THỤ THỂ INSULIN VÀ MỐI QUAN HỆ CỦA NÓ VỚI BỆNH TIỂU ĐƯỜNG
3.2.1 Điều hoà phân giải glycogen
Quá trình phân giải glycogen được thực hiện nhờ enzyme glycogen phosphorylase. Nó là một enzyme đồng nhị chuỗi, có 2 dạng đồng phân là mạch thẳng T và dạng hoạt động R. Khi ở dạng R, chúng có thể liên kết với glycogen. Cấu trúc R này được tăng cường nhờ sự liên kết của ATP và bị ức chế bởi việc liên kết với ATP hoặc glucose-6-phosphate. Nhờ quá trình phosphoryl hoá mà enzyme này thực hiện quá trình biến đổi hoá trị như một cách để điều hoà hoạt tính của nó. Hoạt tính tương đối của enzyme phosphorylase không bị cải biến tạo ra glucose-1- phosphate, xâm nhập vào quá trình phân giải glycogen, cung cấp ATP để duy trì sự sống. Khi lượng đường trong máu thấp, tuyến tuỵ tiết ra glucagon, một polypeptit dài 29 acid amin, liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào gan và một vài tế bào khác, làm hoạt hoá adenylate cyclase. Việc hoạt hoá này đã dẫn tới việc tăng cường sự hình thành cAMP. Khi cAMP liên kết với các tiểu đơn vị điều hoà của PKA sẽ dẫn tới việc giải phóng và hoạt hoá tiếp của các tiểu đơn vị có chức năng xúc tác. Các tiểu đơn vị sau đó sẽ bị phosphoryl hoá một số protein chứa gốc Serine và Threonine. Sự phosphoryl hoá của enzyme PKA sẽ hoạt hoá enzyme này rồi bản thân nó sẽ phosphoryl hoá enzyme phosphorylase-a bất hoạt thành dạng phosphorylase -b. Ezyme phosphorylase b sau đó tăng hoạt tính và tiến hành phân
huỷ glycogen. Cùng lúc đó, quá trình phosphoryl hóa glycogen synthase lại kìm hãm hoạt động của enzym này. Dạng bất hoạt của glycogensynthase chính là dạng đã bị phosphoryl hoá.
Hình 16: Cơ chế điều hoà phân giải glycogen thông qua con đường bất hoạt glycogen synthase PKA: Protein kinase phụ thuộc vào cAMP.
PKC: Protein kinase C, một dạng kinase hoạt động phụ thuộc Ca2+ (80kDa) PPI-1: Chất ức chế phosphoprotein phosphatase - 1
PLCγ: Phospholipase C-γ phân giải P1P2 → IP3 + DAG
Epinephrine (adrenalin) là hormon tuyến thượng thận có tác dụng trả lời lại các tín hiệu thần kinh, cần cho việc tăng cường sử dụng glucose của cơ. Khi hormon này liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào cơ gây ra quá trình phân huỷ glycogen tương tự, nhưng đồng thời cũng gây ra sự bất hoạt enzym tổng hợp glycogen là glycogen sythase bằng một cơ chế phosphoryl hoá enzym này.
Sự điều hoà hoạt tính PK (kinase của phosphorylase) còn chịu ảnh hưởng của hai cơ chế khác nhau, liên quan đến ion Ca2+. Một là thông qua hoạt động chức
năng của một tiểu tiểu đơn vị của PK là Calmodulin mà Ca2+ có thể điều hoà được enzyme này. Khi calmodulin liên kết với Ca2+ ,nó có tác dụng làm tăng hoạt tính xúc tác của PK đối với cơ chất của nó, (phosphorylase b). Do sự phân giải glycogen trong các tế bào cơ được tăng cường khi có sự kích thích co cơ nhờ acetylcholine. Khi acetylcholine được giải phóng từ các synap cơ thần kinh, nó sẽ khử cực tế bào cơ, dẫn tới việc tăng cường phóng thích Ca2+ của tế bào cơ, qua đó hoạt hoá PK. Vì vậy, khi Ca2+ nội bào tăng lên sẽ làm tăng tỷ lệ co cơ, tăng sự phân giải glycogen, giải phóng ATP. Con đường thứ hai là con đường trung gian thông qua sự hoạt hoá của adrenalin đối với các thụ thể α-adrenergic (hình 10).
Hình 17: Điều hoà phân giải glycogen bằng kinase của phosphorylase nhờ sự hoạt hoá epinephrine đối với các thụ thể α-adrenergic
PLC-γ: phospholipase C-γ.
PIP2: phosphatidyl inositol - 4,5- bisphosphate, cơ chất của PLC-γ. IP3: inositol triphosphate.
PK: Phosphorylase kinase (kinase của phosphorylase)
Thụ thể α-adrenergic ghép cặp thông qua protein G để hoạt hoá PLC-γ, qua đó làm tăng sự thuỷ phân của PIP2 màng tế bào, tạo ra sản phẩm là IP3 và DAG. DAG liên kết và hoạt hoá PKC (Protein kinase C), một enzyme phosphoryl hoá nhiều cơ chất. Một trong những enzyme được phosphoryl hoá nhờ PKC là glycogen synthase. Khi IP3 liên kết với thụ thể trên bề mặt của lưới nội chất, sẽ giải phóng ra Ca2+. Ca2+ sau đó sẽ tương tác với các tiểu đơn vị calmodulin của PK (kinase của phosphorylase) rồi hoạt hoá PK. Ca2+ cũng hoạt hoá PKC khi liên kết với DAG. Để kết thúc hoạt động của enzyme hoạt hoá glycogen phosphorylase cần phải có quá trình loại bỏ nhóm phosphate để cho enzyme đã hoạt hoá trở về dạng enzyme bất hoạt. Trong trường hợp Ca2+ cảm ứng sự hoạt hoá thì nồng độ Ca2+ giải phóng ra từ tế bào cơ phải được kết thúc khi các tín hiệu thần kinh ngừng lại. Sự loại bỏ nhóm phosphate của PK đối với phosphorylase b được thực hiện nhờ enzym phosphoprotein phosphatase (PP-1). Đây là enzym phân giải tách gốc phosphate của các phospho – protein. Hoạt tính của PP1 cần phải được điều hoà khi các gốc phosphate định vị trên các enzyme đó được loại bỏ ngay. Điều này sẽ được hoàn thành khi PP1 liên kết với chất ức chế PPI-1. PPI chỉ liên kết được với PP1 khi nó bị phosphoryl hoá bởi PKA. Đồng thời, nó cũng bị khử phosphoryl hoá nhờ PP1 (hình 11).