Đề tài Nghiên cứu thiết kế chế tạo dây chuyền thiết bị tự động bào chế hạt tân dược

Biểu B1-2-TMĐTTHUYẾT MINH ĐỀ TÀI

(Kèm theo Quyết định số 10/2007/QĐ-BKHCN ngày 11 tháng 5 năm 2007

của Bộ trưởng Bộ Khoa học và Công nghệ)

B1-2-TMĐTTHUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU

I THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ, CHẾ TẠO DÂY CHUYỀNTHIẾT BỊ TỰ ĐỘNG BÀO CHẾ HẠT TÂN DƯỢCNĂNG SUẤT TỐI THIỂU 50 KG/H

7 Lĩnh vực khoa học

Tự nhiên; Nông, lâm, ngư nghiệp;

 Kỹ thuật và công nghệ; Y dược.

1 Bản Thuyết minh này dùng cho hoạt động nghiên cứu ứng dụng và phát triển công nghệ thuộc 4 lĩnh vực khoa học

Tên tổ chức đang công tác: Viện Cơ Học và Tin Học Ứng DụngĐịa chỉ tổ chức: 291 Điện Biên Phủ, Q 3, TP Hồ Chí MinhĐịa chỉ nhà riêng: 41/1 Phạm Ngọc Thạch, P6, Q 3 TP.HCM

Tổ chức: Nhà riêng: Mobile: 0938575068 Fax: E-mail: ngoclan3010@gmail.com

Tên tổ chức đang công tác: Viện Cơ Học và Tin Học Ứng DụngĐịa chỉ tổ chức: 291 Điện Biên Phủ, Q 3, TP Hồ Chí Minh

Địa chỉ nhà riêng: 2.21 Lô B, KCN Tân Bình, Phường Tây Thạnh, Quận Tân Phú, TP.HCM

10Tổ chức chủ trì đề tài

Tên tổ chức chủ trì đề tài: Viện Cơ Học và Tin Học Ứng Dụng

Điện thoại: 08-3930876 Fax: 08-3938300

E-mail: Website: www.iami.ac.vn

Địa chỉ: 291 Điện Biên Phủ, Q 3, TP Hồ Chí Minh.

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: PGS TS NGUYỄN XUÂN MÃNSố tài khoản: 10201 00000 86136

Ngân hàng: Sở Giao dịch 2, Ngân Hàng Công Thương Việt Nam

Tên cơ quan chủ quản đề tài: Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam

2

11Các tổ chức phối hợp chính thực hiện đề tài (nếu có)1 Tổ chức 1 : Trường ĐH Y dược TPHCM

Tên cơ quan chủ quản : Bộ Y tế

Điện thoại: 08.38295641 - 08.39100293 Fax: 08.38225435Địa chỉ: 41- Đinh tiên Hoàng , Q.1, TPHCM

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS.TS Võ Thế Sơn – Hiệu trưởng Số tài khoản: 20001 48510 24660

Ngân hàng: Việt Nam Eximbank, Sở giao dịch I TP.HCM

2 Tổ chức 2 : Công ty CP Hóa Dược phẩm MEKOFAR (TW 24)

Tên cơ quan chủ quản : Tổng Công Ty Dược Việt Nam

Điện thoại: 08.37517111 - 08.38756619 Fax: 08.38752048Địa chỉ: 297/5 Lý Thường Kiệt – Quận 11 – Tp.HCM

Họ và tên thủ trưởng tổ chức: Dược Sĩ Huỳnh Thị Lan - Tổng giám đốcSố tài khoản: 10201 00001 51191

Ngân hàng: TMCP Việt Nam – Chi nhánh 7

Các cán bộ thực hiện đề tài

(Ghi những người có đóng góp khoa học và chủ trì thực hiện những nội dung chính thuộc tổ chức chủ

trì và tổ chức phối hợp tham gia thực hiện đề tài, không quá 10 người kể cả chủ nhiệm đề tài)

Họ và tên, học hàm họcvị

Tổ chức công tác

Nội dung công việc thamgia

Thời gianlàm việc cho

đề tài

(Số thángquy đổi

2)

học ứng dụng Phụ trách chế tạoChủ nhiệm 24

Phụ trách thiết kế

243 KS Nguyễn Tuấn Linh VCH&THUD Giám sát kỹ thuật, phân tích

5 KS Nguyễn Công Hải VCH&THUD Phân tích và lựa chọn cácphương án TK cơ khí Tính

toán, TK kết cấu tổng thểcủa máy

24

6 KS Đinh Văn Thắng VCH&THUD Tính toán, TK chi tiết, lập

thử nghiệm, hiệu chỉnh 208 GS.TS Lê Quan Nghiệm Khoa dược Trường

ĐH Y dược TPHCM Công nghệ bào chế dượcphẩm 249 ThS Nguyễn Đăng Thoại Công ty CP Dược

phẩm OPC Triển khai SX và Ứng dụng Nghiên cứu thực nghiệm. 1210 KS Hoàng Xuân Hải Công ty tự động

Bách Việt (Bavitech) thiết bị điều khiển, thiết kếLựa chọn phương án vàchương trình điều khiển

II MỤC TIÊU, NỘI DUNG KH&CN VÀ PHƯƠNG ÁN TỔ CHỨC THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

13 Mục tiêu của đề tài (B¸m s¸t và cụ thể hoá định hướng mục tiêu theo đặt hàng - nếu có)

Mục tiêu của đề tài bao gồm:

- Làm chủ công nghệ thiết kế chế tạo các dây chuyền thiết bị tự động và đồng bộ bào chế hạttân dược.

- Thiết kế chế tạo được một dây chuyền thiết bị bào chế hạt tân dược có năng suất tối thiểu50 kg/h.

14Tình trạng đề tài

 Mới Kế tiếp hướng nghiên cứu của chính nhóm tác giả

Kế tiếp nghiên cứu của người khác

15Tổng quan tình hình nghiên cứu, luận giải về mục tiêu và những nội dung nghiên cứu của Đề tài

15.1 ĐÁNH GIÁ TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU THUỘC LĨNH VỰC CỦA ĐỀTÀI.

(Trên cơ sở đánh giá tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, phân tích những công trình nghiên

cứu có liên quan, những kết quả mới nhất trong lĩnh vực nghiên cứu đề tài, đánh giá những khácbiệt về trình độ KH&CN trong nước và thế giới, những vấn đề đã được giải quyết, cần nêu rõnhững vấn đề còn tồn tại, chỉ ra những hạn chế cụ thể, từ đó nêu được hướng giải quyết mới - luậngiải và cụ thể hoá mục tiêu đặt ra của đề tài và những nội dung cần thực hiện trong Đề tài để đạtđược mục tiêu)

Để có thể làm chủ công nghệ thiết kế và chế tạo dây chuyền tự động và đồng bộ thiết bị bàochế hạt

tân dược phân liều có hiệu quả cần nghiên cứu khảo sát các vấn đề cụ thể sau đây:

15.1.1 Ngoài nước

(Phân tích đánh giá được những công trình nghiên cứu có liên quan và những kết quả nghiên cứu

mới nhất trong lĩnh vực nghiên cứu của đề tài; nêu được những bước tiến về trình độ KH&CN củanhững kết quả nghiên cứu đó)

4

+ Giới thiệu tổng quan: Ở nước ngoài ngành công nghiệp phát triển đã từ lâu những

nghiên cứu cơ bản đã được công bố trong nhiều sổ tay và sách.Các dây chuyền sản xuất tân dượccủa nước ngoài thực hiện ở nhiều công nghệ và mức độ tự động khác nhau phụ thuộc quy mô sảnxuất, quy trình sản xuất, giá thành, mức độ linh hoạt Mức độ tự động hóa của họ ở nhiều mức độtự bán tự động đến tự động.

+ Hướng nghiên cứu và phát triển hiện nay trên thế giới là áp dụng sản xuất trên các dâychuyền tự động hoàn toàn

Ở nước ngoài ngành công nghiệp phát triển đã từ lâu những nghiên cứu cơ bản đã được công bốtrong nhiều sổ tay và sách [21], [22], [23], [24], [27], [28], [29], [30], [31], [32].

Trong cuốn sổ tay được xuất bản năm 2008 của Shayne Cox Gap đã trình bày về các quá trìnhsản xuất trong bào chế thuốc.

Để thiết kế trang thiết bị bào chế dược phẩm có thể tham khảo cuốn sách của GRAHAM COLE[22].

Các công thức pha chế thuốc được trình bày trong sổ tay 6 tập của SARFARAZ K NIAZI[21].

Để bào chế sản xuất dược phẩm chúng ta phải nắm vững các quá trình công nghệ cơ bản nhưnghiền, trộn, sấy và dập viên…

Các công nghệ này được trình bày trong các cuốn sách [23], [25], [26], [28], [31].

Trong cuốn sách [28] in năm 2010 của JOSEPH NALLY đã trình bày những kỹ thuật cơ bản vàquá trình tạo hạt khi sản xuất dược phẩm

Tốc độ phát triển nhanh như vũ bão của công nghệ dược phẩm đòi hỏi phải giải quyết nhữngvấn đề khoa học liên ngành liên quan đến các lĩnh vực dược, cơ khí, tự động hoá, thiết kế, chế tạothiết bị, dây chuyền sản xuất trong các nhà máy dược phẩm.

Điều quan trọng là phải nghiên cứu các công nghệ cơ bản, đáp ứng cách thức sản xuất liên tụcđể tiến đến tự động hóa toàn bộ quá trình sản xuất.

Chính vì lẽ đó mà có rất nhiều luận án tiến sĩ nghiên cứu về vấn đề này như ([32], [33], [34],[35], [36], [37, [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]).

Dựa vào nội dung của các luận văn này có thể chia ra làm 3 loại:

- Loại thứ 1 là những nghiên cứu về các quá trình cơ bản và các quá trình sản xuất thuốc như ([33],[36], [41], [43], [44], [45]).

- Loại thứ 2 là những luận văn nghiên cứu về các công nghệ bào chế liên tục ([32], [34], [35], [40],[42]).

- Loại thứ 3 là những luận văn nghiên cứu về quá trình phân tích công nghệ, mô phỏng, điều khiểnvà giám sát hoạt động của thiết bị cũng như dây chuyền ([37], [38], [39], [41]).

+ Một số dây chuyền thiết bị bào chế thuốc viên nén điển hình:

Pulverizer Vibration &

MixerTablet Press

Auxiliary & ProductPacking

Capsule fillingLabelin

Hình 1: Lưu đồ quá trình sản xuất hạt tân dược.

6

Hình 2: Dây chuyền tự động sản xuất tân dược của Ấn Độ tham khảo trên web alibaba.com

Hình 3: Lưu đồ dây chuyền sản xuất hạt tân dược loại mini của công ty Tiantai Pharmaceutical Machinery Import & Export.

