thụ thể insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường

thụ thể insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI 2 PHÒNG SAU ĐẠI HỌC @ BÀI TIỂU LUẬN THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI QUAN HỆ CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG PHẠM THỊ THU PHƯƠNG LỚP K14 - SINH HỌC THỰC NGHIỆM Hà Nội, 11-2011 MỤC LỤC Phần mở đầu Chương 1: Giới thiệu về Insulin 1.1 Cấu trúc phân tử Insulin 1.2 Vai trò sinh học của Insulin 1.2.1 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa Hydratcacbon 1.2.2 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa lipid 1.2.3 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa protein 1.2.4 Các tác động đáng chú ý khác của Insulin 1.3 Tổng hợp Insulin trong cơ thể 1.4 Điều hòa tổng hợp Insulin Chương 2: Giới thiệu về bệnh tiểu đường 2.1 Dịch tễ học 2.2 Phân loại, nguyên nhân, triệu chứng và hướng điều trị 2.2.1 Tiểu đường typ I 2.2.2 Tiểu đường typ II 2.3. Biến chứng 2.3.1 Biến chứng ở mắt 2.3.2 Biến chứng ở thận 2.3.3 Biến chứng ở tim và mạch máu 2.3.4 Biến chứng acid hóa và tăng áp lực phân tử trong máu (Ketoacidosis and Hyperosmolarity) 2.3.5 Biến chứng của thần kinh 2.3.6 Những biến chứng ở da và nhiễm trùng 2.3.7 Những biến chứng khác Chương 3: Thụ thể Insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường 3.1 Thụ thể Insulin 3.1.1 Cấu trúc 3.1.2 Hoạt tính tyrosine kinase 3.2 Điều hoà lượng đường trong máu 3.2.1 Điều hoà phân giải glycogen 3.2.2 Sự điều hoà tổng hợp glycogen 3.3 Insulin và các protein vận chuyển glucose Phần kết luận Tài liệu tham khảo MỞ ĐẦU Bệnh tiểu đường là một trong những căn bệnh đe dọa nghiêm trọng tới sức khoẻ của con người. Số người mắc bệnh tiểu đường đang ngày càng tăng, và đương nhiên, sẽ kéo theo sự gia tăng các biến chứng của căn bệnh này như thần kinh, xơ vữa động mạch… Người ta đã tổng kết và thấy rằng tiểu đường là nguyên nhân gây tử vong lớn thứ 2 trên thế giới (sau các bệnh về tim mạch). Điều đó đòi hỏi phải tìm ra những hướng tiếp cận mới cho việc ngăn ngừa và điều trị căn bệnh này. Nguyên nhân gây ra bệnh tiểu đường là do tác động phức tạp giữa gene và các yếu tố môi trường, từ đó dẫn tới sự bất bình thường trong quá trình điều hoà lượng glucose trong cơ thể liên quan tới những vấn đề về hormone Insulin, đây là hormone quan trọng nhất cho quá trình lưu trữ, sử dụng đường, acid amin và acid béo và duy trì lượng đường trong máu. Các hormone có thể gây ra thay đổi lớn trong chuyển hóa với nồng độ thấp là nhờ có sự hoạt động của hệ thống khuếch đại tín hiệu thông tin trao đổi chất ở màng tế bào, trong đó quan trọng nhất là các thụ thể (receptor). Mỗi hormone có một loại thụ cảm thể đặc hiệu, đối vơi Insulin ta có thụ thể Insulin. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng receptor màng tế bào có vai trò sinh học trong hoạt động của tế bào, trong sự nhận diện, truyền tin, tác dụng của hormone. Trong khuôn khổ bài tiểu luận này tôi tìm hiểu về thụ thể Insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường, hy vọng những kiến thức này sẽ cung cấp cơ sở lý thuyết cho những tìm hiểu sâu hơn của người đọc. Mặc dù trong quá trình làm tiểu luận tôi đã cố gắng thu thập và xử lý tài liệu nhưng chắc không tránh khỏi thiếu sót, rất mong được cô giáo và các bạn góp ý. Tôi xin chân thành cảm ơn. Hà Nội, ngày 10 tháng 