tóm tắt luận án tiến sĩ kỹ thuật nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến sự tập trung của cá tại chà cố định sử dụng trong nghề vây xa bờ tỉnh bình thuận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ LỆ HOA HIỆU QUẢ CỦA VẮCXIN VIÊM GAN B THẾ HỆ BA TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN TÍNH Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62.72.70.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - Năm 2009 Cơng trình hồn thành tại: Đại Học Y Dược TP HCM Người hướng dẫn khoa học: GS TS Lê Thế Thự Phản biện 1: GS TS Nguyễn Thị Kê Phản biện 2: GS TS Phạm Ngọc Đính Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Đỗ Nguyên Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước họp tại: Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Vào hồi 30 ngày 29 tháng 01 năm 2010 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Việt Nam Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM Thư viện Đại Học Y Dược TP HCM DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2005) Kết trị liệu viêm gan siêu vi B mạn tính vắc xin hệ thứ ba đơn trị liệu hay phối hợp lamivudine Y Học Thành phố Hồ Chí Minh, 9, 153-157 Phạm Thị Lệ Hoa, Cao Ngọc Nga (2006) Đáp ứng kháng thể chống kháng nguyên S với trị liệu vắc xin chứa kháng nguyên S/preS1/preS2 bệnh nhân viêm gan B mạn tính Y Học Thực Hành 12, 46-50 Phạm Thị Lệ Hoa (2007) Đáp ứng virút sớm điều trị Lamivudine bệnh nhân viêm gan B mạn Y Học Thực Hành 1, 39-42 Phạm Thị Lệ Hoa, Lê Thế Thự (2007) Đáp ứng virút bệnh nhân viêm gan B mạn điều trị vắc xin HBV chứa kháng nguyên S/preS1/preS2 Y Học TP HCM, 11, 385-390 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính cần thiết nghiên cứu Việt Nam thuộc khu vực lưu hành cao virút viêm gan B với tỷ lệ người nhiễm HBV từ 10-25% Trong khu vực nhiễm HBV thường xảy sớm hay tiến triển mạn tính Đáp ứng miễn dịch thải trừ HBV diễn nhiều đợt, gây tổn thương gan mạn, đưa đến xơ gan hay ung thư gan Hiệu trị liệu hai nhóm trị liệu chấp nhận (nhóm điều hịa miễn dịch nhóm diệt virút trực tiếp) cịn hạn chế hiệu quả, chi phí tác dụng phụ Nhóm thuốc diệt virút cịn diễn biến kháng thuốc hay tái phát sau ngưng trị liệu Chiến lược trị liệu dùng vắc xin viêm gan B nghiên cứu thập niên gần người nhằm cải thiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống HBV chưa cho kết mong muốn chứng minh vắc xin trị liệu an tồn, có tác dụng cải thiện trình diện kháng nguyên, gây đáp ứng tế bào đáp ứng thể dịch Vì việc nghiên cứu nhằm tìm phác đồ vắc xin trị liệu hiệu có ý nghĩa nước có mật độ lưu hành cao Tại Việt Nam, nghiên cứu vắc xin trị liệu với kết ban đầu cho thấy vắc xin phối hợp với Lamivudine cho đáp ứng cao đơn trị liệu Lamivudine Tuy nhiên phác đồ trị liệu, liều kháng nguyên thành phần kháng nguyên hay trình tự trị liệu phối hợp cần nghiên cứu nhằm gây đáp ứng mong đợi Vắc xin hệ ba chứa đủ ba đinh tố kháng nguyên bề mặt HBV sử dụng nghiên cứu giới chứng minh đáp ứng trị liệu mạnh phụ thuộc vào liều kháng nguyên sử dụng Câu hỏi nghiên cứu Đề tài thực nhằm khảo sát hiệu trị liệu vắc xin hệ ba liều gấp đôi điều trị viêm gan B mạn tính với mục tiêu cụ thể: 2.1 Xác định tỷ lệ đáp ứng: HBeAg - chuyển đổi huyết HBeAg, đáp ứng virút (giảm hay HBV-DNA), HBsAg, đáp ứng huyết antiHBs đáp ứng sinh hóa phác đồ vắc xin đơn trị liệu vắc xin phối hợp với Lamivudine 2.2 So sánh tỷ lệ đáp ứng với đáp ứng phác đồ Lamivudine đơn trị liệu Những đóng góp luận án 3.1 Vắc xin trị liệu gây đáp ứng virút kiểm soát virút sau ngưng can thiệp hiệu giảm dần 3.2 Đáp ứng với trị liệu vắc