nghiên cứu mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành tại bệnh viện hữu nghị hà nội

sàng, BN sau đặt stent mạch vành cú dựng Aspirin phối hợp với Clopidogrel hay không nhiều khi khó quyết định và phải cân nhắc giữa khả năng dự phòng huyết khối trong stent và khả năng tă

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh tim mạch, đặc biệt là bệnh lý động mạch vành, hiện nay đứng hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong ở hầu hết các nước trên thế giới Bệnh động mạch vành bao gồm: cơn đau thắt ngực ổn định (CĐTNễĐ), cơn đau thắt ngực không ổn định (CĐTNKễĐ) và đặc biệt là nhồi mỏu cơ tim (NMCT), rất thường gặp, để lại hậu quả trầm trọng về sức khoẻ cũng như kinh tế nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời

Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary PCI) được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của bệnh mạch vành từ năm 1977 Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số lượng thủ thuật PCI mỗi năm gia tăng đáng kể Có khoảng 1.2 triệu ca PCI được thực hiện mỗi năm ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới

Intervention-Số liệu cũng cho thấy số ca PCI tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ So với điều trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm tỉ lệ biến chứng ở bệnh nhân NMCT cấp hay CĐTNKễĐ nguy cơ cao, cũng như làm giảm mức độ đau ngực và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhõn ĐTNễĐ Tuy nhiên không phải tỏi thụng mạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không cần phải theo dõi điều trị gì

Huyết khối trong stent ở bệnh nhân (BN) sau can thiệp đặt stent mạch vành là biến chứng nặng, có tỷ lệ tử vong cao Chính vì thế, dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu (ƯCNTTC) là chỉ định bắt buộc đối với mọi BN sau can thiệp đặt stent mạch vành (theo khuyến cáo thời gian dùng > 1 năm đối với stent phủ thuốc, > 1 tháng đối với stent thường) Bên cạnh đó, tăng nguy

cơ chảy máu đối với BN dùng thuốc ƯCNTTC cũng là một biến chứng hay gặp, nhất là xuất huyết đường tiờu hoỏ có liên quan với dùng aspirin Trên thực tế, BN sau khi can thiệp đặt stent mạch vành đều phải tuân thủ phác đồ điều trị thuốc ƯCNTTC Clopidogrel, vấn đề dùng phối hợp thêm Aspirin là chủ đề được cân nhắc nhằm hạn chế nguy cơ chảy máu Trong thực tế lâm

sàng, BN sau đặt stent mạch vành cú dựng Aspirin phối hợp với Clopidogrel hay không nhiều khi khó quyết định và phải cân nhắc giữa khả năng dự phòng huyết khối trong stent và khả năng tăng nguy cơ chảy máu, nhất là chảy máu

dạ dày, tá tràng.Cũng tương tự như vậy, dùng liều nạp clopidogrel 300 mg hay 600 mg trước can thiệp, có tăng liều clopidogrel từ 75 mg/ ngày lên 150 mg/ ngày với mục đích giảm nguy cơ huyết khối trong stent nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu hay không vẫn đang còn là vấn đề chưa có sự đồng thuận, cần thêm những nghiên cứu để hướng dẫn cho thực hành lâm sàng.Hơn nữa,stent phủ thuốc ngày càng được dùng nhiều ở Việt nam cũng như trên thế giới, ngoài ưu điểm giảm tỷ lệ tái hẹp trong stent, giảm tỷ lệ phải can thiệp tái tưới máu nhưng sau khi can thiệp đặt stent phủ thuốc, bệnh nhân

có tỷ lệ huyết khối cao hơn và phải dùng thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu kéo dài hơn đối với bệnh nhân đặt stent thường

Ở Việt nam, cho đến nay đó cú khá nhiều công trình nghiên cứu về độ ngưng tập tiểu cầu (NTTC) như chỉ số NTTC ở người Việt nam trưởng thành

và người cao tuổi [3],[7] hoặc trong một số bệnh lý như viêm gan, xơ gan, bỏng, tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ cơ tim [8],[13],[14],[6] Riêng vấn đề NTTC ở BN sau can thiệp đặt stent mạch vành, do ít cơ sở đủ điều kiện về thiết bị để can thiệp đặt stent mạch vành và theo dõi độ NTTC sau đó, nên chưa có nghiên cứu nào về NTTC, độ đáp ứng với thuốc ức chế NTTC trong

BN đặt stent mạch vành cú dựng thuốc ức chế NTTC

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu mức độ đáp ứng với

thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành tại bệnh viện Hữu nghị Hà nội" nhằm mục đích:

1.Tìm hiểu mức độ đáp ứng với thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành.

2 Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi độ ngưng tập tiểu cầu và một số yếu tố nguy cơ trong bệnh nhân can thiệp đặt stent mạch vành.