11 năm 2011 CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU VỀ INSULIN 1.1 Cấu trúc phân tử Insulin Insulin là một hormone protein do tế bào beta của tiểu đảo Langerhans trong tuyến tụy sinh ra. Phân tử protein Insulin tương đối nhỏ, có khối lượng khoảng 6000 Dalton (Da), được cấu tạo bởi 2 chuỗi polypeptide A và B. Các chuỗi A và B liên kết với nhau bằng các cầu disulfua, ngoài ra còn có một cầu disulfua nữa nằm trong chuỗi A. Hình 1: Tuyến tụy trong cơ thể người Ở hầu hết các loài, chuỗi A bao gồm 21 amino acid còn chuỗi B có 30 amino acid. Mặc dù trình tự amino acid của Insulin khác nhau giữa các loài nhưng một số đoạn nhất định của phân tử lại có tính bảo tồn cao, các đoạn đó có chứa vị trí của 3 cầu disunfua, cả 2 đầu của chuỗi A và nhánh bên của của đầu cacboxyl (-COOH) của chuỗi B. Sự tương đồng trong trình tự amino acid dẫn đến cấu trúc 3 chiều của Insulin ở các loài khác nhau rất giống nhau. Insulin tách chiết từ một động vật có khả năng hoạt động sinh học cao trong nhiều loài khác. Các phân tử Insulin có xu hướng tạo thành dạng dime trong dung dịch do hình thành các liên kết hidro giữa các đầu cacboxyl của các chuỗi B. Ngoài ra, khi có mặt các ion kẽm, các dime Insulin liên kết tạo thành hexame. Các mối tương tác này có ý nghĩa rất quan trọng trong điều trị. Dạng monomer và dạng dime dễ dàng khuếch tán vào máu, trong khi đó dạng hexame khuếch tán rất kém. Do đó sự hấp thụ các thuốc chứa hàm lượng hexame cao thường bị chậm và ngưng hẳn. Vấn đề này đã thúc đẩy sự ra đời của một số loại Insulin giả tái tổ hợp. Loại chất đầu tiên như thế được bán trên thị trường là Insulin lispro, phân tử chất này có trật tự Lysin và Prolin trên đầu cacboxyl của chuỗi B bị đảo ngược. Sự cải biến đó không làm mất khả năng gán với thụ thể của Insulin nhưng làm giảm tối đa khuynh hướng hình thành dạng dime và hexame. Hình 2: Cấu trúc phân tử Insulin 1.2 Vai trò sinh học của Insulin Insulin là một trong những hormone điều hòa nồng độ glucose trong máu. Chức năng cân bằng nội môi và năng lượng sinh học này cực kỳ quan trọng bởi vi glucose là nguồn nhiên liệu chính của hô hấp tế bào và nguồn khung cacbon quyết định cần cho tổng hợp các chất hữu cơ. Cân bằng trao đổi chất phụ thuộc vào việc duy trì glucose máu ở gần một điểm ổn định, khoảng 90 mg/ml ở máu người (theo Campbell). 1.2.1 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa Hydratcacbon Glucose được giải phóng từ tinh bột, saccharose, v.v nhờ thủy phân khi tiêu hóa thức ăn, sau đó được hấp thu vào máu ở ruột non. Nồng độ glucose cao trong máu kích hoạt sự giải phóng Insulin và Insulin hoạt động trong các tế bào khắp cơ thể nhằm thúc đẩy sự hấp thu, sử dụng và dự trữ glucose. Tác động của Insulin lên trao đổi glucose thay đổi tùy theo mô đích. Các phân tử Insulin tuần hoàn trong dòng máu cho tới khi chúng gắn với thụ thể của chúng trên màng tế bào. Khi đó phức hệ thụ thể - Insulin khởi phát một chuỗi truyền tín hiệu mang thông tin được phát ra bởi Insulin: chuyển glucose ra khỏi huyết tương. Trong một loạt các đáp ứng tế bào do sự hoạt hóa của Insulin gây ra thì chìa khóa trong trao đổi chất glucose là bước làm tăng sự hoạt động của protein vận chuyển glucose GLUT4 glucose transporter. Nhờ sự vận chuyển thuận lợi glucose vào trong tế bào, các GLUT4 đã loại glucose ra khỏi dòng máu một cách hiệu quả. Những