Hình 4: Lưu đồ dây chuyền sản xuất hạt tân dược dạng lớn.

Trong cuốn sách “Thiết kế và ứng dụng dây chuyền sản xuất tân dược” của tác giả Graham Coleđã giới thiệu nội dung thiết kế dây chuyền bào chế tân dược (chương 12) Tác giả minh họa sơ đồhoạt động quá trình sản xuất tân dược từ dữ liệu thiết kế của hai nhà máy tại Anh và Mỹ với côngsuất 1 tỉ viên/năm.

8

Hình 5: Sơ đồ hoạt động của dây chuyền thiết bị tự động.

Hình 6: Sơ đồ hoạt động của dây chuyền thiết bị tự động.

Đây là sơ đồ dựa trên cơ sở nền tảng của một nhà máy sản xuất thuốc tại Tây Ban Nha mà ở đâyngười ta dùng thùng chứa IBC ( intermediate bulk container) hoặc Flo-bin Các thùng chứa bộtthuốc được thiết kế theo tiêu chuẩn như hình 8.

Hình 7: Thùng chứa IBC tiêu chuẩn.

Mục đích của thùng chứa là vận chuyển bán thành phẩm giữa các máy Các thùng chứa nàyđược dùng tại các nhà máy có công suất lớn để chứa được nhiều bột tân dược hơn.

Trong cuốn sách của mình [49] Graham Cole đã giới thiệu các phương pháp vận chuyển trongdây chuyền tự động bào chế tân dược như:

 Vận chuyển bằng hệ thống khí nén.

10

 Vận chuyển bằng hệ thống ray trên cao. Vận chuyển bằng băng tải.

Hình8 : Dây chuyền bào chế tân dược bán tự động.

Trên dây chuyền này các máy làm việc tự động nhưng việc cấp liệu và tháo liệu thực hiện bằngtay bởi công nhân.

Cũng trong báo cáo này họ còn giới thiệu nhiều phương pháp và phương tiện vận chuyển giữacác máy như: Hệ thống thùng chứa IBC, robot, băng tải cố định, hệ thống khí nén Cuối cùng họ đãchọn hệ thống khí nén để vận chuyển bán thành phẩm giữa các máy và hình thành nên dây chuyềntự động (hình 12).

Hình 9 : Dây chuyền tự đồng bào chế tân dược.

12

Trên dây chuyền này, các máy làm việc tự động còn việc cấp liệu và tháo liệu cũng được thựchiện hoàn toàn tự động bằng hệ thống khí nén

Theo sơ đồ nguyên lý của hãng sản xuất thiết bị dược phẩm của Đài Loan Yenchen [50] ngườita dùng hệ thống vận chuyển tự động bằng khí nén Đây là ví dụ rất tốt để chúng ta có thể thamkhảo lựa chọn phương án.

Để hiểu rõ hơn các thông số của thiết bị, dưới đây là các đặc tính một số thiết bị trong dâychuyền bào chế hạt tân dược của công ty Yenchen Machinery (Đài Loan) chào hàng.

1 Máy trộn siêu tốc:Bảng 1: Các thông số kỹ thuật của máy trộn siêu tốc.

2 Máy sấy tầng sôi: Bảng 2: Các thông số kỹ thuật của máy sấy tầng sôi.

xuất những dây chuyền bào chế hiện đại nhưng đây là những bí quyết và là bí mật của hãng nên họkhông công bố tài liệu

Đây chính là mục tiêu trong việc nghiên cứu thiết kế và chế tạo dây chuyền tự động bàochế hạt tân dược.

15.1.2 Trong nước

(Phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu trong nước thuộc lĩnh vực nghiên cứu của đề tài, đặcbiệt phải nêu cụ thể được những kết quả KH&CN liên quan đến đề tài mà các cán bộ tham gia đềtài đã thực hiện Nếu có các đề tài cùng bản chất đã và đang được thực hiện ở cấp khác, nơi khácthì phải giải trình rõ các nội dung kỹ thuật liên quan đến đề tài này; Nếu phát hiện có đề tài đangtiến hành mà đề tài này có thể phối hợp nghiên cứu được thì cần ghi rõ Tên đề tài, Tên Chủ nhiệmđề tài và cơ quan chủ trì đề tài đó)

Hiện nay việc chế tạo trang thiết bị cho lĩnh vực bào chế dược phẩm có thể kể tới: Công tyChí Trung, Công ty Kiên Cường, Công ty Hoàng Anh… và Viện Cơ học và Tin học ứng dụng.

- Công ty Hoàng Anh tạo những máy đơn lẻ như nghiền, trộn, sấy…

- Công ty Chí Trung chuyên chế tạo các thiết bị cơ bản như nghiền trộn, sấy dùng trong côngnghiệp thực phẩm và công nghiệp dược phẩm.

- Viện Cơ học và Tin học ứng dụng chuyên sâu về chế tạo các khuôn mẫu, máy móc, trangthiết bị cho ngành dược phẩm, thực phẩm, mỹ phẩm đạt tiêu chuẩn GMP-ASEAN –WHO Hiệnnay, nhiều xí nghiệp dược phẩm trong cả nước là khách hàng của chúng tôi.

Tích cực tham dự các chợ công nghệ - thiết bị và đã đạt được những thành tích như sau: + 01 huy chương vàng - TECHMART Việt Nam, năm 2003.

+ 01 cúp vàng - TECHMART Việt Nam, năm 2007 + 02 cúp vàng - TECHMART ASEANS + 3, năm 2009.

Để có được những thành quả như ngày hôm nay Viện chúng tôi đã tích cực tham gia các đề tàinghiên cứu khoa học trong chương trình 04 của Sở KHCN TP.HCM “Chế tạo thiết bị giá thành rẻvới chất lượng tương đương ngoại nhập”.

Vào năm 2004 - 2006 Viện đã thực hiện đề tài “Máy sấy phun sương phục vụ sản xuất dượcphẩm và các lĩnh vực khác” do KS Phan Kỳ Bắc làm chủ nhiệm đề tài.

Trong giai đoạn 2005 – 2008 Viện đã thực hiện đề tài nghiên cứu khoa học “Máy sấy tầng sôitạo hạt” do KS Nguyễn Tuấn Linh làm chủ nhiệm đề tài Hai đề tài này đều được nghiệm thu đạtkết quả tốt.

Tính đến thời điểm này vẫn chưa có 1 đơn vị nào ở trong nước chế tạo được dây chuyềnbào chế tân dược mà mới dừng ở khâu chế tạo từng máy đơn lẻ Trong bối cảnh hiện nay, khi

muốn tự động hóa quá trình này thì cần phải chế tạo dây chuyền tự động thì mới đảm bảo năng suấtvà chất lượng.

Cuốn giáo trình về công nghệ sản xuất dược phẩm do PGS.TS Hoàng Minh Châu – ĐH YDược Tp HCM biên soạn năm 2007 [1] Hai năm sau vào năm 2009 cuốn sách thứ 2 [2] của PGS.TS Hoàng Minh Châu là công nghệ bào chế dược phẩm được Bộ Y tế ban hành để dùng đào tạodược sĩ đại học.

Trong cả 2 cuốn sách này nội dung chính được trình bày trong 3 chương cơ bản là:

- Đại cương về công nghệ bào chế dược phẩm.

- Các quá trình công nghệ cơ bản trong sản xuất dược phẩm như nghiền, trộn sấy và nén dậpvật liệu.

14

- Công nghệ bào chế một số dạng thuốc, như bào chế viên nén, viên bao, viên nang cùng và thuốc

Năm 2009 KS Phạm Quang Bình đã bảo vệ luận văn Thạc sĩ [19] tại ĐH Thái Nguyên Nộidung luận văn này chỉ đề cập đến việc nâng cao chất lượng bộ cam của máy dập viên.

+ Hiện nay các đơn vị sản xuất dược trong nước hầu hết sử dụng các thiết bị đơn lẻ để sản xuất + Quy trình sản xuất đi qua nhiều công đoạn độc lập và gián đoạn.

+ Việc chuyển tiếp giữa các công đoạn đền sử dụng bằng sức người + Trong quá trình chuyển tiếp giữa các công đoạn là vận chuyển hở

15.2 LUẬN GIẢI VỀ MỤC TIÊU VÀ NHỮNG NỘI DUNG NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI: 15.2.1 Hiện trạng của các nhà máy sản xuất dược phẩm với các dây chuyền sản dược trong

nước hiện nay:

1.1 Qui trình công nghệ bào chế hạt tân dược chủ yếu của các nhà máy hiện nay: 1.1.1 Yêu cầu kỹ thuật đối với hạt tân dược là:

Hạt tân dược là dạng thuốc ở thể rắn có hình dạng kích thước khác nhau nhưng thông thường

là hình trụ dẹt, hình bầu dục, hình thoi, hình khối dẹt…, có hàm lượng xác định, Đây là bán thànhphẩm

Những yêu cầu kỹ thuật bao gồm hình thức cảm quan, khối lượng trung bình và sai lệch về khốilượng của từng hạt, mức độ đồng nhất về hàm lượng thuốc, độ cứng, độ mài mòn, độ hòa tan cũngnhư thời gian tan rã thuốc Các khái niệm về những tiêu chuẩn này có thể tham khảo trong các tàiliệu [1], [2],…

1.1.2 Giải trình quy trình sản xuất thuốc viên nén theo công nghệ xát hạt ướt

1.1.2.1 Sơ đồ quy trình sản xuất hạt cho sản xuất các dạng thuốc rắn phân liều theoquy trình sát hạt ướt

Nguyên liệu

trơn

1.1.2.2 Mô tả quy trình sản xuất hạt cho các dạng bào chế thuốc rắn phân liều

Công đoạn Mô tả Các thông số côngnghệ kiểm soát Thông số kỹ thuật đượckiểm traCân nguyên

 Cân các thành phầntrong công thức chotừng mẻ pha chế

 Hiệu chuẩn cântrước khi cân

Trộn trongmáy trộn

siêu tốc

 Nạp hoạt chất và cácthành phần tá dượctham gia vào công đoạntrộn khôt vào máy Cho máy hoạt động

 Cỡ lô nguyên liệunạp vào thùng trộn Tốc độ trộn

 Thời gian trộn

 Độ đồng đều của hàmlượng hoạt chất phânbố trong khối bột

 Phun dung dịch tá dượcdính vào khối bột khô Cho máy trộn tiếp

 Lượng tá dược dínhphun vào

 Tốc độ phun tádược dính

 Tốc độ nhào trộn Thời gian nhào trộn

 Tỉ trọng của hạt

Xát hạt ướt

 Nạp khối bột ướt lênmáy xát thành các hạtẩm nhỏ có kích thướcphù hợp cho quá trìnhsấy khô