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

1.1 Phương pháp can thiệp mạch vành qua da

1.1.1 Lịch sử ra đời của Stent động mạch vành.

Sau gần 1 thập kỷ (1977-1987) các nhà tim mạch can thiệp sử dụng bóng nong để điều trị mảng xơ vữa động mạch vành, khung giá đỡ kim loại (Stent) mới xuất hiện Phần lớn sau khi nong bằng bóng đơn thuần, thành mạch thường trở nên yếu hơn so với trước nên mặc dù đã được mở rộng nhưng trong một số trường hợp lại bị tái hẹp ngay sau khi nong Đôi khi hiện tượng này không xẩy ra ngay lập tức mà sau một vài ngày khi bệnh nhân đã trở về bệnh phòng điều trị Khi chưa có Stent kim loại, biện pháp duy nhất lúc đó để điều trị tái hẹp sau khi nong là phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành[20],[21]

Sự việc đã trở nên thời sự hơn khi nhiều thử nghiệm lâm sàng cho kết quả là khoảng 30% tổng số các trường hợp can thiệp bằng bóng bị tắc lại ngay sau khi nong[21],[23] Vào những năm giữa thập kỷ 80, các nhà tim mạch can thiệp đã phải ngồi lại với nhau tìm cách giải quyết vấn đề này bằng cách nghĩ

ra những thiết bị mới giúp cho quá trình can thiệp được an toàn và hiệu quả hơn Một trong những thiết bị mới đó là Stent, khung hình ống bằng kim loại

có khả năng mở rộng khi đưa vào vị trí tổn thương nhờ bơm căng một quả bóng mang theo nã Julio Palmaz và Richard Schatz là những người đầu tiên nghiên cứu chế tạo những chiếc Stent như vậy và đến năm 1994, chiếc Stent đầu tiên mang tên Palmaz-Schard được chấp nhận dùng tại Hoa Kỳ Trong những năm sau đó, một vài thế hệ Stent kim loại đã được cải tiến cho mềm mại hơn để dễ đưa đến được những tổn thương hẹp nặng[24]

mà theo Adreas Gruentzig cho rằng đó là do sự phát triển mạnh mẽ của các tế bào cơ trơn mạch máu tương tự như sự hình thành sẹo vết thương[16].

Các bác sĩ làm can thiệp cùng với các công ty dược và công ty thiết bị y

tế bắt đầu thử nghiệm tìm ra một số loại thuốc được cho là có khả năng tác động vào quá trình sinh học, cơ chế gây nên hiện tượng tái hẹp Họ tìm cách phủ các loại thuốc đó lên bề mặt Stent kim loại bằng cách gắn chúng lên một lớp polymer mỏng để giải phóng từ từ ra thành mạch Stent phủ thuốc ra đời với bản chất là một Stent kim loại được gắn các loại thuốc có tác dụng ngăn chặn sự tái hẹp Rất nhiều nghiên cứu sau đó được tiến hành để chứng minh hiệu quả của Stent phủ thuốc Mặc dù hiện tượng tái hẹp sinh ra do nhiều yếu

tố, nhưng kết quả từ các nghiên cứu đều chứng minh Stent phủ thuốc đã rất thành công trong việc giảm đáng kể tỷ lệ tái hẹp một cách có ý nghĩa, từ 30,3% ở Stent kim loại xuống còn 6,64% ở Stent phủ thuốc [27],[30]

Stent phủ thuốc có cấu trúc cơ bản là một Stent kim loại, được thiết kế khác nhau dựa vào số lượng và cách sắp xếp các mắt Stent, bản chất của kim

loại và tỷ lệ giữa lớp kim loại và thành mạch máu Đây là những yếu tố chính quyết định đặc tính của từng loại Stent như độ cứng, tính mềm dẻo dễ uốn cong, sự trơn tru khi đưa qua tổn thương Chất liệu và bề mặt Stent có liên quan đến sự tái hẹp trong Stent Vì vậy để giảm thiểu tình trạng này, người ta tìm cách làm thay đổi các đặc tính bề mặt như làm cho nó trơn láng hơn, tích hợp thêm các ion hoặc phủ lên đó một số chất Các chất liệu thích hợp cho mét Stent động mạch vành có thể là kim loại, hợp kim hoặc polymer

Việc phủ lên bề mặt Stent đã làm giảm một cách tích cực sự lắng đọng protein và sự bám dính của tiểu cầu Tuy nhiên các polymer có thể gây nên một phản ứng dữ dội của mô mà có thể gây nên những hậu quả nghiêm trọng Một số chất khác nh polymer dạng trơ, phosphorylcholin hoặc heparin có thể thay thế polymer đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ huyết khối bán cấp trong Stent và có hiệu quả lên sự tăng sinh lớp nội mạc[22],[25],[26],[29],[31]

Các loại thuốc được phủ lên Stent có khả năng ức chế các khâu của quá trình tái hẹp Xuất phát từ việc quan sát thấy sự tăng sinh nội mô không kiểm soát được giống nh sự phát triển của khối u, các nhà nghiên cứu cho rằng phủ thuốc chống ung thư là sự lựa chọn hợp lý Rất nhiều loại thuốc được đưa vào thử nghiệm nhưng đều mang lại kết quả gây thất vọng Những phức hợp ức chế sự phân bào (methotrexate và colchicine) đã không có tác dụng ngăn chặn

sự tăng sinh của tế bào cơ trơn Ngược lại, các thuốc khác như angiopeptin,

ức chế thụ thể GP IIb/IIIa hay steroids lại tỏ ra có hiệu quả lên sự tăng sinh nội mạch