thay đổi như vậy kéo dài từ vài phút đến vài giờ. GLUT4 có mặt trên màng tế bào của nhiều loại mô trong cơ thể như mô cơ xương (đốt cháy glucose làm năng lượng), mô mỡ (chuyển glucose thành triglycerit để dự trữ) và mô gan. * Làm tăng sự thoái hóa glucose ở cơ Màng ở tế bào bình thường chỉ cho glucose khuếch tán qua nhưng rất ít (trừ khi có tác dụng của Insulin). Ngoài bữa ăn ra lượng Insulin được bài tiết ra rất ít nên glucose khó được khuếch tán qua màng tế bào cơ. Khi lao động nặng nhọc, tế bào cơ đã sử dụng một lượng lớn glucose mà không cần một lượng Insulin tương ứng (lý do của nó thì chưa được rõ ràng). Khi tế bào cơ đã sử dụng nhiều glucose (vài giờ sau bữa ăn) lúc này nồng độ của g trong máu sẽ tăng lên cao, Insulin sẽ được bài tiết ra nhiều hơn nên đã làm tăng sự vận chuyển glucose vào các tế bào cơ. * Làm tăng dự trữ Glycogen ở cơ Nếu sau bữa ăn mà cơ không vận động thì glucose vẫn được chuyển vào tế bào cơ. Lượng glucose mà không được sử dụng sẽ được tích lũy dự trữ dưới dạng glycogen để được dùng khi cơ thể cần thiết. * Làm tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng glucose ở gan Một trong những tác dụng quan trọng nhất của Insulin là làm cho hầu hết glucose được hấp thụ từ ruột vào máu sau bữa ăn trở thành glycogen dự trữ. Sau đó khi đói thì nồng độ glucose trong máu giảm xuống, tuyến tụy dẽ giảm sự bài tiết Insulin. Lúc này glycogen ở gan sẽ được phân giải thành glucose và làm cho nồng độ glucose trong máu tăng lên. Cơ chế của Insulin với sự làm tăng thu nhập, dự trữ g ở gan như sau: Insulin sẽ làm mất hoạt tính của phosphorylase của gan là enzyme phân giải glycogen thành glucose. Insulin làm tăng hoạt tính của enzyme glucokinaza là enzyme phát động sự phosphoryl hóa glucose trong tế bào gan. Khi glucose đã được phosphoryl hóa thì không khuếch tán qua màng để trở lại máu. Vì vậy, Insulin đã làm tăng thu nhập glucose vào tế bào gan. Insulin làm tăng hoạt tính của các enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp glycogen ở gan. Khi lượng glucose được đưa vào tế bào gan quá nhiều thì chúng sẽ được dự trữ lại dưới dạng glycogen như đã nói ở trên hoặc là dưới tác dụng của Insulin thì lượng glucose thừa sẽ được chuyển thành acid béo và được chuyển đến các mô lipid để dự trữ lại. * Làm ức chế quá trình tạo ra các loại đường mới Hình 3: Insulin điều hòa lượng glucose trong máu Insulin đã có tác dụng làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzyme đã tham gia vào quá trình tạo ra các loại đường mới. Insulin đã có tác dụng làm giảm sự giải phóng các amino acid từ các tế bào cơ va từ các mô khác để vào gan. Do vậy đã làm giảm các nguyên liệu của các quá trình tạo ra các đường mới. Nhờ có tác dụng đó mà Insulin đã có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu. 1.2.2 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa lipid Insulin có tác động quan trọng lên quá trình trao đổi lipit. Các tác động đó bao gồm: * Làm tăng sự tổng hợp acid béo và vận chuyển acid béo đến các mô mỡ Dưới tác dụng của Insulin, một mặt lượng glucose được sử dụng nhiều cho việc tạo ra năng lượng nên đã tiết kiệm được việc sử dụng hết sẽ được tạo thành các acid béo ở gan và được chuyển đến các mô mỡ. Insulin đã làm tăng sự tổng hợp các acid béo nhờ các tác dụng sau đây: Insulin đã làm tăng sự vận chuyển glucose vào các tế bào gan. Khi