thiết cho con người Acid folic tham gia quá trình chuyển hoá như tổng hợp purin, tổng hợp pyrimidin - nucleotid chuyển hoá acid amin Cùng với 5FU, nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp DNA và RNA, ảnh hưởng đến sự phân bào
- Phân bố: thuốc tập trung mạnh ở dịch não tủy Phân bố vào tất cả các
mô, một nửa folat dự trữ của cơ thể ở trong gan
- Chuyển hóa: chủ yếu ở gan
- Thải trừ: qua nước tiểu
- Chống chỉ định:
Quá mẫn với các thành phần của thuốc
Thiếu máu ác tính và những loại thiếu máu khác do thiếu vitamin B12 Phụ nữ có thai và đang cho con bú
- Tác dụng ngoại ý: hiếm có phản ứng dị ứng Liều cao có thể gây rối loạn tiêu hóa, khó ngủ, trầm cảm, kích động Phối hợp cùng 5FU thì tác dụng ngoại ý với calciumfolinat có thể xảy ra
Trang 33- Tác dụng điều biến của calciumfolinat
Hình 1.4 Hoạt động phối hợp của acid folinic + 5FU [53]
1.6 Tình hình nghiên cứu hóa trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B
1.6.1 Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài
- Một thử nghiệm lớn đa trung tâm ở châu Âu gần đây, nghiên cứu QUASAR tiến hành đánh giá trên 3238 bệnh nhân UTĐT sử dụng phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn đã khẳng định rõ lợi ích của hóa trị trong việc cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT giai đoạn Dukes B,
Trang 34đặc biệt đối với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như độ biệt hóa thấp, u xâm lấn thanh mạc, CEA cao, tuổi ≤ 40, phẫu thuật cấp cứu Kết quả nghiên cứu cho thấy, nhóm bệnh nhân có sử dụng phác đồ FUFA bổ trợ làm tăng thêm thời gian sống thêm 3% - 4% so với nhóm phẫu thuẫu đơn thuần, trong đó giai đoạn Dukes B1 có thời gian sống thêm toàn bộ là 84,7% và giai đoạn Dukes
B2 là 72,2% [42]
- Nghiên cứu SEER tiến hành trên 3151 bệnh nhân UTĐT giai đoạn Dukes B với các yếu tố nguy cơ thông thường Các bệnh nhân này được lựa chọn ngẫu nhiên và trong đó có 27% bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất
bổ trợ phác đồ FUFA Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm của nhóm này là 78%
so với 75% ở nhóm phẫu thuật đơn thuần Nhóm có hoá chất bổ trợ làm tăng thời gian sống thêm so với nhóm phẫu thuật đơn thuần là 2% - 5% [53]
- Thử nghiệm INT 0035 ngẫu nhiên trên 318 bệnh nhân UTĐT giai đoạn Dukes B chia làm hai nhóm: nhóm sử dụng phác đồ FUFA bổ trợ sau mổ và nhóm phẫu thuật đơn thuần cho kết quả tỷ lệ sống thêm 7 năm là 72% ở cả hai nhóm Nghiên cứu này cũng đưa ra kết luận: không nên sử dụng hoá chất bổ trợ thường quy cho bệnh nhân ở giai đoạn Dukes B [52]
- ASCO dựa trên CCOb PDI gồm 37 thử nghiệm khác nhau Kết quả quan sát thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ là 87% (p = 0,07) Đối với nhóm hoá chất bổ trợ có cải thiện thời gian sống thêm không bệnh 5% - 10% nhưng không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ so với nhóm phẫu thuật đơn thuần ASCO không khuyến cáo sử dụng hoá chất bổ trợ một cách thường quy
bởi vì không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ một cách có ý nghĩa [52]
- Nghiên cứu tại Mayo Clinic cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở bệnh nhân UTĐT giai đoạn Dukes B là 81%, tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 76% [64]
Trang 351.6.2 Tình hình nghiên cứu trong nước
- Nghiên cứu của Trần Thắng (2010) trên 116 bệnh nhân UTĐT giai đoạn Dukes B2, C có sử dụng phác đồ FUFA bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn, kết quả tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ đối với giai đoạn Dukes B2 là 69,5%; thời gian sống thêm trung bình là 62,7 tháng; tỷ lệ sống thêm 5 năm không bệnh là 67,6%; thời gian sống thêm không bệnh trung bình là 55,1 tháng Viêm đường tiêu hóa, ỉa chảy, hạ bạch cầu là độc tính thường gặp của phác đồ FUFA và ở mức độ nhẹ [29]
- Theo Nguyễn Xuân Hùng (1999-2001), khi phân tích sống thêm 5 năm theo giai đoạn trong UTĐT cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đối với giai đoạn Dukes B là 58,5% [17] [18]
Trang 36
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Đối tượng
Gồm 118 bệnh nhân ung thư đại tràng đã phẫu thuật triệt căn, xếp loại giai đoạn Dukes B, điều trị tại bệnh viện K từ tháng 01/2004 đến 31/12/2009 được chia 2 nhóm: nhóm phẫu thuật đơn thuần và nhóm có hóa chất bổ trợ Tất cả bệnh nhân đều có chẩn đoán giải phẫu bệnh
2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn
− Chẩn đoán là ung thư đại tràng giai đoạn Dukes B
− Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô
− Bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn lần đầu tại bệnh viện K
− Nhóm có hóa chất bổ trợ: hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật bằng phác đồ FUFA đủ 6 chu kỳ điều trị
− Nhóm phẫu thuật đơn thuần: không dùng hóa trị bổ trợ
− Không mắc ung thư nào trước đây
− Có hồ sơ bệnh án đầy đủ
− Có đầy đủ thông tin theo dõi sau điều trị
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ
− Giải phẫu bệnh không phải là ung thư biểu mô
− Xếp loại giai đoạn Dukes A, C, D
− Có ung thư khác đi kèm
Trang 372.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu: mô tả hồi cứu
- Cách lấy mẫu: Tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trên và nhập viện điều trị trong khoảng thời gian từ tháng 01/2004 đến 31/12/2009 đều được đưa vào nghiên cứu
2.2.2 Các bước tiến hành
2.2.2.1 Đặc điểm lâm sàng
Các thông tin được khai thác qua hồ sơ bệnh án và trực tiếp hỏi ở tất cả BN
- Hành chính: họ và tên, tuổi, giới, địa chỉ, nghề nghiệp, ngày vào viện, ngày
ra viện, ngày phẫu thuật, ngày điều trị hóa chất
- Các thông tin thu được qua lâm sàng
+ Triệu chứng toàn thân
Gầy sút cân
Thiếu máu
+ Triệu chứng cơ năng
Đau bụng
Ỉa nhầy máu
Thay đổi thói quen đại tiện
Trang 382.2.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng
- Kết quả nội soi đại trực tràng
Vị trí u: đại tràng phải, đại tràng trái
Hình dạng u: sùi, loét, sùi + loét, thâm nhiễm
Kích thước khối u: chiếm 1/4; 1/2; 3/4 hoặc toàn bộ chu vi
- Xét nghiệm CEA
Kết quả xét nghiệm CEA được chia thành các mức độ:
< 5 ng/ml 5 - 10 ng/ml
11 - 50 ng/ml > 50 ng/ml
- Đánh giá kết quả giải phẫu bệnh
Dựa trên cơ sở các bệnh nhân được xét nghiệm tại khoa Giải phẫu bệnh bệnh viện K Phân loại giải phẫu bệnh theo:
+ Loại tế bào biểu mô: Biểu mô tuyến
Biểu mô tuyến nhầy
+ Mức độ biệt hóa: Biệt hóa thấp
Biệt hóa vừa
Biệt hóa cao
+ Mức độ xâm lấn: Xâm lấn cơ
Xâm lấn thanh mạc
* Thông tin để chẩn đoán lâm sàng, xếp loại giai đoạn Dukes B được ghi nhận từ thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, biên bản phẫu thuật và kết quả mô bệnh học
Trang 392.2.2.3 Kết quả điều trị
* Thời gian sống thêm
Nghiên cứu thời gian sống thêm dựa vào hồ sơ bệnh án trong những lần
đến khám kiểm tra, gửi thư, gọi điện thoại
- Sử dụng mẫu bệnh án với những câu hỏi dễ hiểu, dễ trả lời để tìm hiểu, đánh giá tình trạng bệnh nhân sau điều trị
- Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại, nếu bệnh nhân không về được thì trả lời theo mẫu thư thăm hỏi bệnh nhân sau điều trị
- Gọi điện thoại hỏi thăm bệnh nhân, nếu bệnh nhân đã chết thì điều tra thông tin qua gia đình về hoàn cảnh tử vong của bệnh nhân
- Những thông tin thu thập được tập trung nghiên cứu các vấn đề:
+ Bệnh nhân còn sống hay đã chết ? Ngày chết? Ngày tái phát bệnh? + Tình trạng bệnh tật: các triệu chứng còn tồn tại hay không?
+ Thời gian sống thêm
• Căn cứ vào ngày phẫu thuật, ngày có thông tin cuối cùng, ngày chết của bệnh nhân, ngày có bằng chứng tiến triển bệnh
• Thời gian sống thêm toàn bộ là thời gian tính từ ngày phẫu thuật tới ngày tử vong hoặc đến ngày có thông tin cuối cùng
• Thời gian sống thêm không bệnh là thời gian tính từ ngày phẫu thuật tới ngày có thông tin tái phát tại chỗ/ vùng hoặc di căn xa
• Phân tích đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh theo phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện Kaplan-Meier bằng phần mềm SPSS 16.0
Trang 40- Đánh giá kết quả điều trị
+ So sánh đặc điểm bệnh nhân giữa 2 nhóm: nhóm phẫu thuật đơn thuần và nhóm có hóa chất bổ trợ sau mổ
+ Dựa vào phân tích thời gian sống thêm sau điều trị
Sống thêm toàn bộ 5 năm của hai nhóm
Sống thêm không bệnh 5 năm của hai nhóm
Sống thêm toàn bộ 5 năm của từng nhóm
Sống thêm không bệnh 5 năm của từng nhóm
* Tìm hiểu một số yếu tố tiên lượng
Phân tích kết quả sống thêm với các yếu tố
Tuổi: ≤ 40 tuổi, > 40 tuổi
* Đánh giá độc tính của phác đồ hóa chất FUFA
- Thời điểm đánh giá: trước điều trị hóa chất, sau 3 đợt, sau 6 đợt điều trị
- Đánh giá dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng + Lâm sàng: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau bụng, viêm loét niêm mạc miệng, xạm da
+ Cận lâm sàng: xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, siêu âm
ổ bụng, Xquang phổi, CEA
- Đánh giá độc tính dựa vào phân độ độc tính của thuốc theo WHO