1.1.3 Huyết khối trong Stent

Huyết khối trong stent thực sự là một thảm họa ở bệnh nhân sau can thiệp Huyết khối trong stent được phân loại dựa theo thời gian xuất hiện

huyết khối trong stent Biến chứng này tuy hiếm nhưng dẫn đến những hậu quả nặng nề bao gồm nhồi máu cơ tim và đột tử Tần suất chung là dưới 1% nếu dùng chế độ hai thuốc chống kết tập tiểu cầu và kỹ thuật đặt stent với áp lực cao Đa số trường hợp xảy ra sớm sau đặt stent Cơ chế hình thành huyết khối tuỳ thuộc vào huyết khối trong stent sớm hay trễ Huyết khối sớm thường liên quan đến các yếu tố cơ học kết hợp với đặt stent bao gồm tổn thương mạch máu, đường kính lòng mạch nhỏ và/hoặc lưu lượng dòng máu chậm sau đặt stent Ngược lại, cơ chế của huyết khối trong stent trễ với DES (Stent phủ thuốc) là do làm chậm hay không hoàn toàn quá trình nội mạc hóa Một vài trường hợp đã được báo cáo có huyết khối trong stent rất trễ (hơn 12 tháng sau đặt Stent) trong vòng những ngày ngưng dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu khi bệnh nhân được đặt stent phủ thuốc.

Chế độ hai thuốc chống kết tập tiều cầu gồm aspirin với clopidogrel do

đó là khởi đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành

1.2 Đại cương về ngưng tập tiểu cầu

TC có khả năng kết dính lẫn nhau tạo nên các cụm TC, gọi là hiện tượng ngưng tập tiểu cầu( NTTC) Đây là một khả năng rất đặc biệt của TC, thông qua hiện tượng này mà TC thực hiện chức năng của mình Hiện tượng này xảy ra đồng thời với hiện tượng dính để đưa đến kết quả là hình thành cục fibrin-TC vững chắc, bít thành mạch bị tổn thương, giúp cho việc cầm máu [11],[1919]

1.2.1 Các chất có khả năng gây ngưng tập tiểu cầu [11].

Có nhiều chất có khả năng gây NTTC như: ADP, thrombin, adrenalin, serotonin, acid arachidonic, thromboxan A2, collagen, ristocetin Cỏc chất này được gọi là "chất kích tập TC"

Ngoài ra, cũn cú một số chất khác nữa như: một số men hòa tan, phức

hợp kháng nguyên- kháng thể, acid bộo bóo hũa có gốc R dài, acid uric, một

(của tế bào nội mạc)

(của các tiểu cầu)

ATP

Adenylate cyclase

Adenylate cyclase

AMP vòng

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

AMP

(+) Thúc đẩy, xúc tác

(-) Ức chế

1.2.3 Các hiện tượng chủ yếu xảy ra trong quá trình ngưng tập tiểu cầu

- Thay đổi hình thái TC và gắn với fibrinogen xảy ra khi TC bị kích thích bởi các chất kích tập TC, nhất là ADP TC chuyển từ hình đĩa sang hình cầu gai, dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy TC phồng to Lúc này fibrinogen

là cầu nối giữa các TC với nhau( qua phức hợp GPIIb/IIIa) Có thể hình dung fibrinogen như là một mạng lưới mà TC là một mắt lưới kết TC với fibrinogen

- Hiện tượng ngưng tập tiờn phỏt bắt đầu từ khi TC bị biến đổi hình dạng Nếu chỉ có một lượng nhỏ ADP kích thích TC hoặc do tác dụng của thuốc ức chế NTTC như aspirin thì quá trình ngưng tập có giới hạn thuận nghịch

- Cơ chế tiết hạt: Sau kích thích ban đầu, TC co rút, phóng thích các thành phần trong hạt qua cỏc kờnh mở nhờ có năng lượng ATP( từ kho dự trữ qua chuyển hóa tế bào): ADP, histamin, serotonin, fibrinogen, v-Wf, các yếu

tố đụng mỏu và cỏc protein dính và ngưng tập hơn nữa và gắn liền với quá trình đụng mỏu

- Đồng thời, khi có sự kích thích TC sẽ làm hoạt hóa phospholipase, làm cho TC giải phóng ra acid arachidonic từ màng TC và dẫn đến sự chuyển hóa acid arachidonic Các sản phẩm của quá trình chuyển hóa này( một chất thuộc nhóm prostaglandin và thromboxan A2) được phóng thích khi TC chế tiết, và sau đó TC bị kích thích xa hơn nhờ vai trò của thromboxan A2 (là một chất gây NTTC rất mạnh) và ADP

- Ngưng tập thứ phát xảy ra sau chuyển hóa của acid arachidonic Trong đường biểu diễn độ NTTC, ngưng tập thứ phỏt chớnh là sóng thứ hai với biên

độ lớn và không thuận nghịch Sóng này bị ức chế dưới tác dụng của các

CẦM MÁU

CẦM MÁU

thuốc làm chẹn con đường của men cyclo-oxygenase.