mà nồng độ của glycogen đã đạt tới mức 5 - 6 % khối lượng của gan. Lúc đó có sự ức chế không cho gan tiếp tục tổng hợp glycogen nữa. Tất cả lượng glucose đã được vận chuyển thêm tới gan sẽ được tạo thành pyruvat rồi thành acetyl CoA để tổng hợp thành các acid béo. Khi glucose đã được sử dụng để tạo thành năng lượng do tác dụng của Insulin thì một lượng lớn iso citrate đã được tạo thành. Các ion này sẽ hoạt hóa enzyme Acetyl - CoA - Cacboxylasa là enzyme cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp các acid béo. Hầu hết các acid đã được tạo thành ở gan sẽ được sử dụng để tạo thành triglycerit là loại mỡ dự trữ. Các triglycerit được đưa từ tế bào gan vào máu ở dạng lipoprotein lipaza có ở thành mạch máu của mô mỡ. Enzyme này sẽ phân giải triglycerit trở lại thành acid béo và hấp thu vào mô mỡ, rồi acid béo lại được chuyển trở lại thành triglycerit. * Làm tăng sự tổng hợp triglycerit từ acid béo để tăng dự trữ lipid ở mô mỡ Insulin có 2 tác dụng sau đây: Insulin sẽ ức chế enzyme xúc tác phản ứng phân giải triglycerit là dạng dự trữ lipid ở mô mỡ. Do vậy đã làm giảm sự giải phóng acid béo vào máu. Insulin có tác dụng tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào để vào tế bào lipid theo một cơ chế tương tự như vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ. 1.2.3 Tác dụng của Insulin lên quá trình chuyển hóa protein * Lên quá trình tổng hợp và dự trữ protein Vài giờ sau khi ăn lượng các chất dinh dưỡng được tăng lên cao trong máu. Do vậy, những glucose, acid béo và cả protein cũng được dự trữ ở mô, do đó Insulin là rất cần thiết cho quá trình này. Cơ chế của Insulin với sự làm tăng dự trữ protein còn chưa được rõ rang như glucose hoặc lipid. Tuy vậy, người ta đã cho rằng Insulin có các tác dụng chủ yếu sau đây: [...]... của một hoặc nhiều enzym quan trọng đối với chức năng của tế bào Như vậy, insulin đã tác động trúng đích của nó Các bệnh nhân bị bệnh tiểu đường typ II đối kháng insulin vẫn tiết insulin bình thường nhưng các mô của chúng không trả lời đối với insulin của bản thân hoặc đối với insulin được tiêm vào cơ thể Ở những người mắc bệnh này vùng hoạt tính tyrosine kinase của thụ thể insulin đã bị đột biến Insulin. .. giữ đường trong máu bằng với người bình thường Những người quá yếu, ta giữ đường càng gần mức bình thường càng tốt Nó giúp ta giãm biến chứng nhưng điều tốt nhất là ta chận bệnh tiểu đường loại 2 trước khi nó xảy Điều này hiện nay chúng ta có thể làm được dể dàng nếu chúng ta hiểu được thế nào là bệnh tiểu đường loại 2 và đặt quyết tâm ngừa nó CHƯƠNG 3 THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI QUAN HỆ CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU... mẫn cảm với tiểu đường typ I , mặc dù chức năng của nó còn đang được nghiên cứu Đối với hệ tiểu đường typ I, để điều trị, chỉ cần bổ sung thêm insulin là có thể duy trì được sự sống cho người bệnh Đối với những bệnh nhân bị tiểu đường typ I không thể kiểm soát tốt đường huyết bằng các loại thuốc uống thì sử dụng liệu pháp Insulin tích cực là chìa khóa để bệnh nhân kiểm soát đường huyết của mình và ngăn... tính axit trong máu ( thể ketone) can thiệp vào quá trình hô hấp nội bào 2.2.2 Tiểu đường typ II Tiểu đường typ II, còn gọi là tiểu đường không phụ thuộc insulin (NIDDMnon -insulin- dependent-diabete mellitus * Nguyên nhân Khi giải phẫu