 Loại lưới xát hạt Cỡ lưới xát hạt

Sấy khô hạttrong máysấy tầng sôi

 Nạp hạt ướt vào thùngsấy

 Tiến hành sấy hạt chotới khô

 Khối lượng cỡ lôsấy nạp vào thùngsấy

 Nhiệt độ sấy ( nhiệt độ khí vào,khi ra, nhiệt độ vậtliệu sấy)

 Thời gian sấy

 Độ ẩm còn lại tronghạt

 Loại lưới sửa hạt

 Cỡ lưới sửa hạt  Dải phân bố cỡ hạt

Trộn hoàntất

 Nạp khối hạt đã sửa hạtkhô vào thùng trộn Thêm các thành phần

còn lại (ví dụ tá dược rãngoại) vào thùng trộn

 Cỡ lô vật liệu nạpvào thùng trộn Tốc độ trộn Thời gian trộn

 Độ đồng đều của hàmlượng hoạt chất phânbố trong khối hạt

 Thêm tá dược trơn vàokhối hạt khô

 Cho máy hoạt động

 Thời gian trộn  Góc chảy của hạt Tốc độ chảy của hạt

hạt hòan tất

 Đặt trong thùng inoxbảo quản

 Gửi mẫu kiểm nghiệm

trạng “ Biệt trữ”

 Định lượng Độ ẩm

 Dải phân bố cỡ hạt Góc chảy

 Tốc độ chảy Tỉ trọng gõ Hạt kiểm nghiệm đạt

tiêu chuẩn  Dán nhãn tìnhtrạng “Đạt tiêuchuẩn” cho phép

chuyển sang côngđoạn dập viên

 Viên sau khi dập, được bảo quản “Biệt trữ” và gửi mẫu kiểm nghiệm, sau khi có kết quảkiểm nghiệm “Đạt tiêu chuẩn” mới được phép chuyển sang công đoạn tiếp theo như bao

phim hoặc ép vỉ đóng chai

1.1.3.Để đảm bảo chất lượng sản phẩm là thuốc viên nén theo công nghệ xát hạt ướt thìqui trình sản xuất phải thực hiện theo các bước sau:

+ Chất lượng thuốc lưu hành trên thị trường theo yêu cầu GMP + Quy trình đưa một sản phẩm thuốc ra thị trường

+ Quá trình thiết lập QUI TRÌNH SẢN XUẤT HẠT

+ Quy trình đưa hệ thống /thiết bị vào vận hành trên dây chuyền sản xuất dược phẩm

1.1.3.1 Chất lượng thuốc lưu hành trên thị trường theo yêu cầu GMP

Thuốc lưu hành trên thị trường phải đảm bảo các yêu cầu chất lượng : Đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký với Bộ Y tế

 Đồng nhất

 Đảm bảo ổn định chất lượng cho đến khi hết hạn sử dụng Có hiệu lực trị liệu

 Đảm bảo an toàn cho người sử dụng

1.1.3.2 Quy trình đưa một sản phẩm thuốc ra thị trường

Việc đưa một sản phẩm thuốc ra thị trường phải tuân thủ theo trình tự :

 Phòng R&D của nhà máy triển khai các bước nghiên cứu 1 sản phẩm viên nén mớitheo đơn đặt hàng của bộ phận marketing hoặc của khách hàng

 Nghiên cứu xây dựng công thức , quy trình bào chế

 Nghiên cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích định tính, định lượnghoạt chất, tạp chất phân hủy của hoạt chất

 Tiến hành bào chế mẫu nghiên cứu để xây dựng các thông số kỹ thuật của viên nén18

 Tiến hành phân tích, kiểm nghiệm các thông số kỹ thuật của viên nén theo quy trìnhphân tích đã được thẩm định

 Bổ sung, sửa đổi, hoàn thiện quy trình bào chế ở quy mô nghiên cứu sản xuất thử Tiến hành sản xuất thử ở quy mô pilot

 Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn sản phẩm sản xuất thử

 Nghiên cứu tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp lão hóa cấp tốc để tính toán, dựkiến tuổi thọ của thuốc và đề nghị hạn dùng

 Tiến hành thử nghiệm đánh giá tương đương sinh học của thuốc so với thuốc gốc( nếu là hoạt chất đã có giấy phép lưu thông trên thị trường )

 Tiến hành thử tác dụng dược lý đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễncủa thuốc ( nếu là thuốc mới, hoạt chất mới)

 Lập hồ sơ xin Bộ Y tế cho thử lâm sang giai đoạn 1 (thử trên người tình nguyệnkhỏe mạnh)đánh giá sinh khả dụng của thuốc ( theo dõi tốc độ hấp thu, phân bố,chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể cũng như đánh giá tác động của thuốclên các chỉ tiêu sinh hóa của cơ thể con người bằng phân tích xét nghiệm máu, nướctiểu, theo dõi huyết áo, nhiệt độ, …)

 Lập hồ sơ xin đăng ký thuốc theo quy định của Bộ Y tế

 Hội đồng xét cấp số đăng ký lưu hành của Bộ Y tế xem xét đánh giá và cấp giấyphép lưu hành cho sản phẩm

 Sau khi có giấy phép, nhà máy triến hành triển khai quy trình sản xuất từ quy môpilot lên quy mô công nghiệp theo quy định về thẩm định quy trình sản xuất

 Thẩm định một quy trình sản xuất thuốc mới được tiến hành theo kế hoạch thẩmđịnh gốc của nhà máy Đánh giá tác động trực tiếp/ gián tiếp của các điều kiện môitrường sản xuất, thiết bị công nghệ ( các thông số công nghệ vận hành máy), kỹnăng tay nghề của nhân viên sản xuất, kiểm nghiệm lên các thông số kỹ thuật củasản phẩm

 Căn cứ trên báo cáo thẩm định quy trình sản xuất và kết quả đánh giá sự phù hợpcủa hồ sơ thẩm định Phụ trách đảm bảo chất lượng của nhà máy phê duyệt quy trìnhsản xuất gốc

 Sản phẩm bắt đầu được sản xuất hàng loạt và đưa ra thị trường

 Lấy mẫu 3 lô sản xuất đầu tiên đưa ra thị trường, lưu mẫu ở điều kiện lưu thông trênthị trường ( nhiệt độ 300C, độ ẩm 75 % ) để theo dõi độ ổn định của sản phẩm khilưu thông trên thị trường nhằm đánh giá tuổi thọ và hạn dùng thật của sản phẩm

1.1.3.3 Quá trình thiết lập QUI TRÌNH SẢN XUẤT HẠT phải trải qua các giai đoạn:1 Nghiên cứu cơ bản trên quy mô mẻ từ vài chục gam đến vài trăm gam mẫu để xác

định các đặc tính cơ bản của mẫu viên nghiên cứu : thành phần công thức, tỉ lệ cácthành phần trong công thức, kích thước, hình dáng viên,

2 Nghiên cứu trên quy mô pilot với cỡ lô từ vài trăm gam đến năm mười kg, để

xác định và đánh giá các thông số kỹ thuật của hạt và của viên làm cơ sở cho việcgiám sát và kiểm soát quy trình và kiểm tra mẫu và sản phẩm dự thảo quy trìnhcông nghệ sản xuất hạt và viên nén.

3 Triển khai sản xuất trên quy mô công nghiệp, bắt đầu bằng việc thẩm định quy trìnhsản xuất

a Thẩm định quy trình ( Process Validation – PV): các bằng chứng được lậpthành hồ sơ đưa ra sự đảm bảo ở mức độ cao rằng một quy trình cụ thể sẽ chora đồng đều một sản phẩm đáp ứng các tiêu chuẩn và đặc tính chất lượngxác định của nó.

+ Số lô thẩm định tối thiểu là 3 lô ( số thí nghiệm tối thiểu để có thể xử lý số liệu

thí nghiệm bằng phương pháp toán thống kê)

+ Tiến hành sản xuất thử 3 lô với các thông số công nghệ đã được quy địnhtrong dự thảo quy trình, lấy mẫu từng công đoạn phân tích các thông số kỹthuật quy định của từng công đoạn ghi vào hồ sơ thẩm định.

+ Sau khi tiến hành xong 3 lô chạy thẩm định, hội đồng thẩm định xử lý số liệutrong hồ sơ thẩm định, nếu các kết quả phân tích kiểm tra các thông số kỹ thuật

của 3 lô có sự khác biệt nhưng nằm trong khoảng dao động cho phép của mỗi

thông số Hội đồng thẩm định kết luận “ sự sai biệt không có ý nghĩa về mặtthống kê” và quy trình sản xuất được đề nghị phụ trách đảm bảo chất lượng

của nhà máy phê duyệt và đưa vào sản xuất thường quy.

+ Trường hợp các số liệu phân tích được kết luận là “ Sự sai biệt có ý nghĩa về mặtthông kê ” có nghĩa là quy trình sản xuất không ổn định, các thuộc tính của

sản phẩm không đồng nhất, không ổn định hoặc không nhất quán Hội đồngthẩm định phải tiến hành phân tích , đánh giá lại quy trình, xem xét các thông

số công nghệ tác động lên sự biến động các thuộc tính của sản phẩm, sửa lại quytrình Tiến hành thử nghiệm lại các lô thẩm định theo quy trình đã sửa đổi, lấymẫu phân tích các thông số và ghi vào hồ sơ, tiến hành xử lý phân tích dữ liệubằng phương pháp thông kê Chỉ khi nào dữ liệu thẩm định của 3 lô thí nghiệm

liên tục được xử lý cho kết quả “ Sự sai biệt không có ý nghĩa về mặt thống kê”

quá trình thẩm định mới kết thúc và quy trình sản xuất mới được phê duyệt

chính thức và có hiệu lực đưa vào sản xuất thường quy Sản phẩm trong giaiđoạn thẩm định này phải hủy không được phép đưa ra thị trường.

b Khi có thay đổi lớn trong quy trình : Thay đổi nhà cung cấp nguyên liệu, tá

dược, thay đổi thiết bị chính ( máy trộn siêu tốc, máy sấy tầng sôi,sửa chữa lớn

nhà xưởng, sẽ tiềm ẩn nguy cơ làm mất ổn định quy trình, quy trình sảnxuất sẽ được thẩm định lại ( Theo các bước như nội dung ở mục a )

c Định kỳ theo kế hoạch quy trình sản xuất (Do phòng đảm bảo chất lượng QAquy định)sẽ được thẩm định lại theo phương pháp thẩm định đồng thời (

Theo các bước như nội dung ở mục a )để đánh giá xem quy trình còn được duy

trì trong tình trạng đã được thẩm định hay không Sản phẩm sản xuất ra trongquy trình thẩm định đồng thời được phép đưa ra thị trường.

d Nếu có nghi ngờ về chất lượng (Phản ánh của khách hàng ) thì vẫn tiến hànhthẩm định theo các bước như nội dung a.