1.2.4 Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập là:[11].

- Màng TC phải nguyên vẹn, không bị tổn thương (vì là nơi cung cấp phospholipid, yếu tố 5, GPIIb/IIIa, yếu tố v-WF )

- Có mặt một số yếu tố huyết tương, đặc biệt là fibriogen

Chú ý: Sự NTTC là một hiện tượng có thể phục hồi tự nhiên Trong quá trình phục hồi này là do sự có mặt của một hệ thống men ở trong huyết tương

và trong TC, trong đó adenylat kinase đóng vai trò quan trọng nhất

1.2.5 Các chất gây ức chế ngưng tập tiểu cầu [11].

- Các thuốc như: aspirin (một chất gây ức chế NTTC rất mạnh), phenybutazol, clopromazin

- Các sản phẩm do thoái hóa fibrinogen, fibrin(FDP)

- Các chất ức chế sinh lý: những chất chuyển hóa của ADP, AMP, và adenosin dưới tác dụng của các men adenylatkinase

- Các chất ức chế không sinh lý:

+ Các chất ức chế vận chuyển Ca++, Mg++

+ Các chất cyanua kali

+ Monoiodoacetat

+ Các chất gây tê tại chỗ

1.2.6 Khảo sát sự thay đổi chức năng ngưng tập của tiểu cầu

Khi khảo sát chức năng ngưng tập của TC người ta thường làm cỏc nhún xét nghiệm như: Thời gian máu chảy, dấu hiệu dây thắt, đàn hồi cục máu đồ, đếm số lượng TC, co cục máu, đo độ tập trung TC Nhưng cũng cú cỏc xét nghiệm riêng cho từng loại hoạt động chức năng như đo độ dính của

TC hoặc đo độ NTTC

Người ta có thể đo độ NTTC dựa trên nguyên lý chung là xác định tốc

độ xuất hiện các khối ngưng kết trong huyết tương giàu TC sau khi cho thêm

chất kích tập như ADP hoặc các chất kích tập khác như collagen, thrombin bằng máy đo độ đục( tức là đo mật độ quang học).

Born và Cross nhận thấy rằng mật độ quang học( độ đục) của huyết tương giàu TC tỷ lệ với nồng độ của TC Nhận xét này tạo cơ sở cho kỹ thuật

đo độ NTTC bằng phương pháp đo mật độ quang học trong huyết tương giàu

TC Khi sự ngưng tập xảy ra, nồng độ của TC sẽ giảm và độ truyền ánh sáng

sẽ tăng Khi các kết tập tan vỡ, độ truyền ánh sáng sẽ giảm Do đó, muốn nghiên cứu NTTC do một chất nào thì ta cho chất đó vào huyết tương giàu

TC và dùng may đo lại quá trình ngưng tập [7], [13], [5]

Các chất ngưng tập thường được dùng để gây nên NTTC là ADP, epinephrine, thrombin, collagen, acid arachidonic, ristocetin

Biểu đồ ghi ngưng tập thay đổi tùy theo bản chất và đậm độ của chất kích tập được sử dụng Ngay sau khi cho chất kích tập( trừ epinephrine), xảy

ra sự giảm truyền ánh sáng rất ngắn do sự thay đổi hình đĩa thành hình có gai Tiếp theo đó, khi đám ngưng tập tạo thành, sự truyền ánh sáng tăng lên Có hai sóng ngưng tập được mô tả, sóng đầu tiên thể hiện sự ngưng tập tiờn phỏt

do tác dụng kích thích trực tiếp của chất kích tập Ngưng tập này có tính chất thuận nghịch và không liên quan tới phản ứng giải phóng và tiết của TC Sóng thứ hai thể hiện ngưng tập thứ phát do hình thành những đám ngưng tập lớn không thuận nghịch, xảy ra do sự tiết của các TC Nếu như đậm độ của chất kích tập đủ cao thích hợp, sóng một và sóng hai hợp nhất tạo thành một nét duy nhất, liên tục[3], [4]

Hiện nay ở nước ta, xét nghiệm đo độ NTTC đã được tiến hành ở các trung tâm huyết học và các bệnh viện đa khoa lớn

1.3 Vai trò của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu

1.3.1 Quá trình hình thành huyết khối

Quá trình hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn:

- Bỏm dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị

tổn thương, TC dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, TC bỏm dính với yếu tố von Willebrand được phúng thích từ nội mạc Thứ đến, TC gắn dính với các sợi collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương

- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bỏm dính, tổn thương bề ngoài

TC, làm hoạt hóa các thụ thể TC glycoprotein GP IIb/IIIa Các thụ thể này giúp hoạt hóa TC bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố von Willebrand (một protein có khối lượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính TC

- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP,

huy động calcium từ mô lưới nội bào tương làm nồng độ calcium trong TC tăng lên gây nên sự kích hoạt actin và myosin TC làm TC co lại Khi TC co lại, các thụ thể glycoprotein GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu cú ỏi tớnh mạnh với đoạn peptid RGD của fibrinogen Fibrinogen nối kết các TC với nhau, tạo thành sự kết dính TC và thành lập huyết khối