bệnh lý vi thể ở đảo tụy cho thấy: chỉ có 25% bệnh nhân tiểu đường có giảm tiết Insulin, 25% không giảm tiết và 50% tế bào beta tăng tiết Như vậy tiểu đường typ II đặc trưng... tyrosine kinase Hình 13: Thụ thể Insulin Thụ thể insulin có dạng cấu trúc phân tử giống với hàng loạt thụ thể hormon khác và cũng tương tự như cấu trúc của thụ thể nhận biết yếu tố sinh trưởng Tất cả chúng đều giống nhau về cấu trúc và đều có hoạt tính tyrosine kinase Chẳng hạn các thụ thể EGF (yếu tố tăng trưởng biểu bì) và PDGF (yếu tố tăng trưởng bắt nguồn từ tiểu cầu) đều có cấu trúc và trình tự acid amin... dài; bệnh nhân nữ hay bị ngứa vùng do nhiễm nấm âm hộ; bệnh nhân nam bị liệt dương Loại tiểu đường typ II chiếm khoãng 90% số ca bị bệnh tiểu đường Tiểu đường typ II thường xuất hiện nhiều ở lứa tuổi trên 45 Do các triệu chứng của nó xuất hiện chậm nên người bệnh có thể không nhận biết được ngay họ đang mắc bệnh Mặc khác, các nhà khoa học cho rằng có mối liên quan chặt chẽ giữa béo phì và tiểu đường. .. Insulin vẫn liên kết bình thường với thụ thể đã đột biến nhưng vùng tyrosine kinase của thụ thể bị bất hoạt và hậu quả liên kết của insulin không xảy ra theo hướng bình thường Hình 15: Cơ chế tác động của Insulin điều hòa nồng độ glucose trong máu 3.2 Điều hoà lượng đường trong máu Cơ thể hấp thụ glucose theo 2 con đường: trực tiếp từ thức ăn và gián tiếp từ các acid amin và lactate thông qua quá trình... hấp thụ của thận thì cơ quan này sẽ đào thải glucose theo nước tiểu dẫn đến nước và ion cần thiết cho sự trao đổi chất qua màng tế bào ra ngoài Có hai loại tiểu đường chính: 2.2.1 Tiểu đường typ I Tiểu đường typ I hay còn gọi là tiểu đường phụ thuộc insulin (IDDM -Insulin Dependent Diabetes Mellitus) * Triệu chứng Xuất hiện đột ngột, nhanh như ăn nhiều, uống nhiều, sút cân nhanh, giảm thị lực, nóng... peptitdase sẽ phân cắt proinsulin tạo insulin hoàn chỉnh và hoạt động Hình 7: Proinsulin và insulin ở người 1.4 Điều hòa tổng hợp Insulin Bằng cơ chế thần kinh và thể dịch * Cơ chế thần kinh Dưới tác dụng của những điều kiện nhất định kích thích vào thần kinh giao cảm và phó giao cảm có thể làm tăng sự bài tiết Insulin Tuy vậy hệ thần kinh thực vật ít có tác dụng trong việc điều hòa bài tiết Insulin trong trường... dư thừa của glucose trong máu sau các bữa ăn chứa nhiều đường và điều hoà sự giải phóng insulin ở đảo tụy Do đó sự hoạt động và tổn thương của các GLUT2, GLUT4 có liên quan chặt chẽ tới bệnh tiểu đường, đặc biệt là bệnh tiểu đường typ I Quá trình vận chuyển glucose qua màng có thể được mô tả tương tự như một phản ứng enzym trong đó "cơ chất" là glucose ở ngoài màng tế bào (S-out) và "sản phẩm" của phản . Hyperosmolarity) 2.3.5 Biến chứng của thần kinh 2.3.6 Những biến chứng ở da và nhiễm trùng 2.3.7 Những biến chứng khác Chương 3: Thụ thể Insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường 3.1 Thụ thể Insulin 3.1.1. BÀI TIỂU LUẬN THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI QUAN HỆ CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG PHẠM THỊ THU PHƯƠNG LỚP K14 - SINH HỌC THỰC NGHIỆM Hà Nội, 11-2011 MỤC LỤC Phần mở đầu Chương 1: Giới thiệu về Insulin 1.1. trong sự nhận diện, truyền tin, tác dụng của hormone. Trong khuôn khổ bài tiểu luận này tôi tìm hiểu về thụ thể Insulin và mối quan hệ của nó với bệnh tiểu đường, hy vọng những kiến thức này sẽ