xin viêm gan hệ ba liều gấp đôi gây đáp ứng kháng thể antiHBs HBsAg chưa thải trừ hoàn toàn, dẫn đến diện thời HBsAg antiHBs 3.3 Phối hợp vắc xin với Lamivudine tăng đáp ứng virút, đáp ứng kháng thể antiHBs đáp ứng sinh hóa so với vắc xin đơn trị liệu Bố cục luận án Luận án gồm 110 trang chia làm phần chính: Phần 1: Đặt vấn đề nêu tính cần thiết mục tiêu nghiên cứu (3 tràng) Phần 2: có chương: Tổng quan tài liệu (36 trang), Đối tượng phương pháp (12 trang), Kết (32 trang), Bàn luận (24 trang) Phần 3: Kết luận Kiến nghị (3 trang) Và phần phụ gồm: Tài liệu tham khảo (12 trang, 105 tài liệu, tiếng Việt – 96 tiếng Anh), Danh mục cơng trình có liên quan tác giả Phụ lục Ngoài chi tiết luận án cịn đựoc trình bày 35 bảng, 20 hình biểu đồ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm virút chu trình chép HBV Virút HBV thuộc nhóm hepaDNA virus, chứa sợi DNA vịng đơi chứa gen chồng lắp lên nhau: S mã hóa cho kháng nguyên bề mặt, P cho polymerase, C cho kháng nguyên lõi, X cho protein X Polymerase giữ vai trò hoạt động chép HBV Kháng nguyên S với cấu trúc S/PreS2/PreS2 có vai trị ngăn ngừa xâm nhập HBV vào tế bào gan lành Kháng thể antiHBs, antiPreS1 antiPreS2 xuất giai đoạn hồi phục dấu hiệu khỏi bệnh có miễn dịch với virút HBV Trong tế bào gan, phần lớn hoạt động chép HBV diễn cấu trúc capside nhằm tránh bị nhận diện hệ miễn dịch; Tuy nhiên miễn dịch tế bào hiệu kiểm sốt thành lập nên sợi DNA ức chế hiệu hoạt động chép HBV 1.2 Quá trình diễn biến tự nhiên nhiễm HBV Diễn hình thái: Nhiễm HBV tuổi trưởng thành với diễn tiến viêm gan cấp, thải trừ tốt hoàn toàn HBsAg sau tháng Nhiễm HBV tuổi sơ sinh hay nhủ nhi với thời kỳ dung nạp miễn dịch kéo dài, thường diễn tiến mạn tính kéo dài nhiều thập niên sau, HBsAg Điều trị viêm gan B mạn có hiệu trị liệu giai đoạn thải trừ miễn dịch với hoạt động miễn dịch tế bào virút nhằm vào kháng nguyên biểu lộ tế bào gan 1.3 Đáp ứng miễn dịch tổn thương gan nhiễm HBV: Đáp ứng miễn dịch sẳn có không đặc hiệu không hiệu Đáp ứng tế bào thể dịch đặc hiệu có hiệu gây tổn thương gan nặng hồi phục tốt, ngươc lại đáp ứng không hiều không thải trừ HBV, gây tụ tập tế bào viêm, gia tăng phản ứng xơ hóa tích lũy tổn thưong gan khơng hồi phục Họat động ức chế thải trừ HBV diễn theo chế: tổn thương tế bào không tổn thương tế bào 1.4 Điều trị viêm gan B mạn: 1.4.1 Mục tiêu định nghĩa đáp ứng trị liệu: Việc trị liệu nhằm chấm dứt tổn thương gan làm dần dấu ấn virút Về lâu dài nhằm phòng ngừa tiến triển bệnh gan bù tiến triển HCC Đáp ứng trị liệu chia làm nhóm: đáp ứng huyết HBeAg, đáp ứng virút, đáp ứng sinh hóa đáp ứng mô học 1.4.2 Các biện pháp trị liệu & thuốc điều trị Gồm nhóm nhóm trị liệu miễn dịch (Interferon, Peg-IFN) nhóm diệt virút (các thuốc tương tự nucleoside) sử dụng phác đổ đơn trị liệu hay phối hợp trị liệu Lamivudine tác dụng ức chế trực tiếp polymerase nhiều giai đoạn q trình chép HBV Điều trị Lamivudine cịn làm tăng đáp ứng lymphô T với HBcAg HBeAg Vắc xin trị liệu biện pháp trị liệu đánh giá qua thử nghiệm lâm sàng sinh vật người, chưa công nhận biện pháp trị liệu chuẩn cho viêm gan B mạn đến thời điểm Trị liệu phối hợp vắc xin với Lamivudine hay thuốc tương tự nucleoside khác quan tâm nhiều đơn trị liệu thử nghiệm lâm sàng thập niện gần Cho đến năm 2002, nghiên cứu vắc xin tiến hành với nhiều phác đồ khác số liều tiêm, thời gian trị liệu vắc xin thành phần kháng nguyên Xu hướng chung nghiên cứu kéo dài dần thời gian can thiệp từ tháng (Pol S, 1993), đến tháng (Pol.S 1999 2001), tháng (Horrike 2002) tháng (Jung 2002); tăng liều vắc xin từ nhiều liều