1.3.2 Các thuốc kháng tiểu cầu

Có thể chia làm 2 nhóm: thuốc chống kết dính TC và thuốc chống kích hoạt TC:

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP

IIb/IIIa để ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính TC thực sự trực tiếp được gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:

- Kháng thể đơn dòng: Abciximab

- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn

- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:

+ Peptid: Epifibatid

+Không Peptid: Tirofiban Lamifiban, Roxifiban

Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa

đến sự ức chế các chức năng của TC Tất cả những chất ngoài thuốc kháng

GP IIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:

+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổng hợp thromboxan

+ Ticlopidin và clopidogrel, 2 phân tử tương tự có tên thienopyridin ức chế sự đáp ứng với ADP

+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểu cầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệ thống chống kích hoạt

Chế độ hai thuốc chống kết tập TC gồm aspirin với clopidogrel do đó là khởi đầu bắt buộc đối với những bệnh nhân được đặt Stent mạch vành

1.3.3 Vai trò của các thuốc chống NTTC ở bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da

NTTC đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sự NTTC có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòng thiếu máu cục bộ cấp tính Hai nhóm thuốc (aspirin và clopidogrel) ức chế 2 vị trí khác nhau của quá trình NTTC, là hai thuốc chủ yếu được lựa chọn để dự phòng tiờn phỏt và thứ phỏt cỏc bệnh lý mạch vành

Aspirin: Là acid acetyl-salicylic, được dùng từ lâu để chống đau, hạ sốt

Aspirin được phát hiện bởi nhà khoa học người Đức Felix Hoffman từ năm

1899, chủ yếu ứng dụng trong điều trị hạ sốt và giảm đau Mãi tới năm 1955 người ta mới phát hiện thấy ngoài tác dụng hạ nhiệt và giảm đau, aspirin còn

có tác dụng kéo dài thời gian chảy máu Tác giả Beaumont và cộng sự thấy có thể dùng để dự phòng huyết khối nhưng mãi đến năm 1967 thì những nghiên cứu trên lâm sàng mới thực sự được tiến hành Aspirin acetyl-hoỏ men cyclo-oxygenase của màng TC và tế bào nội mạc thành mạch làm cho men này không có hoạt tính, cản trở sự tổng hợp prostaglandin endoperoxyd (qua đó

ức chế việc hình thành cả thromboxan A2 và prostacyclin) Tác động ở mảng

TC là không hồi phục vì TC không có nhân, khác với tác động trên tế bào nội mạc thành mạch có nhân là có hồi phục, tế bào này vẫn có khả năng sản sinh men cyclo-oxygenase Aspirin chỉ tác động một phần đối với kết tập TC do tác động của ADP, thrombin, collagen

Nghiên cứu ISIS-2 (The Second International Study of Infarct Survival 1988) đã xác định vai trò của aspirin trong MI 17.187 bệnh nhân nghi ngờ có

MI trong 24 giờ đầu được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng streptokinase, hoặc aspirin, hoặc cả hai hoặc giả dược Điều trị Aspirin giảm 21% tỷ lệ tử vong trong 5 tuần đầu tiên

Nghiên cứu ATC- 1994 (The Antiplatelet Trialist Collaboration) phân tích ngẫu nhiên đa biến trên 174 bệnh nhân chứng minh các thuốc chống đông làm giảm 10- 14% thiếu máu cục bộ tái phát và 25% tỷ lệ tử vong do các bệnh mạch máu Vai trò dự phòng chống tiờn phỏt của aspirin đã được chứng minh qua một số thử nghiệm ngẫu nhiên Một phân tích đa biến của năm thử nghiệm đánh giá trên 55.580 bệnh nhân điều trị aspirin cho thấy giảm được 32% yếu tố nguy cơ nhồi máu cơ tim

Clopidogrel: Là dẫn chất thienopyridin Clopidogrel ức chế chọn lọc và

không hồi phục quá trình gắn phân tử ADP (adenosin diphosphat) vào các thụ cảm thể của nó trên bề mặt TC, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được hoạt hoá kết quả là các TC không kết dính được với nhau, do vậy chống được hình thành cục máu đông Tác dụng chống kết vón xuất hiện ngay ngày đầu

tiên sau khi uống liều thuốc 75mg và tăng dần rồi đạt đến độ ổn định sau khoảng thời gian từ 3 - 7 ngày Tác dụng chống kết vón cũng như thời gian chảy máu kéo dài sẽ giảm dần và quay trở lại giá trị ban đầu sau khoảng 5 ngày không uống thuốc.Hiện nay, đây là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất với biệt dược Plavix Nhiều nghiên cứu cho thấy, Plavix có tác dụng làm giảm tới 50% các biến chứng tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột tử) ở những bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp Vai trò của clopidogrel trong hội chứng mạch vành cấp đã được khẳng định qua các nghiên cứu CURE và PCI-CURE Khi cho thuốc này đã làm giảm nguy cơ tương đối tới 30% so với nhúm khụng được cho.