4 Quy trình sản xuất sau khi đã được phụ trách Đảm bảo chất lượng nhà máy phê

duyệt và có hiệu lực lưu hành chính thức, trong quy trình sản xuất hàng ngày, việc

lấy mẫu kiểm tra các thông số kỹ thuật của sản phẩm quy trình chỉ thực hiện ởnhững công đoạn thiết yếu.

5 Theo quy định của “Thực hành sản xuất thuốc tốt - Good manufacturingPractice for Pharmaceuticals” theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới ( WHO-

20

GMP), cũng như Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing,Processing, packaging, and Holding of Drugs (cGMP) của các nước phát triển :

Mỹ, Anh, Đức, …

a Quy trình sản xuất thuốc phải được thẩm định, sau khi có kết quả thẩmđịnh và quy trình được phê duyệt chính thức, nhà sản xuất mới được sảnxuất đưa ra thị trường.

b Khi thuốc được sản xuất với quy trình đã được thẩm định và phê duyệt chínhthức, trong quá trình sản xuất phải thực hiện kiểm soát trong quá trình ( InProcessing Control – IPC), tại các công đoạn tới hạn (Critical) phải tiến hành lấymẫu kiểm tra theo tiêu chuẩn cơ sở ( đối với sản xuất thuốc viên )

 Sản phẩm trung gian ( Intermediate Products) : Hạt sau khi phachế hoàn tất ( Hạt tân dược)

 Sản phẩm chờ đóng gói ( Bulk Products): viên sau khi dập viên. Thành phẩm ( Finished Products) : sản phẩm sau khi đóng gói hoàn

c Theo quy định của GMP, sản phẩm chuyển công đoạn thiết yếu mà chưa đượckiểm nghiệm đã chuyển công đoạn và thành phẩm chưa được kiểm nghiệm vàxem xét hồ sơ lô để cho phép xuất xưởng mà đã mang ra phân phối đều là nhữnghành động vi phạm mang tính nguyên tắc.

6 Hoạt động thẩm định là một hoạt động phức tạp đòi hỏi sự tham gia của nhiều

1.1.3.4 Quy trình đưa hệ thống /thiết bị vào vận hành trên dây chuyền sản xuất dượcphẩm.

Thẩm định là một phần thiết yếu trong thực hành tốt sản xuất thuốc ( GMP).

Theo quy định của kế hoạch thẩm định gốc ( Master Validation Plan – VMP) Các hệthống/thiết bị trong nhà máy sản xuất dược phẩm phải chịu sự thẩm định qua các bước :

a Đánh giá thiết kế ( Design Qualification – DQ): các bằng chứng được thiết lập thành

hồ sơ xác định rằng hệ thống/thiết bị đã được thiết kế theo đúng như yêu cầu của GMP.

b Đánh giá lắp đặt ( Installation Qualification – IQ): thực hiện các phép thử nghiệm để

đảm bảo rằng hệ thống/thiết bị sử dụng trong quy trình sản xuất đã được lựa chọn phùhợp, lắp đặt chính xác và vận hành theo đúng tiêu chuẩn kỹ thuật đã xác lập.

c Đánh giá vận hành ( Operational Qualification – OQ): sự xác minh được lập thành hồ

sơ rằng hệ thống/thiết bị thực hiện như dự định trên tất cả các khoảng hoạt động dựkiến.

d Đánh giá hiệu năng (Performance Qualification – PQ): Sự xác minh được lập thành hồ

sơ cho thấy máy mọc, thiết bị/ hệ thống vận hành ổn định và cho kết quả lặp lại nằmtrong khoảng tiêu chuẩn và thông số xác định trong một khoảng thời gian lâu dài.

Chỉ những hệ thống/ thiết bị đã trải qua tất cả các bước thẩm định ( DQ, IQ,OQ,PQ) được chứng minh bằng hồ sơ thì mới được đưa vào sản xuất thuốc.

* Từ tất cả những quy định trên:

a Hệ thống/ thiết bị đưa vào sản xuất phải được thẩm định qua các bước DQ, IQ, OQ,

PQ, sẽ đảm bảo độ tin cậy và tính ổn định trong quá trình tham gia sản xuấtthuốc (nếu luôn được bảo trì, hiệu chuẩn và duy trì ở trạng thái đã được hiệu chuẩn)b Quy trình sản xuất đã được thẩm định và phê duyệt chính thức sẽ đảm bảo cho

ra các sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng, ổn định và đồng nhất về mặt chấtlượng với điều kiện:

 Các điều kiện môi trường sản xuất ( nhiệt độ, độ ẩm, làm sạch), máy mócthiết bị được duy trì ở trạng thái đã được thẩm định.

 Quy trình sản xuất được kiểm soát chặt chẽ những thay đổi lớn.

 IPC tiến hành giám sát việc thực hiện quy trình chặt chẽ và lấy mẫu kiểm traphân tích ở các công đoạn sản xuất tới hạn

Sẽ đảm bảo chất lượng sản phẩm theo triết lý của đảm bảo chất lượng toàn diện “ Chấtlượng được xây dựng vào trong sản phẩm” thay cho triết lý quản lý chất lượng trước

đây là tăng cường lấy mẫu kiểm tra chất lượng

1.2 Những tồn tại của các dây chuyền sản xuất dược ở nước ta hiện nay:

Với các dây chuyền sản xuất thuốc gián đoạn hiện nay trên 90 nhà máy dược phẩm đạt tiêu

chuẩn GMP vẫn còn tiềm ẩn rất nhiều nguy cơ ảnh hưởng tới yêu cầu chất lượng

+ Hiện nay các đơn vị sản xuất dược trong nước hầu hết sử dụng các thiết bị đơn lẻ để sản xuất + Quy trình sản xuất đi qua nhiều công đoạn độc lập và gián đoạn.

+ Việc chuyển tiếp giữa các công đoạn đều sử dụng bằng sức người + Trong quá trình chuyển tiếp giữa các công đoạn là vận chuyển hở 1.2.1 Nhược điểm:

- Quy trình sản xuất qua nhiều công đoạn có thể xẩy ra nhầm lẫn

- Sản phẩm phải qua tay nhân viên vận hành nhiều lần, nguy cơ tạp nhiễm từ người vận hành

đưa vào sản phẩm ( vệ sinh cá nhân, sức khỏe nhân viên, trang bị bảo hộ lao động, )

- Thời gian sản phẩm tiếp xúc với không khí trong phòng sản xuất nhiều lần, kéo dài, dẫn đến

nguy cơ tái hấp thu hơi ẩm từ không khí trong phòng vào thuốc làm tăng độ ẩm trong sản

phẩm dẫn đến chóng phân hủy, giảm tuổi thọ

- Việc điều khiển thiết bị do nhân viên vận hành kiểm soát dễ xây ra nhầm lẫn, sai sót do trạng thái tinh thần của nhân viên vận hành ảnh hưởng đến chất lượng , độ ổn định và độ đồng nhất của sản phẩm giữa các lô mẻ

- Việc theo dõi, ghi chép các thông số kỹ thuật – công nghệ của quy trình bằng tay cũng có thể 22

dẫn đến nhầm lẫn, sai sót, không chính xác tác động lên chất lượng sản phẩm

- Tốn thời gian sản xuất bị kéo dài do tháo lắp, vận chuyển bằng tay, tốn nhân lực, chiếm nhiều diện tích và chi phí vận hành nhà xưởng, dẫn đến

tăng chi phí trên đơn vị sản phẩm, giảm tính cạnh tranh của sản phẩm 1.2.2 Ưu điểm:

- Dễ đầu tư thiết bị, máy móc do đầu tư các thiết bị đơn lẻ - Tạo được công việc cho người lao động.

15.2.2 Nhu cầu về dây chuyền sản xuất tự động của các đơn vị sản xuất dược trong nước 2.1 Xu thế phát triển của ngành dược trong thời gian tới.

Trong những năm qua, ngành công nghiệp dược với sự tham gia của các thành phần kinh tế đãtạo bước phát triển mới, từng bước đáp ứng nhu cầu thuốc phục vụ chăm sóc và bảo về sức khỏenhân dân.

Đến hết năm 2007, thuốc sản xuất trong nước ngày càng đáp ứng nhiều hơn nhu cầu sửdụng nhu cầu sử dụng của nhân dân nếu tính theo giá trị sử dụng thì con số này chiếm hơn 50%,tiền thuốc bình quân đầu người của Việt Nam đã đạt 12.7 USD.

Hiện nay công nghiệp dược Việt Nam vẫn phát triển ở mức trung bình - thấp, chưa sáng chếđược thuốc mới và hiện chỉ có hơn 52% doanh nghiệp dược đủ tiêu chuẩn sản xuất thuốc Thuốcsản xuất trong nước chủ yếu là generic không có giá trị cao, mới chỉ đáp ứng được 50% nhu cầutiêu thụ thuốc nội địa Nguyên vật liệu phải nhập khẩu chủ yếu từ Trung Quốc, Ấn Độ, khiến chocác doanh nghiệp trong nước phải đối mặt với các khó khăn về tỷ giá Trình độ công nghệ thấptrong khi nguồn nhân lực có trình độ còn ít, cản trở việc tiếp cận công nghệ, cải thiện quy mô sảnxuất công nghiệp dược trong nước.

Trong những năm gần đây, nền kinh tế - xã hội phát triển, mức sống của người dân được nângcao, chi tiêu cho tiền thuốc hằng năm tăng lên Với lợi thế về dân số đông và trẻ, Việt Nam là mộtthị trường tiêu thụ tiềm năng đối với các doanh nghiệp sản xuất thuốc trong nước cũng như đa quốcgia Do đó các doanh nghiệp trong nước phải đối mặt với sự cạnh tranh gay gắt từ các đối thủ nướcngoài, đặc biệt khi thời hạn bảo hộ các doanh nghiệp dược trong nước sau khi gia nhập WTO đãsắp hết (sau 5 năm kể từ khi gia nhập).