đơn tháng (Pol.S 2001, P.H.Phiệt 2004, N.T.M.Phương 2004) hay nhiều liều đơn tuần (Horrike 2002) liều đôi tháng (Jung 2002) CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm chứng bệnh viện, gồm nhóm can thiệp (vắc xin đơn trị liệu, vắc xin phối hợp Lamivudine) nhóm chứng (Lamivudine đơn trị liệu) (biểu đồ 2.1) Biểu đồ 2.1: Biểu đồ can thiệp theo thời gian Nhóm can thiệp Thời gian nghiên cứu (tháng) 12 18 Sci-B-Vac 20µg/tháng ( tháng HBsAg (+) & IgM-antiHBc (-); HBeAg (+) & HBV-DNA định tính (+) hay định lượng >105 cp/ml; ALT >80 UI/L (hay >2ULN) 2.4 TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ: Có đồng nhiễm HCV, HIV hay có bệnh ảnh huởng đến q trình theo dõi đáp ứng trị liệu (bệnh gan, thận, tim mạch nặng, dị ứng nặng) 2.5 TIÊU CHUẨN NGỪNG NGHIÊN CỨU: Bệnh nhân thay đổi ý kiến, từ chối tham gia vào thời điểm nào; Có triệu chứng bùng phát viêm gan nặng cần thay đổi trị liệu; Suy gan cấp hoạt hóa miễn dịch vắc xin hay nguyên nhân 2.6 BIẾN SỐ & ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ: 2.6.1 Biến số kiểm soát gồm: tuổi, phái, BMI, tiền sử trị liệu Lamivudine, mức ALT trước điều trị, mật độ HBV-DNA trước điều trị 2.6.2 Biến số độc lập nhóm can thiệp như: Vắc xin đơn trị liệu, Vắc xin phối hợp với Lamivudine, Lamivudine đơn trị liệu 2.6.3 Biến số phụ thuộc: gồm nhóm: Biến số sơ cấp: HBeAg, antiHBe, HBV-DNA, ALT, HBsAg antiHBs Biến số thứ cấp: đáp ứng huyết HBeAg, đáp ứng virút, đáp ứng huyết HBsAg đáp ứng sinh hóa 2.7 Đánh giá biến số & kỹ thuật: ALT, HBeAg, antiHBe, HBsAg, antiHBs: thực kỹ thuật miễn dịch men microparticle enzyme immunoassay (MEIA) với thuốc thử ABBOTT [Max-Planck-Ring 65205, Wiesbaden, Germany] phân tích máy AZXYM khoa xét nghiệm BV Bệnh Nhiệt Đới Kết đo lường trực tiếp từ máy thông số độ xác mẫu thử (Accuracy) dựa hiệu giá dương tính so với giá trị ngưỡng (S/CO) gián tiếp chuyển đổi thành đơn vị quốc tế (IU/L) trường hợp xét nghiêm antiHBs HBeAg dương tính giá trị S/CO >1 AntiHBe dương tính giá trị S/N >60 HBsAg âm tính giá trị S/CO 10 UI/L HBV-DNA định lượng (kỹ thuật Real Time PCR dùng Tagman probe, ngưỡng phát 500 cp/ml, chuẩn định lượng từ Khoa Sinh đại học Royal Holloway - Luân Đôn, hàm lượng 100M cp HBV-DNA genome) thực O (trên mẫu máu lưu trữ -20 C) công ty Nam Khoa 2.8 Cỡ mẫu: 180 trường hợp (60 trường hợp cho nhóm trị liệu) 2.9 Thuốc phác đồ can thiệp (biểu đồ 2.1): Vắc xin Sci-B-Vac BTGC, USA sản xuất Israel cơng ty SciGen Singapore phân phối, liều gấp đơi (20µg cho người lớn 10µg cho trẻ < 15 tuổi) mổi tháng tháng Lamivudine công ty STADA Việt Nam 100mg/ ngày (3mg/kg/ngày cho trẻ < 30kg) 12 tháng trì thêm tháng sau có chuyển đổi huyết HBeAg 2.10 Phân phối can thiệp theo phương pháp ngẫu nhiên theo khối 2.11 Xử lý phân tích số liệu: sử dụng chương trình SPSS 13.0 cho Windows Mức ý nghĩa thống kê giá trị p 0.05 Tuổi (năm) ≤ 30 63,3 55,0 63,3 >0.05 BMI ≤ 24,5 85,0 90,0 93,3 >0.05 Có dùng Lamivudine 15,0 20,0 10,0 >0.05 HBV-DNA lúc vào ≤ log cp/ml 31,7 51,7 38,3 >0.05 HBV-DNA trung vị 6,8 5,9 6,5 0.058* ALT lúc vào ≤ ULN 68,3 75,0 78,3 >0.05 * Phép kiểm trung vị (Median test) Không có khác biệt đặc tính trước trị liệu nhóm can thiệp 3.2 ĐÁP ỨNG TRỊ LIỆU: 3.2.1 Đáp ứng huyết HBeAg Bảng 3.15: Đáp ứng virút sớm nhóm can thiệp (n1=n2=n3=60) Biên độ giảm HBV- Đáp ứng virút sớm nhóm n (%) DNA (log cp/ml) VAC VAC+LAM LAM p >1 có 11 (18,3) 39 (65,0) 33 (55,0) 2 có (8,3) 32 (53,3)a 20 (33,3 ) a 0,016 0.0 -2,60 -1,9 Biên độ giảm HBVDNA (trung vị log cp/ml) (-3,16 3,75) (-7,06 4,38) (-7,09 2,23) a so sánh nhóm VAC+LAM nhóm LAM, p=0,02 b