Biến chứng đáng sợ nhất của clopidogrel là chảy máu đường tiờu hoỏ Tuy nhiên, nếu tôn trọng chống chỉ định chặt chẽ và cách sử dụng thuốc thì tỷ

lệ này cũng rất thấp Cụ thể: chảy máu đường tiêu hóa mức độ nặng (0,49%),

tỷ lệ này ít hơn aspirin (0,71%)

Trong nghiên cứu CAPRIE, so sánh clopidogrel (75 mg /ngày) với aspirin (325 mg /ngày) ở 19.185 bệnh nhân NMCT, đột quỵ hay bệnh mạch máu ngoại biờn(PVD) cho thấy clopidogrel ít nhất có hiệu quả như aspirin trong việc giảm các biến chứng mạch máu

Nghiên cứu Post-hoc CAPRIE phân tích cho thấy clopidogrel trội hơn aspirin trong nhóm nguy cơ cao Clopidogrel có vai trò quan trọng chủ yếu trong việc ngăn ngừa huyết khối cấp và bán cấp trong Stent Các nghiên cứu CURE 2000, PCI-CURE 2001và CREDO 2002 thấy rằng phối hợp các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu đã cho hiệu quả tốt hơn nhiều so với điều trị đơn trị liệu aspirin Các nghiên cứu CLARITY-TIMI và COMMIT/CCS-2, 2005 ở 45.852 bệnh nhân đã cho thấy hiệu quả của phối hợp các thuốc chống NTTC

mà không gia tăng chảy máu lớn

Hiện nay liều clopidogrel thường được dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và trước can thiệp mạch vành qua da là 300 mg nạp, sau đó duy trì 75 mg/ngày Kết quả của một số nghiên cứu gợi ý khi tăng liều nạp clopidogrel lên gấp đôi thì sớm đạt được hiệu quả kháng tiểu cầu mạnh hơn

và giảm được các biến cố thiếu máu cục bộ Mặt khác, liều aspirin dùng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp và khi can thiệp mạch vành qua da thay đổi tùy theo từng trung tâm Nghiên cứu CURRENT-OASIS xác định liều aspirin

và liều clopidogrel tối ưu trong điều trị bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được lên chương trình can thiệp mạch vành qua da sớm, đưa ra phác đồ điều trị kháng tiểu cầu tối ưu trong hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu cho thấy dung aspirin liều cao(300-350mg) không có hiệu quả hơn dùng liều thấp (75mg).Đồng thời liều dùng clopidogrel tối ưu tùy thuộc vào việc bệnh nhân có được can thiệp mạch vành qua da sớm hay không Đối với bệnh nhân không được can thiệp mạch vành qua da (điều trị nội khoa hoặc chuyển mổ bắc cầu), nờn dựng liều clopidogrel chuẩn như hiện nay (nạp 300 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày) Ngược lại, đối với bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da, nên tăng gấp đôi liều clopidogrel (nạp 600

mg, sau đó 150 mg/ngày cho đến ngày thứ 7, sau đó duy trì 75 mg/ngày) Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, ứng với mỗi 1000 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được can thiệp mạch vành qua da sớm, thay vì dùng liều chuẩn clopidogrel, tăng liều clopidogrel lên gấp đôi giúp ngăn ngừa thêm 6 ca nhồi máu cơ tim và 7 ca huyết khối stent với cỏi “giỏ phải trả” là tăng thêm 3 ca chảy máu nặng (Tuy nhiên chảy máu dẫn đến tử vong, chảy máu liên quan với mổ bắc

cầu mạch vành và chảy máu nặng theo tiêu chuẩn TIMI không tăng)

Nghiên cứu CRUSADE cho thấy ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ST chờnh lờn không được can thiệp mạch vành qua da sớm, dùng clopidogrel trong 24 giờ đầu giảm tử vong trong bệnh viện và cải thiện có ý

nghĩa tiên lượng Trong khi đó dùng clopidogrel sớm không làm tăng nguy

cơ chảy máu nặng, kể cả ở những bệnh nhân được mổ bắc cầu mạch vành Kháng kết tập tiểu cầu là nền tảng của điều trị nội khoa trong và sau đặt

stent mạch vành để ngăn chặn biến chứng huyết khối cả ngắn và dài hạn Điều

trị hai thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) bằng aspirin và clopidogrel đã được chứng minh rất hiệu quả trong ngăn chặn các biến cố như huyết khối trong stent cấp và bán cấp, nhồi máu cơ tim (NMCT) và tử vong (TV) sau đặt stent mạch vành cho cả hai loại stent thường BMS (ISAR, FANTASTIC, STARS, ) và stent DES(CURE, CREDO ), với thời gian thay đổi từ ít nhất 4 tuần (cho BMS) tới ít nhất 12 tháng ,và gần đây hơn là ít nhất 15 tháng (cho DES)