Ngành dược là một trong những ngành chịu tác động mạnh bởi sự quản lý của nhà nước Chínhphủ đã ban hành nhiều văn bản pháp lý để quản lý ngành dược bao gồm các văn bản liên quan đếncác vấn đề như Chính sách của nhà nước về lĩnh vực dược, quản lý của nhà nước về giá thuốc, điềukiện kinh doanh thuốc, quản lý thuốc thuộc danh mục phải kiểm soát đặc biệt, tiêu chuẩn chấtlượng thuốc, cơ sở kiểm nghiệm thuốc …

Ngày 19/04/2007, Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 27/2007/QĐ-BYT về lộ trình triển khainguyên tắc “Thực hành tốt sản xuất thuốc” (GMP) và “Thực hành tốt bảo quản thuốc” (GSP) đượcthực hiện Theo quyết định này, kể từ ngày 01/07/2008, doanh nghiệp sản xuất không đạt tiêuchuẩn GMP theo khuyến cáo của tổ chức Y Tế thế giới (GMP WHO) và doanh nghiệp xuất nhậpkhẩu và kinh doanh dược có hệ thống kho bảo quản không đạt tiêu chuẩn GSP sẽ phải ngừng sảnxuất và ngừng xuất nhập khẩu trực tiếp Ngoài ra còn có các quy định như GLP “Thực hành tốtphòng thí nghiệm vế vacxin và sinh phẩm”, GDP “Thực hành tốt về phân phối thuốc”, GPP “Thựchành tốt về quản lý nhà thuốc” Chỉ có các doanh nghiệp đáp ứng được những tiêu chuẩn này mớicó thể tồn tại kinh doanh và phát triển Những quy định này sẽ giúp tạo điều kiện cho các công tydược nhỏ lẻ Việt Nam sáp nhập hoặc mua lại, thúc đẩy các doanh nghiệp trong nước nâng cao, tập

Mặc dù công nghiệp dược trên thế giới tăng trưởng chậm lại trong 2 năm gần đây Côngnghiệp Dược ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam vẫn có thể đạt tốc độ tăng trưởng12% - 15% trong giai đoạn 2009 – 2012.

Các doanh nghiệp được đầu tư mạnh mẽ nhằm đáp ứng nhu cầu về tiêu chuẩn với 200 doanhnghiệp sản xuất thuốc, trong đó có 76 cơ sở đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), 83doanh nghiệp được cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện sản xuất thuốc có nguồn gốc từ dược liệu, ….

2.2 Nhu cầu dây chuyền sản xuất tự động

Việc nghiên cứu thiết kế, chế tạo dây chuyền thiết bị tự động và đồng bộ để bào chế hạt

tân dược phục vụ ngành dược Việt Nam Để đáp ứng được yêu cầu cấp thiết của ngành dượcViệt Nam Ngành dược Việt Nam đã trải qua giai đoạn phát triển theo chiều rộng ( thi nhau xây

dựng nhà máy sản xuất thuốc theo tiêu chuẩn GMP) và bắt đầu bước vào giai đoạn đầu tư côngnghệ chiều sâu, nâng cao trình độ công nghệ trên cơ sở các dây chuyền sản xuất với thiết bị hiệnđại và tự động hóa, sản xuất liên tục để nâng cao chất lượng, hạ giá thành sản phẩm, tăng sức cạnhtranh với thuốc nhập ngoại.

Nhưng ưu điểm của dây chuyền thiết bị tự động và đồng bộ để bào chế hạt tân dược: + Nâng cao chất lượng sản phẩm do:

- Nguyên liệu được vận chuyển trong hệ thống khép kín không bị ảnh hưởng của môi trườngsản xuất.

- Không bị tạp nhiễm do không có bàn tay con người tiếp xúc với sản phẩm

- Việc giám sát theo dõi, ghi chép các thông số kỹ thuật nhờ hệ thống điều khiển trng tâm sử lýnên không có tình trạng nhầm lẫn, sai sót, không chính xác.

+ Nâng cao năng suất do:

- Dây chuyền hoạt động liên tục và đồng bộ + Hạ giá thành sản phẩm do:

- Giảm thời gian sản xuất.- Giảm nhân lực sản xuất.

- Giảm diện tích và chi phí quản lý vận hành sản xuất

Dẫn đến giảm chi phí trên đơn vị sản phẩm, tăng tính cạnh tranh của thị trường + Khả năng sử dụng linh hoạt do:

- Dây chuyền thiết bị vừa vận hành tự động vừa có khả năng vận hành độc lập từng thiết bịriêng biệt.

+ Giảm được ngoại tệ do:

- Trong nước sản xuất được dây chuyền thiết bị tự động và đồng bộ để bào chế hạt tândược sẽ cạnh tranh với nước ngoài

Chính vì những thực trạng sản xuất dược phẩm và xu hướng phát triển công nghiệp hóa, hiệnđại hóa ngàng sản xuất dược của nước ta như hiện nay với những ưu điểm của dây chuyền tự động

và đồng bộ sản xuất dược nên dẫn tới một nhu cầu cấp bách về các dây chuyền tự động và đồngbộ sản xuất dược

Đề tài này còn có ý nghĩa cấp bách nữa là khoảng 200 công ty dược đang sản xuất theo môhình độc lập và gián đoạn, nên kết quả đề tài sẽ góp phần nâng cấp tích hợp thành dâychuyền tự động và đồng bộ trên nền tảng sản xuất hiện có.

24

15.2.3 Thiết kế tổng thể một dây chuyền tự động và đồng bộ Dây chuyền thiết bị tự động bào chế tân dược đề xuất.

Hình 20: Dây chuyền thiết bị bào chế hạt tân dược.

3.1 Cách bố trí dây chuyền.

Hình 21: Dây chuyền thiết bị tự động bào chế hạt tân dược.

26

3.2 Mô tả Quy trình đồng bộ hóa dây chuyền:

Đồng bộ là yêu cầu kỹ thuật quan trọng bậc nhất đối với mỗi dây chuyền sản xuất tự động.Hiện nay có nhiều phương pháp:

-Phương pháp so sánh cực đại-Phương pháp Kelbridge-Wester

-Phương pháp phân chia theo trọng lượng

Sau khi phân tích ưu nhược điểm và sự thích ứng khi áp dụng mỗi phương pháp, chúng tôichọn phương pháp so sánh cực đại để thực hiện quá trình đồng bộ cho dây chuyền.

Trong quá trình đồng bộ hóa dây chuyền, chúng ta chọn giải pháp là tăng nhịp sản xuấtcủa Máy Định lượng(MĐL), Máy Trộn Siêu Tốc(MTST), Máy Xát Hạt Ướt (XHU) Cụ thểlà cụm MĐL + MTST+ XHU sản xuất 2 nhịp thì cung cấp đủ 1 mẻ cho thùng chứa liệu củaMSTS Qua đó, đảm bảo thời gian làm việc của mỗi máy và các thiết bị vận chuyển sẽ xấp xỉnhau, đưa ra nhịp sản xuất tối ưu nhất.

Hệ thống điều khiển cho từng máy và giám sát trung tâm cho toàn bộ dây chuyền được xâydựng trên các bộ điều khiển logic lập trình (PLC) , đồng thời tạo 1 hệ thống chuẩn hoá, có thể thayđổi tính năng hoạt động của thiết bị bằng phần mềm mà không cần bổ sung phần cứng cho thiết bịđiều khiển.

Hệ thống được cấu hình bởi bộ điều khiển trung tâm (Main Controller) có 2 cổng truyền thông,1 cổng kết nối máy tính, một cổng kết nối theo kiểu Point to Point (PPI) với các trạm.

Hệ thống có 5 trạm, bao gồm các khối PLC và phần công suất (contactor, rơle, CB, chuyểnmạch tay, nút nhấn, đèn báo) có nhiệm vụ điều khiển trực tiếp thiết bị tương ứng Việc bố trí haichế độ : tay hoặc tự động cho phép thiết bị dễ dàng chuyển đổi hoạt động như 1 máy riêng rẽ (tay)hoặc tự động theo hệ thống.

Trạm điều khiển thực hiện điều khiển vận hành thiết bị tương ứng theo chương trình công nghệriêng rẽ hoặc theo hệ thống (điều khiển motor, quạt, bơm hút, các module lắp ghép, các valve đóngmở cho các thùng chứa…) Đồng thời trạm cũng nhận thông số trạng thái vận hành của máy cũngnhư các thông số công nghệ khác (nhiệt độ, độ ẩm, chân không,…) Các thông số này được gửi vềbộ điều khiển trung tâm để chuyển về xử lý và hiển thị trên máy tính.

a Cấu trúc tổng thể của dây chuyền thiết bị tự động bào chế hạt tân dược gồm có:

Dây chuyền bao gồm các thiết bị sau: Máy định lượng nhiều thành phần (MĐL), máy trộn siêu tốc(MTST), máy xát hạt ướt (XHU), máy sấy tầng sôi (MSTS), máy sửa hạt khô (SHK), máy trộn lậpphương (TLP).

b Hệ thống vận chuyển tự động bán thành phẩm giữa các máy.

Để dây chuyền bào chế hoạt động đồng bộ và tự động cần phải có hệ thống vận chuyển tự động

giữa các máy- Ở đây chúng ta sử dụng các bộ hút và xả liệu, các thùng chứa trung gian và thùng

chứa sản phẩm cuối của dây chuyền Các module kết nối việc cấp và xả liệu giữa các máy.

c Nguyên tắc hoạt động của dây chuyền tự động và đồng bộ.

Vật liệu trộn gồm nhiều thành phần khác nhau và được đưa vào các thùng chứa của máy định lượngnhiều thành phần (I) Lượng vật liệu chứa tại các thùng đủ cho các mẻ sản xuất của dây chuyền.Với mỗi mẻ trộn, khối lượng thành phần tương ứng được cấp khối lượng phù hợp với mỗi loại đãcài đặt trên PLC.

- Vật liệu sẽ được lấy từ các thùng chứa của cụm cân liệu (I) và đưa vào thùng chứa của máy trộn

siêu tốc (II) qua cụm cấp liệu (A) Thời gian nạp liệu từ cụm (I) cho MTST (II) trong khoảng 5ph.

Trộn nguyên phụ liệu trên MTST:

Mục đích: Trộn đều hỗn hợp hoạt chất và các tá dược thành một hỗn hợp đồng nhất, liên kết chặtlại làm tăng tỉ trọng riêng của khối hạt.

- Trộn khô: Trộn đều các hỗn hợp hoạt chất và các tá dược thành một hỗn hợp đồng nhất.

- Trộn ướt: Sau giai đoạn trộn khô, tá dược dính được bơm định lượng và phun vào nồi trộn MTSTbởi bộ cấp, bơm và phun dịch (B).

- Thời gian công tác/mẻ trộn của máy trộn siêu tốc (II) là 5ph trộn khô cộng với 5ph trộn ướt và 5phtạo hạt.

(Đây là công đoạn quan trọng bậc nhất của toàn bộ dây chuyền, quyết định độ đồng nhất của sảnphẩm Khi đi vào sản xuất, trước tiên, máy phải được thẩm định 03 (ba) lần “Quy trình về độ đồngnhất”, kết quả phải nằm trong sai số cho phép của RD (phòng nghiên cứu phát triển) Sau đó trongmỗi lần sản xuất tiếp theo, công đoạn này đã được mặc định đạt chất lượng, không cần lấy mẫukiểm tra bán thành phẩm giữa dây chuyền nữa).

 Xả liệu từ MTST, sửa hạt trên máy Xát Hạt Ướt, hút liệu vào thùng chứa trung gian 1:

Sau khi hoàn tất trộn, MTST (II) xả liệu trực tiếp vào máy xát hạt ướt (III) Tốc độ xả liệu từMTST đồng bộ với tốc độ xát hạt trên máy XHU

- Tại máy XHU khối bột ướt được xát thành hạt phục vụ công đoạn sấy.

- Hạt cốm sau khi ra khỏi máy xát hạt ướt được hút vào thùng chứa liệu trung gian 1 (D) qua cụmcấp liệu (C)

Thời gian của quá trình này là 10ph Tại thời điểm này,sau khi xả hết liệu cho thùng chứa liệutrung gian 1 (D), các cụm cân liệu(I) + MTST (II) + cấp liệu (A) + phun dịch (B) sẵn sàng làmviệc cho mẻ tiếp theo.

 Nạp liệu cho MSTS:

- Cốm được nạp cho MSTS từ thùng chứa liệu trung gian 1 (D) bằng bộ cấp liệu (E)

- Thời gian của quá trình này là 10ph.

 Sấy khô hạt trên MSTS (IV):

- Sau khi nạp đầy liệu, vật liệu được sấy khô tại MSTS(IV) trong khoảng 40ph

 Xả liệu từ MSTS(IV), hút liệu vào thùng chứa trung gian 2:

Kết thúc công đoạn sấy, cốm khô từ MSTS (IV) được hút vào thùng chứa liệu trung gian 2 (G)qua cụm cấp liệu (F).

Thời gian của quá trình này là 10ph.

 Sửa hạt trên máy Sửa Hạt Khô(V),nạp liệu cho Máy Trộn Lập Phương(VI),

Tốc độ xả liệu từ thùng chứa liệu trung gian 2 (G) đồng bộ với tốc độ sửa hạt trên máy SHK đểcấp liệu vào Máy Trộn Lập Phương

- Máy Sửa hạt Khô: tạo ra khối hạt có kích thước theo yêu cầu của mỗi quy trình.

- Sau khi ra khỏi máy Sửa hạt khô, liệu được xả trực tiếp vào máy Trộn lập phương (VI) qua Mô đuncấp liệu (L)

- Đồng thời trong giai đoạn này, tá dược trơn cũng được cấp vào MTLP từ các phễu chứa tá dượctrơn (K) qua bộ hút (H)

Thời gian của quá trình cấp-xả liệu + Sửa hạt khô+ nạp liệu cho máy Trộn lập phương là 20ph.

 Trộn hoàn tất trên Máy trộn Lập Phương (VI):

- Sau khi nạp đầy liệu, vật liệu được trộn hoàn tất tại máy trộn lập phương trong khoảng 30ph.

 Xả liệu từ MTLP(VI), hút liệu vào thùng chứa sản phẩm (P),

28

Kết thúc công đoạn trộn , sản phẩm từ MTLP (VI) được hút vào thùng chứa sản phẩm (P) quacụm hút liệu (N).

Tại thời điểm này,sau khi máy TLP (VI) xả hết liệu vào thùng chứa , các cụm máy SHK (V)+ máyTLP (VI) sẵn sàng làm việc cho mẻ tiếp theo.

Các thiết bị chính được bố trí theo hình 20.

3.3 Hệ thống điều khiển và giám sát trung tâm cho toàn bộ dây chuyền.

Hệ thống điều khiển và giám sát trung tâm cho toàn bộ dây chuyền (hình 17) được xây dựngtrên các bộ điều khiển logic lập trình (PLC) thông dụng của SIEMENS, hoạt động tin cậy, giáthành không cao, đồng thời tạo 1 hệ thống chuẩn hoá, có thể thay đổi tính năng hoạt động của thiếtbị bằng phần mềm mà không cần bổ sung phần cứng cho thiết bị điều khiển.

Hệ thống được cấu hình bởi bộ điều khiển trung tâm (Main Controller) có 2 cổng truyền thông,1 cổng kết nối máy tính, một cổng kết nối theo kiểu Point to Point (PPI) với các trạm.

Hệ thống có 5 trạm, bao gồm các khối PLC và phần công suất (contactor, rơle, CB, chuyểnmạch tay, nút nhấn, đèn báo) có nhiệm vụ điều khiển trực tiếp thiết bị tương ứng Việc bố trí haichế độ : tay hoặc tự động cho phép thiết bị dễ dàng chuyển đổi hoạt động như 1 máy riêng rẽ (tay)hoặc tự động theo hệ thống.

Trạm điều khiển thực hiện điều khiển vận hành thiết bị tương ứng theo chương trình công nghệriêng rẽ hoặc theo hệ thống (điều khiển motor, quạt, bơm hút,…) Đồng thời trạm cũng nhận thôngsố trạng thái vận hành của máy cũng như các thông số công nghệ khác (nhiệt độ, độ ẩm, chânkhông,…) Các thông số này được gửi về bộ điều khiển trung tâm để chuyển về xử lý và hiển thịtrên máy tính.

Để đảm bảo dây chuyền hoạt động liên tục, hệ thống cần vận chuyển nguyên liệu hoặc bánthành phẩm từ lối ra máy trước tới lối vào máy sau Thông thường có thể sử dụng bơm hút để vậnchuyển nguyên liệu Để đảm bảo tính vô trùng trong sản xuất và không đưa hạt nguyên liệu thổi ra,đề tài dự kiến áp dụng phương pháp sử dụng bình phễu trung chuyển phụ, gắn cao hơn đầu nạp củathiết bị cuối Bình phễu này được nối bằng ống áp lực với đầu ra của thiết bị phía trước và có cácvan tự động để tạo thành hệ kín Khi cần vận chuyển, bình này được hút chân không, khi đã đạtchân không, van tự động được mở và sự chênh lệch áp suất sẽ vận chuyển nguyên liệu từ máy trướcvào bình phễu Sau đó, van nạp cho máy sau được mở để nguyên liệu từ phễu chảy vào máy Có thểbố trí thêm bộ rung - lắc – gõ để nguyên liệu rơi hết vào trong máy và không bám ở phễu Với hệthống thiết kế, chỉ cần sử dụng 1 máy hút chân không hoạt động tuần tự cho các máy.

Hệ điều khiển tự động sẽ nhận trạng thái các máy, xuất lệnh điều khiển vận hành cho từng máy,giám sát hoạt động Chương trình điều khiển cho hệ thống được soạn thảo trên phần mềm PLC củaSiemens.

Thông tin từ hệ thống được chuyển qua máy tính.

Màn hình máy tính hiển thị giao diện điều khiển hệ thống, trên đó có các hình mô tả các cụmthiết bị và hiển thị trạng thái vận hành của các thiết bị Màn hình giao diện cho phép xác lập trạngthái, điều kiện và thông số hoạt động của mỗi thiết bị.

Bộ TD-200 là một Panel có hiển thị Graphic và các phím nhấn, cho phép kết nối riêng với từngtrạm để điều khiển hoặc kiểm tra thông số.

Bộ điều khiển trung tâm còn có nhiệm vụ khởi động hoặc dừng tuần tự chuỗi thiết bị khi bắt đầu vận hành dây chuyền, khi dừng sản xuất hay khi có sự cố.

15.2.4 Các vấn đề cần giải quyết khi tiến hành tự động hóa:

- Nghiên cứu thiết kế các thiết bị tự động để tích hợp được thành dây chuyền.

Phương pháp này đã đem lại hiệu quả kinh tế cao khi áp dụng vào sản xuất ôtô Ford.

Đặc điểm của phương pháp tổ chức sản xuất theo dây chuyền là tại mỗi một vị trí sẽ có mộtngười công nhân thao tác những công việc cố định

Tùy theo sự liên tục của phương tiện vận chuyển mà người ta phân biệt dây chuyền gián đoạnvà dây chuyền liên tục.

Tùy theo mức độ cơ khí hóa và tự động hóa người ta phân loại dây chuyền ra các loại: dâychuyền thủ công, dây chuyền cơ khí hóa, dây chuyền bán tự động, dây chuyền tự động.

Dây chuyền tự động là dây chuyền bao gồm các máy tự động và việc cấp liệu, tháo liệu được

thực hiện bởi các cơ cấu cấp liệu và tháo liệu tự động Như vậy, dây chuyền tự động là hệ thống sảnxuất tự động và được chia ra làm các loại hệ thống như hệ thống sản xuất tự động, hệ thống sảnxuất linh hoạt, hệ thống sản xuất tích hợp nhờ máy tính.

Dây chuyền tự động có hiệu quả rõ rệt, trong trường hợp sản xuất tương đối ổn định, nhu cầuvề số lượng sản phẩm lớn, đòi hỏi tốc độ sản xuất cao và nếu dùng phương pháp khác thì chi phínhân công rất lớn.

Mục đích của việc sử dụng dây chuyền tự động là giảm chi phí công nhân, tăng tốc sản xuất,tăng năng suất lao động, giảm lượng bán thành phẩm trong quá trình sản xuất, giảm khoảng cách dichuyển giữa các máy, chuyên môn hóa các công đoạn.

Tùy theo mức độ linh hoạt, dây chuyền tự động được phân ra 2 loại: dây chuyền tự động cứngvà dây chuyền tự động linh hoạt.

Dây chuyền tự động cứng (cố định) là loại dây chuyền chỉ áp dụng cho một loại sản phẩm, các

thông số của quá trình là cố định.

Dây chuyền tự động linh hoạt là sự phát triển của dây chuyền khả năng lập trình, có thể linh

hoạt thay đổi thiết bị cũng như chế độ hoạt động.

Các thiết bị này tuy đã được tự động hóa nhưng vẫn thuộc loại tự động hóa cứng chứ chưađạt tới mức tự động hóa linh hoạt cũng như theo dây chuyền sản xuất liên tục

4.1 Nghiên cứu thiết kế các thiết bị tự động để tích hợp được thành dâychuyền phù hợp vớicông nghệ bào chế hạt tân dược.

.1 Công đoạn cân định lượng nhiều thành phần.

Hình 14: Máy định lượng nhiều thành phần.

Mục đích: Định lượng chính xác nhiều loại tá dược để tạo ra thuốc.

Nguyên lý hoạt động: Tá dược được định lượng thành nhiều phần bởi các loadcell cho các

mẻ, sau đó chuyển sang máy trộn siêu tốc

Sản phẩm ra: Các loại vật liệu cần thiết được định lượng chính xác.

.2 Công đoạn trộn siêu tốc.

Hình 15: Máy trộn siêu tốc.

Mục đích: Trộn các loại bột tá dược với nhau.

Nguyên lý hoạt động: Vật liệu sẽ được lấy từ các thùng chứa của cụm cân liệu và đưa vào

thùng chứa của máy trộn siêu tốc.

Cánh chính  quay đảo trộn các loại bột với nhau.

Cánh phụ  quay đánh tơi bột, tạo hạt và tăng tỉ trọng hạt.

Trong quá trình trộn ta nạp thêm phụ gia (chất kết dính, tá dược được hòa tan với nước…) quahệ thống bơm 21 và súng phun dịch 15.

Sản phẩm ra: Bột ẩm đã được trộn đều đạt đồ đồng nhất theo tiêu chuẩn được thẩm định.

32

.3 Công đoạn xát hạt ướt.

Hình 16: Máy xát hạt ướt.

Mục đích: Phá vỡ khối bột dính kết thành hạt.

Nguyên lý hoạt động:Nguyên liệu ra từ máy trộn siêu tốc được đưa vào máy xát hạt ướt quaphễu nạp liệu Motor truyền chuyển động quay lên cánh, ép nguyên liệu chui qua các lỗ trên

lưới, trên lỗ lưới có các cạnh sắc sẽ cắt nguyên liệu thành từng hạt và rơi xuống cửa ra liệu.

Sản phẩm ra: Hạt ướt được phân ra có kích thước thuận lợi cho công đoạn sấy tầng sôi.

.4 Công đoạn sấy tầng sôi.

Hình 17: Máy sấy tầng sôi.

Mục đích: Sấy khô các hạt tân dược ướt Đạt độ ẩm theo qui định.Nguyên lý hoạt động:

Bỏ nguyên liệu vào nồi , nồi  được thiết kế đặc biệt : đáy nồi làm bằng lưới không chonguyên liệu rơi ra khỏi đáy nồi nhưng cho khí nóng từ dưới đáy nồi đi lên.

Đẩy nồi vào máy và lắp ghép thành 1 hệ thống kín.

Chạy quạt hút để tạo áp lực chân không trong buồng sấy, hút gió vào (gió vào đã được xử lý

bụi, tách ẩm) đi qua bộ gia nhiệt, đi vào đáy nồi với áp lực và vận tốc cao.

Dòng khí này đi vào nồi chưa hướng từ dưới lên và thổi các hạt bay lên Khi đi đến vùngbuồng sấy, do tiết diện tăng lên-tốc độ dòng khí giảm đi, hạt rơi xuống rồi lại được nânglên, lượng ẩm trong khối bột thoát ra dần Quá trình sấy tiếp tục cho đến khi độ ẩm của bột hạxuống đến mức yêu cầu.

Sản phẩm ra: hạt tân dược khô.

.5.Công đoạn sửa hạt khô.

Hình 18: Máy sửa hạt khô.

Mục đích: Sửa đồng đều kích thước các hạt tân dược sau khi sấy tầng sôi do trong quá trình

sấy tầng sôi có một số ít hạt hạt tân dược kết dính thành những hạt to hơn bình thường.

Hoạt động: Đổ hạt tân dược vào phễu, môtơ truyền động quay cánh sửa hạt ép cốm tơi ra và

chui qua lưới.

Sản phẩm ra: hạt tân dược nằm trong dải phân bố cỡ hạt theo qui định.

.6 Công đoạn trộn lập phương.

Hình 19: Máy trộn lập phương.

34

Mục đích: Trộn bổ sung các tá dược trơn vào hạt tân dược.

Hoạt động: hạt tân dược khô, tá dược trơn được đưa vào thùng trộn (6) qua nắp (7) Motor

quay thùng,nguyên liệu bên trong sẽ được đưa từ dưới lên trên,rơi xuống,trộn đều với nhau.

Sản phẩm ra: hạt tân dược khô đạt các chỉ tiêu định tính, định lượng 4.2 Những cân nhắc khi tích hợp hệ thống tự động.

Khi thiết kế hệ thống tự động cần nắm vững các nguyên tắc cơ bản như: Tích hợp hệ thống,giám sát hệ thống, đồng bộ hóa hệ thống.

Cần phải tích hợp cả phần cứng lẫn phần mềm của toàn bộ các thành phần trong hệ thống Phân tích và chọn cấu trúc của hệ thống các thiết bị và các hệ thống vận chuyển tự động Cần chú ý khả năng tích hợp của các phần cứng trong hệ thống như các thiết bị tự động, các hệthống vận chuyển tự động giữa các máy…

Để có thể tích hợp hệ thống trước tiên cần phải phân tích, lựa chọn cấu trúc của hệ thống máy.Hệ thống có phễu cấp liệu, hệ thống không có phễu cấp liệu Hệ thống nối tiếp, hệ thống song song,hệ thống kết hợp nối tiếp - song song

Cân nhắc lựa chọn khả năng tích hợp các dữ liệu của các thành phần trong toàn bộ hệ thống(các dữ liệu cùng chung một định dạng - format).

Lưu ý khả năng tích hợp phần mềm của hệ thống như các phần mềm điều khiển hoạt động củatừng máy, phần mềm điều khiển hoạt động của các hệ thống vận chuyển tự động giữa các máy cũngnhư khả năng của các phần mềm này với phần mềm của hệ thống điều khiển trung tâm.

Nghiên cứu phân tích và lựa chọn phương pháp đồng bộ hóa hệ thống như phương pháp cựcđại, phương pháp Kelbridge-Wester…

Các giải pháp bố trí và lắp đặt dây chuyền theo thời gian và không gian Bố trí dây chuyền nêncân nhắc những yếu tố về công nghệ cũng như thiết bị và mặt bằng sản xuất.

4.3 Các phương pháp đồng bộ hệ thống tự động (dây chuyền tự động).

Hiện nay để đồng bộ dây chuyền có nhiều phương pháp nhưng phổ biến là các phương pháp sosánh cực đại, phương pháp Kelbridge-Wester, phương pháp phân chia theo trọng lượng (RankedPositional Weights Method - RPW) [48].

a./ Nội dung và phương pháp so sánh cực đại là xác định công đoạn nào có thời gian làm việc lâunhất (thời gian lâu nhất) để làm chuẩn để cân nhắc chọn cấu trúc của hệ thống.

Nếu các thời gian của từng công đoạn xấp xỉ nhau thì có thể chọn cấu trúc nối tiếp với nhịpsản

xuất theo máy có năng suất thấp nhất (thời gian lâu nhất).

Nếu thời gian của công đoạn quá chênh lệch thì có 2 cách để lựa chọn

- Chia nhỏ công đoạn có thời gian lâu nhất để thực hiện trên một máy đồng bộ (cấu trúc rẽnhánh).

- Tăng năng suất của công đoạn đó để giảm thời gian làm việc b./ Phương pháp Kelbridge-Wester được đưa ra vào năm 1967.

Nội dung gồm các bước:

- Xây dựng biểu đồ theo thứ tự ưu tiên.- Liệt kê các phần theo trình tự cột và nhánh.- Phân bố công đoạn vào các vị trí làm việc

c./ Phương pháp phân chia theo trọng lượng (Ranked Positional Weights Method).

Phương pháp này được Helfeson và Birnee kết hợp chiến thuật của quy tắc so sánh cực đạivà

phương pháp Kelbridge-Wester.

4.4 Hệ thống vận chuyển tự động.

- Hệ thống vận chuyển là trang thiết bị không thể thiếu được đối với một dây chuyền

- Chức năng của nó là cấp liệu cho máy, nhả liệu từ máy ra và vận chuyển đến cho máy tiếptheo Quá trình này cứ tiếp tục cho đến máy cuối cùng và dây chuyền.

- Phương thức vận chuyển thường phụ thuộc vào năng xuất vận chuyển, kích thước của vậtliệu, dạng vật liệu vận chuyển, tính chất cơ lý của vật liệu vận chuyển.

- Như vậy hệ thống vận chuyển ở đây bao gồm thiết bị cấp liệu, nhả liệu và thiết bị vậnchuyển giữa các máy.

- Hệ thống vận chuyển hoạt động dể đáp ứng cho dây chuyền cho nên nguyên tắc, quá trìnhhoạt động của nó phụ thuộc vào đặc điểm, tính liên tục, tính đồng bộ và mức độ tự độnghoá.

- Dây chuyền sản xuất có thể chạy liên tục và như vậy các vị trí (thiết bị) làm việc phải dichuyển theo dây chuyền Phương pháp này không phù hợp với dây chuyền bào chế hạt tândược khi mà các thiết bị cần cố định lại một vị trí.

- Nếu dây chuyền tự động thì hệ thống vận chuyển cũng phải hoạt động tự động để đồng bộvới dây chuyền.

- Thiết bị cấp liệu và nhả liệu cho các thiết bị trong dây chuyền cũng rất đa dạng Chúng cóthể hoạt động với mức độ tự động hoá khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ tự động hoá của dâychuyền.

- Nếu dây chuyền là tự động thì các thiết bị cấp liệu và nhả liệu cũng tự động.

Các thiết bị cấp và nhả liệu có thể là các loại phễu cấp phôi tự động hoặc là robot cấp vànhả liệu.

- Tích hợp các máy đơn lẻ,nối kết thành dây chuyền tự động hóa.

Có nhiều phương pháp thiết kế như đi từ “đỉnh đến đáy”,đi từ “đáy đến đỉnh”,hoặc kết hợpcả hai.

Ở đây chúng tôi chọn giải pháp thiết kế tổng thể đi từ “đỉnh đến đáy” theo tư duy hệthống.Chính vì những tư duy như vậy,các nhiệm vụ cần nghiên cứu sẽ là:

1 Nhiệm vụ quan trọng đầu tiên là tích hợp hệ thống bào chế hạt tân dược.

Mục tiêu của tích hợp hệ thống tự động là nâng cao hiệu quả làm việc của từng máyđể đảm bảo năng suất tốt nhất cho toàn bộ hệ thống tự động (dây chuyền tự động).

Để tích hợp hệ thống cần lưu ý các điểm sau đây:

- Cần phải tích hợp cả phần cứng lẫn phần mềm của toàn bộ các thành phần trong hệ thống.- Phân tích và chọn cấu trúc của hệ thống các thiết bị và các hệ thống vận chuyển tự động

(nối tiếp, song song, kết hợp…) sao cho đảm bảo yêu cầu kỹ thuật của dây chuyền mà vẫnđạt năng suất cao.

- Cân nhắc khả năng tích hợp của các phần cứng trong hệ thống như các thiết bị tự động, cáchệ thống vận chuyển tự động giữa các máy…

- Nghiên cứu lựa chọn khả năng tích hợp các dữ liệu của các thành phần trong toàn bộ hệthống (các dữ liệu cùng chung một định dạng - format).

- Lưu ý khả năng tích hợp phần mềm của hệ thống như các phần mềm điều khiển hoạt độngcủa từng máy, phần mềm điều khiển hoạt động của các hệ thống vận chuyển tự động giữacác máy cũng như khả năng của các phần mềm này với phần mềm của hệ thống điều khiểntrung tâm.

36

- Nghiên cứu phân tích và lựa chọn phương pháp đồng bộ hóa hệ thống như: Phương pháp sosánh cực đại, phương pháp Kelbridge-Mester và phương pháp xếp hàng vị trí theo trọnglượng.

2 Nhiệm vụ quan trọng thứ hai là thiết kế, chế tạo các thiết bị đơn lẻ tự động theo công nghệ

phù

hợp với xu thế hiện đại hóa và tự động hóa, cơ điện tử hóa.

- Trong thời đại hiện nay là tự động hóa linh hoạt thì bộ điều khiển cần phải đảm bảo tínhlinh hoạt khi thay đổi sản phẩm thuốc Một yêu cầu nữa đối với bộ điều khiển là đáp ứngđược tính đồng bộ của các thiết bị trong dây chuyền tự động.

- Chúng ta cần nắm vững và áp dụng các nguyên tắc thiết kế mới như mô hình hóa, mô phỏnghoạt động của từng thiết bị trong thiết kế cũng như dùng các phần mềm hiện đại để thiết kếcác thiết bị tự động, phương pháp thiết kế ngược.

- Không giống như các thiết bị tự động khác, trang thiết bị bào chế dược phẩm đòi hỏi rất caovề vật liệu chế tạo thiết bị, nhưng yêu cầu về an toàn vệ sinh …, những quy định của tổchức y tế thế giới như GMP,…

3 Nhiệm vụ quan trọng thứ ba để có thể tích hợp các máy vào dây chuyền thiết bị tự động cần phải nghiên cứu, so sánh, phân tích các phương pháp và hệ thống vận chuyển tự động sau đó tính

toán thiết kế chúng cho phù hợp với năng suất của dây chuyền.

4 Nhiệm vụ quan trọng cuối cùng là những yêu cầu kỹ thuật của sản phẩm đối với hạt tân dược.

- Khi thiết kế bất kỳ một trang thiết bị nào đều phải xuất phát từ yêu cầu của sản phẩm cần tạo ra.- Trên cơ sở những yêu cầu kỹ thuật này sẽ lựa chọn phương pháp công nghệ cũng như các trang

thiết bị và dây chuyền tương ứng

- Đối tượng ở đây là paracetamol cho nên cần nghiên cứu các yêu cầu kỹ thuật của sản phẩm để chọnphương pháp

Nhận xét chung:

Trên cơ sở phân tích trong phần tổng quan có thể đưa ra những nhận định sau đây:

- Hiện nay chưa có đơn vị nào ở nước ta thiết kế và chế tạo được dây chuyền thiết bị tự động bào chế tân dược Đây là hệ thống thiết bị phức tạp, đòi hỏi tính đồng bộ cao giữa các máy và hệ thống vận chuyển tự động.Chính vì lẽ đó mà năng suất thấp chất lượng không cao và và không ổn định

- Ở nước ngoài có nhiều hãng nổi tiếng của Mỹ, Đức, Ấn Độ, Nhật Bản, Đài Loan…đã sản xuấtnhững dây chuyền bào chế hiện đại nhưng đây là những bí quyết và là bí mật của hãng nên họkhông công bố tài liệu Đây chính là khó khăn trong việc tham khảo, nghiên cứu thiết kế và chế tạodây chuyền tự động bào chế hạt tân dược.

- Trong tài liệu của Graham Cole [49] cũng giới thiệu một dây chuyền thiết bị tự động bào chếtân dược có sản lượng rất lớn Họ dùng hệ thống thùng chứa IBC để cung cấp bán thành phẩm chotừng máy và ở đây họ dùng robot để vận chuyển các thùng chứa IBC vào các máy tương ứng Với nhiệm vụ được giao của đề tài là: Làm chủ công nghệ thiết kế chế tạo các dây chuyền thiếtbị tự động và đồng bộ bào chế hạt tân dược Thiết kế chế tạo được một dây chuyền thiết bị bào chếhạt tân dược có năng suất tối thiểu 50kg/h thì đây thuộc loại công suất nhỏ cho nên việc dùng robotvận chuyển các thùng chứa IBC là không hợp lý và hiệu suất kinh tế kém Nhiệm vụ quan trọng ởđây là lựa chọn phương án và hệ thống vận chuyển tự động một cách hợp lý để phù hợp với côngsuất 50 kg/h và giá thành rẻ Đây chính là nền tảng để tích hợp các máy đơn lẻ và hệ thống vận

chuyển vào dây chuyền tự động đồng bộ.Chúng tôi chọn giải pháp hút liệu bằng khí nén có cácthùng chứa liệu trung gian giữa các cụm máy.

- Mặt khác, tuy có một số đơn vị trong nước đã chế tạo được những thiết bị đơn lẻ theo nhữngmẫu mã của nước ngoài Trên thực tế chưa thấy có những tài liệu tính toán thiết kế, công nghệ bàochế thuốc, những phương pháp mới như mô hình hóa và mô phỏng nguyên lý hoạt động của một sốthiết bị chính.

- Nhu cầu tự động hóa trang thiết bị, dây chuyền tự động và đồng bộ bào chế hạt tân dược là cấpbách trong giai đoạn hiện nay.

15.2.5 Ví dụ cụ thể: Quy trình công nghệ bào chế hạt tân dược Paracetamol.

Quá trình sản xuất viên nén Paracetamol phải qua quá trình sản xuất hạt tân dược dựatrên nguyên tắc: đạt được độ bền cơ học để khỏi bị vỡ viên trong quá trình đóng gói, vậnchuyển và bảo quản, mà còn phải đảm bảo độ tan rã và tác dụng điều trị của thuốc.

5.1 Yêu cầu kỹ thuật đối với hạt tân dược Paracetamol là:

Hạt tân dược cho viên nén Parcetamol là dạng thuốc ở thể rắn có hình dạng kích

thước khác nhau nhưng thông thường là hình trụ dẹt, hình bầu dục, hình thoi, hình khốidẹt…, có hàm lượng xác định, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều dược chất vớitá dược dưới dạng hạt nhỏ thành viên Đây là bán thành phẩm để có sản phẩmparacetamol.

Những yêu cầu kỹ thuật bao gồm hình thức cảm quan, khối lượng trung bình và sailệch về khối lượng của từng hạt, mức độ đồng nhất về hàm lượng thuốc, độ cứng, độ màimòn, độ hòa tan cũng như thời gian tan rã thuốc Các khái niệm về những tiêu chuẩn nàycó thể tham khảo trong các tài liệu [1], [2],…

Paracetamol là thuốc có tác dụng hạ sốt giảm đau Trên thế giới, Paracetamol xuấthiện với nhiều chế phẩm khác nhau Panadol, Tylenol #1/2/3/4…, tùy vào mục đích màhàm lượng cũng khác nhau.

Bào chế thuốc Paracetamol yêu cầu các tiêu chuẩn nghiêm ngặt.

Hình 13: Một số chế phẩm có tại Việt Nam.

 Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Panadol, Donodol… 500mg.

 Chế phẩm viên đạn: Efferalgan, Panadol 80mg, 150mg, 300mg.

 Chế phẩm viên sủi: Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg.

Ở đây chúng ta chọn PARACETAMOL 500mg để thiết kế dây chuyền

(Theo dược điển Việt Nam IV- TCVN và tiêu chuẩn nhà sản xuất của 1 Công ty cógiấy phép đã đăng ký)

Dạng bào chế và đường sử dụng: bào chế hạt tân dược phân liều (dùng để dập viên

nén , sử dụng qua đường uống).

38

5.2 Thành phần công thức của viên nén Paracetamol 500mg

STTTên nguyên liệuTiêu chuẩn Số lượng cho1 viên ( mg )Vai trò

5.3 Quy trình bào chế: Paracetamol 500mg , lô sản xuất 50kg

1 Định lượng các thành phần nguyên phụ liệu:

2 Pha dịch Polyvinyl pyrrolidon

- Nguyên phụ liệu: Polyvinyl pyrrolidon K30 khối lượng:1.7 kg Nước khối lượng: 8 kg - Thiết bị sản xuất: Thùng pha chế.

- Polyvinyl pyrrolidon K30 được hòa với nước tạo thành dịch Polyvinylpyrrolidon K30 và được phun vào nguyên liệu trong quá trình trộn để tạo sựđồng nhất.

- Đặc điểm bán thành phẩm: dịch Polyvinyl pyrrolidon K30 - Sản lượng lý thuyết: 9,7 kg

3.Trộn nguyên liệu

- Nguyên phụ liệu: (một mẻ)

Paracetamol 43,26 kg Tinh bột sắn 3 kg Lactose 2,1 kg

Phun dịch Polyvinyl pyrrolidon K30 9,7 kg

- Thiết bị sản xuất: sử dụng máy trộn để đảm bảo tính đồng nhất của nguyên liệu- Đặc điểm bán thành phẩm: hỗn hợp hạt tân dược đồng nhất (87,7%±3%)

theo tiêu chuẩn của thẩm định và tăng tỉ trọng của hạt.

- Thiết bị sản xuất: máy trộn khô.

- Đặc điểm bán thành phẩm: hỗn hợp cốm và tá dược trơn mục đích để đảm bảotốc độ chảy và góc chảy theo qui định của phòng nghiên cứu

- Sản lượng lý thuyết: 51,86 kg± 3%

Dập viên (tài liệu để tham khảo): (Công đoạn này không nằm trong phạm vi thực hiện

của đề tài)

- Thiết bị sản xuất: máy dập viên xoay tròn

- Đặc điểm ban thành phẩm: viên nén, dày 3mm, khối lượng trung bình 570mg ±5%.

- Sản lượng lý thuyết: 90.980 viên

5.4 Quy trình kiểm tra chất lượng:

hạt tân dược phân liều (Đây cũng là cơ sở để đánh giá nghiệm thu đề tài)

Trộn hoàn tất là công đoạn cuối cùng đưa qua các máy dập viên, đóng nang, đóng gói,… nếu mẫu thẩm định đạt các thông số sau:

1 Tính chất: Thử bằng cảm quan, chế phẩm đạt các yêu cầu đã nêu

+ Màu sắc + Bụi, vật lạ.

2 Định tính: Theo DĐVN IV xem có thành phần paracetamol hay không.

Sử dụng máy quang phổ hoặc sắc ký lỏng kiểm soát độ đồng nhất.

3 Định lượng: Theo DĐVN IV kiểm tra hàm lượng theo tiêu chuẩn 4 Kiểm tra độ ẩm: từ 1,5-2,5%

5 Kiểm tra dải phân bố cỡ hạt từ 0,25-0,75 mm

6 Kiểm tra tốc độ chảy: Tốc độ được ấn định tùy theo máy dập viên liên hoàn hay tâm sai,

số lượng chày cối.

7 Kiểm tra góc chảy của hạt  = 250 - 300

8 Kiểm tra tỉ trọng của hạt theo qui định của phòng nghiên cứu sử dụng trên máy dập viên nào.

5.5 Những trang thiết bị tương thích cho việc bào chế hạt tân dược theo công nghệ xát hạtướt.

Sau khi tìm hiểu quy trình bào chế hạt tân dược, chúng ta phải đề ra những thiết bị tươngthích ở từng công đoạn khác nhau sao cho ra kết quả đạt tiêu chuẩn thẩm định.

40