1.3.4 Phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu

Điều trị thuốc kháng NTTC đã và đang là nền tảng của điều trị tim mạch hiện đại Một số lượng lớn bệnh nhân mắc bệnh tim thiếu máu cục bộ trên toàn thế giới đang được điều trị với aspirin liều thấp có/ không có clopidogrel Tuy nhiên, một số người trong số họ vẫn bị hội chứng mạch vành cấp hoặc đột quỵ Có nhiều nguyên nhân điều trị thất bại nhưng kháng aspirin và clopidogrel đang là điều cấp thiết phải quan tâm Theo nghĩa rộng, kháng đề cập đến sự tiếp tuc xuất hiện thiếu máu cục bộ mặc dù liệu pháp kháng TC đầy đủ và tuân thủ Điều này được gọi là "thất bại của điều trị" Khái niệm kháng thuốc được giới hạn khi mà aspirin hay clopidogrel không đạt được hiệu quả dược lý của nó ở cấp độ tế bào Chẩn đoán nhanh và chính xác kháng aspirin và /hoặc clopidogrel phụ thuộc vào sự phát triển của các xét nghiệm labo đáng tin cậy Xét nghiệm chức năng TC có hiệu quả trong việc

đo lường tác dụng chống NTTC của aspirin hay clopidogrel

Một số phân loại đáp ứng với điều trị thuốc kháng NTTC

(theoJ.Am.Coll.Cardiol.2010;56;317-318)

 Theo độ NTTC đo được sau điều trị:(PA: Platelet Aggregation)

- Hight post PA: Độ NTTC > 70 %

- Intermediate post PA: Độ NTTC 50 – 70 %

- Low post PA: Độ NTTC < 50 %

- ∆ A: < 10 %: Nonresponsiveness (không đáp ứng với thuốc- kháng)

- ∆ A: 10 – 30 %: Intermediate responsiveness (đáp ứng trung bình- kháng vừa)

tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày tiểu cầu với ADP

có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với thuốc Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng tiểu cầu Sau khi được hấp thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa

bởi hệ enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12

5 Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có

mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 Trong số này có một gen allele mang tên CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel 7 Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel thấp hơn những người không mang gen này Kết quả của các nghiên cứu đó giỳp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng làm nảy sinh câu hỏi “Cú nờn xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một cách thường qui cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người được can thiệp mạch vành qua da hay khụng?” Cách tiếp cận này lụ-gớch về mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này

1.3.6 Xử trí đề kháng clopidogrel

Khắc phục sự đề kháng clopidogrel, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu việc tăng liều nạp hoặc tăng liều duy trì

- Tăng liều nạp clopidogrel: Liều nạp clopidogrel thông thường là 300

mg và khi chuẩn bị can thiệp mạch vành qua da là 600 mg Trong nghiên cứu ISAR-CHOICE Von Beckerath và cộng sự đã thử dùng liều nạp 900 mg cho bệnh nhân cần can thiệp mạch vành qua da và so sánh lợi ích của liều nạp 900

mg với liều nạp 600 mg Kết quả cho thấy liều nạp 900 mg không hơn liều nạp

600 mg xét về mặt ức chế tiểu cầu và nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel trong huyết tương sau khi uống Các tác giả giải thích điều này là do

khi bệnh nhân uống một lúc một liều clopidogrel cao hơn 600 mg thì lượng clopidogrel hấp thu cũng không nhiều hơn so với khi uống 600 mg

- Tăng liều duy trì clopidogrel : Liều duy trì chuẩn của clopidogrel là

75 mg/ngày Trong năm 2007 có 2 thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả ức chế tiểu cầu của liều clopidogrel 150 mg/ngày với liều chuẩn là ISAR-CHOICE 2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose a High Oral maintenance dose for Intensified Clopidogrel Effect 2) và OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus)

Tham gia ISAR-CHOICE 2 có 60 bệnh nhân đã được can thiệp mạch vành qua da thành công và được dùng liều nạp clopidogrel 600 mg Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc

75 mg/ngày trong 30 ngày Sau 30 ngày chức năng tiểu cầu được đánh giá bằng phương pháp đo kết tập quang học (optical aggregometry) và máy VerifyNow Kết quả cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhóm 75 mg/ngày, dù là đo bằng phương pháp kết tập quang học (hình 3) hay bằng máy VerifyNow

Trong OPTIMUS 40 người bệnh mạch vành có đái tháo đường týp 2, đang được điều trị bằng phối hợp aspirin-clopidogrel và đáp ứng kém với clopidogrel (kết tập tiểu cầu tối đa dưới tác dụng của 20 mmol/l ADP > 50%) được phân ngẫu nhiên cho dùng clopidogrel duy trì 150 mg/ngày hoặc 75 mg/ngày trong 30 ngày Sau 30 ngày, các tác giả nhận thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm 150 mg/ngày cao hơn có ý nghĩa so với nhúm dựng 75mg/ ngày

Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ

về can thiệp mạch vành qua da năm 2005, ở những bệnh nhân mà huyết khối stent bán cấp có thể gây hậu quả nghiêm trọng hoặc tử vong (thân chung mạch vành trái không được bảo vệ, chỗ chia nhánh thân chung, hoặc động

mạch vành cuối cùng còn thông suốt), nên xem xét việc khảo sát chức năng tiểu cầu và nếu mức độ ức chế tiểu cầu < 50% yhỡ nên tăng liều duy trì clopidogrel lên 150 mg/ngày.

1.4 Tình hình nghiên cứu độ tập trung tiểu cầu trên bệnh nhân sau đặt

can thiệp sten mạch vành trên thế giới và trong nước

Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới về sự kháng thuốc clopidogrel ở bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da; mối liên quan giữa sự kháng clopidogrel với các liều clopidogrel khác nhau, cũng như mối liên quan giữa sự kháng clopidogrel với các biến chứng sau can thiệp động mạch vành đặc biệt là biến chứng huyết khối trong stent

- Các nhà nghiên cứu Israel đã đánh giá kháng clopidogrel bằng xét nghiệm kết tập tiểu cầu bởi ADP ở 60 bệnh nhân được tạo hình mạch với stent vì nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chờnh lờn Bệnh nhân được chia thành 4 nhóm dựa trên phạm vi giảm kết tập tiểu cầu Tỷ lệ kháng clopidogrel

ở bệnh nhân nhồi máu cỏ tim lên tới 25%.Sau 6 tháng theo dõi, tỷ lệ bị tai biến huyết khối tái phát là 40% ở nhúm khỏng thuốc Ngược lại, tỷ lệ ở nhúm

cú kết tập tiểu cầu giảm nhất kế tiếp chỉ là 6,7% Không có bệnh nhân nào trong hai nhóm kia bị tai biến Mặc dù, số người tham gia nghiên cứu ít, nhưng dữ liệu này gợi ý rằng từng cá nhân có đáp ứng khác nhau với clopidogrel trong khung cảnh can thiệp mạch vành qua da, việc sau nhồi máu

cơ tim cấp có đoạn ST chờnh lờn và kháng clopidogrel có thể là dấu ấn tăng nguy cơ tai biến tim mạch tái phát

Trong nghiên cứu EXCELSIOR, các tác giả nhận thấy những người được đặt stent mạch vành có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu (residual platelet aggregation) > 14% sau liều nạp 600 mg clopidogrel có nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc can thiệp lại trên mạch vành đích sau 30 ngày cao hơn có ý nghĩa so với những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14% Tần suất

chết hoặc nhồi máu cơ tim sau 1 năm của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu > 14% cao gấp 3 lần so với tần suất này của những người có mức kết tập tiểu cầu tồn lưu < 14%

Một nghiờn cứu khác của Wang ZJ và CS (Trung quốc) tìm hiểu mối liên hệ giữa tỷ lệ kháng clopidogrel ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có đặt stent phủ thuốc với biến chứng huyết khối trong stent Kết quả cho thấy có tới 16.9% huyết khối xuất hiện trong nhúm khỏng clopidogrel, trong đó ở nhúm khụng khỏng tỷ lệ huyết khối chỉ là 6.2% (p = 0.010) Như vậy sự kháng clopidogrel là 1 yếu tố nguy cơ độc lập cho sự hình thành huyết khối trong stent ở bệnh nhân can thiệp với stent phủ thuốc

Trong nghiờn cứu của Tavassoli N và CS (Toulouse, France) cho thấy khi tăng liều duy trì clopidogrel lên 150 mg ở các bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành có kháng clopidogrel đã làm giảm biến cố huyết khối trong stent rõ rệt so với nhúm dựng liều duy trì 75mg (p= 0.001).Một nghiên cứu

khác của Paul A và CS cho thấy với liều nạp 600mg clopidogrel làm giảm tỷ

lệ kháng thuốc có ý nghĩa thống kê so với liều 300mg

Ở Việt nam, từ năm 2002-2003 chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp trước và sau điều trị Hiện nay đang có 1 nghiên cứu về sự kháng aspirin ở bệnh nhân động mạch vành của 1 tác giả khác nhưng kết quả chưa được công bố Chưa có nghiên cứu nào đánh giá mức độ kháng clopidogrel ở bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Bệnh nhân.

Nghiên cứu dự kiến tiến hành trên 50 bệnh nhân có bệnh mạch vành ( hội chứng mạch vành cấp: nhồi máu cơ tim cấp, đau thắt ngực không ổn định; đau thắt ngực ổn định) được chụp và can thiệp mạch vành qua da từ tháng 3/ 2011 đến tháng 8 năm 2010 tại Bệnh viện Hữu nghị

2.1.2.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

trong 3 tiêu chuẩn sau :

1 Cơn đau thắt ngực điển hình (cảm giác bị đố ộp sau xương ức có thể lan đến cổ, hàm, vai, hoặc cánh tay ) kéo dài > 30 phỳt,dựng cỏc thuốc giãn vành không đỡ

2 Biến đổi điện tâm đồ: ST chờnh lờn ≥1mm ở ít nhất 2 chuyển đạo

3 Men tim tăng cao: CPK tăng lên ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên của bình thường

1 Có cơn đau ngực điển hình trờn lõm sang, xuất hiện ngay khi nghỉ, không liên quan đến gắng sức, ít hoặc không đáp ứng vớithuốc giãn vành

2 các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh xuống, sóng T đổi chiều, ST chờnh lờn thoáng qua Có 20% bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định không có biến đổi điện tâm đồ

3 Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng

4 Yếu tố nguy cơ cao của bệnh động mạch vành: