Melatonin - Những kỳ vọng và băn khoăn Do khảo cứu lại những thành tựu cũ, kết hợp với các phát hiện mới, ngày nay melatonin được dùng lại nhiều hơn, có kỳ vọng mở ra phạm vi lớn hơn so với trước đây, song các nhà khoa học vẫn còn nhiều băn khoăn. Không phải là thứ riêng cho người Năm 1958, Aaron B.Lerner phát hiện ra melatonin tiết ra từ tuyến yên. Nhưng ngay từ năm 1917, Marcod đã thấy nó trong các loài lưỡng cư, bò sát. Ở người, trên võng mạc, các tế bào "liên quan đến hình ảnh" có dạng hình que và hình nón, có lượng lớn (98%), trong khi các tế bào "liên quan đến sáng - tối" có hình dạng khác hẳn, số lượng nhỏ (2%). Tuy nhiên, chúng rất nhạy cảm với sắc tố nhuộm màu ánh sáng - vitamin A - có bước sóng 484nm, ứng với màu xanh lam. Tuyến yên nhận thông tin về "sáng - tối" từ võng mạc, sản xuất ra melatonin, dưới ảnh hưởng của các hạt nhân giao thoa chéo SCN (suprachiasmatic) của vùng hypothalamus, tạo ra "chu kỳ thức- ngủ", đồng thời tạo ra "tín hiệu thần kinh - nội tiết" qui định nhịp "sáng - tối". Sự thay đổi thời gian sản xuất melatonin trong cơ thể giống như chiếc "đồng hồ báo mùa", tạo nên "tín hiệu sinh học" cho các tổ chức theo "độ - dài - ngày" của chu kỳ sáng. Lúc đầu, người ta cho "chu kỳ thức - ngủ" này chỉ diễn ra một ngày một lần, mặc định. Song sau này, người ta còn biết thêm các "tín hiện thần kinh nội tiết" do melatonin tạo ra liên quan đến hầu hết các thành phần hướng nội tiết và hormon trong cả ngày (như sự thay đổi thân nhiệt). Ở động vật, melatonin có vai trò tương tự và có phần đa dạng. Sự biến đổi melatonin theo mùa tạo ra màu da ngụy trang phù hợp với mùa đó, đồng thời kéo theo sự thay đổi hiệu ứng sinh lý tính dục và sinh lý khác. Có lẽ, đó là lý do nhiều loại động vật thường sinh sản theo mùa. Những hiệu ứng tương tự tạo ra do melatonin nội sinh, cũng có thể chủ động tạo ra ở động vật bởi melatonin đưa từ ngoài vào. Chẳng hạn, ở loài chim, loài chuột đồng có thể dùng melatonin ức chế tính dục bằng cách ức chế việc tiết ra LH (Luteinizing Hormon) và nang kích thích FSH (Foliculim Stimuling Hormon) qua thùy trước tuyến yên. Ở thực vật, trong cây cối cũng có tiền melatonin, nếu kích thích thì tạo ra được giống dài ngày, nếu ức chế thì tạo ra được giống ngắn ngày. Melatonin sau này được biết không chỉ tiết ra bởi tuyến yến mà còn được sinh tổng hợp bởi võng mạc, đường tiêu hóa và các bộ phận khác. Cơ quan sinh tổng hợp melatonin lớn nhất lại là da. Cơ chế tổng hợp được xác định thông qua việc tìm thấy nó và các sản phẩm trung gian tại da. Cả hai chất này đều đi từ amino-acid tryptophan, thông qua sự tổng hợp serotonin với sự tham gia của hai enzym đặc hiệu (N-acetyltransferase và 5 hydroxyindole-O methyl transferase). Melatonin cũng được sản xuất bởi một Melatonin hoạt động một cách ngăn nắp. loạt các tế bào ngoại vi như tủy xương, bạch huyết, biểu mô. Điều khó hiểu là nơi xuất phát của chúng lại quyết định tính năng. Melatonin sinh ra từ tuyến yên có vai trò của một hormon. Melatonin sinh ra từ võng mạc, đường tiêu hóa lại hoạt động như chất hướng nội tiết. Melatonin sinh ra từ các loại tế bào tủy xương, bạch huyết, biểu mô tuy có nồng độ cao trong máu nhưng dường như không liên quan gì đến "chu kỳ thức - ngủ". Thực vật cũng có tiền melatonin nhưng hàm lượng thấp, đóng vai trò gì trong chu kỳ ngày đêm thì chưa thật rõ. Các tính năng mới phát hiện Không chỉ có vai trò trong "chu ký thức - ngủ", melatonin sau này còn được phát hiện có các vai trò sinh học khác: + Khả năng chống ôxy hóa đặc biệt: Năm 1993, người ta đã phát hiện ra melatonin đi qua được màng tế bào hàng rào máu - não và là một chất ôxy hóa mạnh. Lộ trình ban đầu của quá trình chống ôxy hóa là tạo ra chất AFMK (N-(1)-acetyl-N (2)-formyl-5- methoxykynuramine). Một phân tử AFMK có thể trung hòa đến 10 R-OS (loại phản ứng ôxy) và R-NO (loại phản ứng nitơ). Quá trình này sinh ra các chất trung gian, kể cả chất trung gian của chính melatonin. Kế đó, melatonin lại tiếp tục chống ôxy hóa các sản phẩm trung gian ấy cho đến chất ổn định cuối cùng. Điều này cũng có nghĩa là melatonin chống ôxy hóa cho cả chính mình. Đây là quá trình chống ôxy hóa ưu việt chỉ có ở melatonin, khác với bất cứ chất chống ôxy hóa truyền thống nào. + Tăng cường hệ miễn dịch: Melatonin tác động lên thụ thể có ái lực cao MT1 và MT2, thể hiện ở các tế bào có chức năng miễn dịch. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, melatonin làm tăng sự sản xuất cytocin và bằng cách này chống lại sự suy giảm miễn dịch. Dùng melatonin có lợi trong chống nhiễm khuẩn, nhiễm virut bao gồm cả HIV. Melatonin sinh ra từ tế bào bạch cầu lympho liên quan đến interleusin 2 ( IL-2), làm tăng sự sinh sản vô tính của kháng nguyên kích thích T-lymphocyte. Ngược lại, sự gia tăng miễn dịch lại có thể làm tăng nặng những bệnh rối loạn tự miễn (như viêm đa khớp dạng thấp). + Ngăn ngừa làm chậm sự phát triển ung thư: Nhờ cơ chế chống ôxy hóa mà trong thử nghiệm ở chuột thấy melatonin làm giảm sự hư hại DNA, ngăn chặn làm chậm sự phát triển ung thư. Trong nghiên cứu (không mù đôi) trên 643 người ung thư, thấy melatonin làm giảm tỷ lệ tử vong. Điều đó chỉ ra rằng nữ khi ngủ trong phòng có ánh sáng có thể tăng nguy cơ ung thư vú và cũng như vậy người lao động về ban đêm sẽ có nguy cơ bị tăng tỷ lệ ung thư. Thử nghiệm trên chuột cũng thấy melatonin làm giảm các tổn thương não (do sự ôxy hóa gây ra) do thiếu máu cục bộ não và tim. Hoạt động chống ôxy hóa của melatonin cũng làm giảm bớt thiệt hại gây ra bởi bệnh Parkinson, ngăn ngừa loạn nhịp tim, góp phần tăng tuổi thọ. Nghiên cứu trên chuột thấy melatonin làm tăng khoảng 20% tuổi thọ trung bình. + Ảnh hưởng đến học tập, trí nhớ và bệnh Alzheimer: Trên chuột, thụ thể melatonin biểu thị vai trò quan trọng trong bộ nhớ. Sự thay đổi quy trình điện sinh lý kết hợp bộ nhớ là một tiềm năng dài hạn. Có bằng chứng melatonin ức chế sự tạo ra các mảng protein beta amyloid, ngăn cản "cái chết" gây ra do tiếp xúc với protein beta amyloid (một chất độc thần kinh tích lũy trong não bộ của người bị Alzheimer). Trên chuột, melatonin ngăn chặn sự tăng phosphoril hóa của protein TAU (sự tăng phosphoril hóa của proeinTAU dẫn tới việc tạo ra mớ lộn xộn các sợi nhỏ thần kinh). Nghiên cứu ở chuột cho biết melatonin có hiệu quả trong điều trị Alzheimer. Những mớ lộn xộn các sợi nhỏ thần kinh ở vùng dưới đồi của người Alzheimer có ảnh hưởng xấu đến các bộ phận sản xuất melatonin. Những buồn phiền, đau đớn do Alzheimer thường bị kích động, tăng lên về buổi tối gọi là "hiện - tượng - lúc - mặt - trời - lặn". Hiện tượng này đã được nghiên cứu điều trị có hiệu quả bằng melatonin. + Ảnh hưởng có lợi đến tâm thần, tâm trạng: Melatonin làm giảm trầm cảm theo mùa. Trong trầm cảm lưỡng cực, có sự tăng cảm thụ với ánh sáng, cũng có nghĩa là có sự sụt giảm melatonin. Điều này cho phép nghĩ đến dùng melatonin điều trị rối loạn lưỡng cực (trừ những người rối loạn lưỡng cực nhưng không tăng cảm thụ với ánh sáng). Melatonin cũng dùng để điều trị các rối loạn tâm trạng liên quan đến "chu kỳ thức - ngủ". Người có rối loạn phổ tự kỷ (ASD) có melatonin thấp hơn bình thường. Hoạt động thấp của gen ASMT (gen có vai trò mã hóa các enzym trong giai đoạn cuối tổng hợp melatonin) gây nên sự thiếu hụt melatonin. Tuy nhiên, một nghiên cứu (năm 2008) lại thấy việc rối loạn phổ tự kỷ (ASD) ở con lại không có mối liên quan với nồng độ thấp melatonin ở cha mẹ. + Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản: Một nghiên cứu tại Italia cho thấy, việc bổ sung melatonin vào buổi tối cho phụ nữ tiền mãn kinh có cải thiện chức năng tuyến giáp, phục hồi sinh sản, kinh nguyệt, phòng ngừa trầm cảm tuổi tiền mãn kinh. Ngược lại, người có thai khi bổ sung melatonin (vào buổi tối, liều 3mg) lại làm tăng prolactin. Melatonin cũng làm giảm các mức FSH. Thay đổi homon ở nữ lại có thể dẫn tới giảm sinh sản. Và băn khoăn Dựa vào tính năng tạo ra "nhịp sinh học", dùng liệu pháp phối hợp melatonin và ánh sáng nhằm điều chỉnh nhịp thức - ngủ cho người có hội chứng khó vào giấc ngủ, hội chứng thức trong giấc ngủ, hội chứng rối loạn nhịp thức - ngủ, hội chứng mệt mỏi sau chuyến bay dài hoặc về các vấn đề về giấc ngủ của người làm việc theo phiên, theo ca kíp. Theo liệu pháp này, bổ sung một liều melatonin (đủ gây ngủ và duy trì giấc ngủ) trước 30 -90 phút sẽ làm tăng melatonin máu sớm hơn trong khi việc sản xuất melatonin của não chưa đạt. Cũng có thể phụ trị trong liệu pháp này bằng cách thêm một liều nhỏ thích hợp, có hẹn giờ chính xác (vài giờ trước khi ngủ), thường xuyên sẽ làm ảnh hưởng tới cấu trúc sinh học của thời gian ngủ, tạo ra giấc ngủ nhẹ và thức giấc đúng giờ như mong muốn. Thuốc ngủ loại barbiturat gây quen thuốc, loại benzodiazepin gây hội chứng lệ thuộc thuốc, bị lợi dụng như như ma túy, nên không thể dùng kéo dài. Trong khi đó, việc mất ngủ đặc biệt ở người già, thường kéo dài, đòi hỏi có loại thuốc có thể dùng dài hạn mà không độc. Dường như melatonin đáp ứng được yêu cầu này (dùng 3-6 tháng chưa thấy gây hại). Trừ một số tính năng của melatonin còn có nhiều mâu thuẫn (như trên sinh sản, tự kỷ, béo phì), nhiều tính năng khác lại hứa hẹn dùng được trong điều trị (như chống ôxy hóa, tăng miễn dịch, ngăn ngừa làm chậm sự phát triển ung thư, giảm các thiệt hại do bệnh Alzheimer, Parkinson, chống trầm cảm theo mùa, bảo vệ túi mật). Tuy nhiên điều băn khoăn là dùng vào thời điểm nào và liều nào là thích hợp? Không chỉ melatonin nội sinh mà cả melatonin bổ sung bị giảm rất nhanh (khoảng 50% liều) khi có ánh sáng (dù yếu ớt). Ngay trong dùng để gây ngủ, dùng liều 0,5 - 2-3mg thì hiệu lực khá, song dùng liều cao hơn (trên 3mg-20mg) sẽ không cho hiệu quả cao hơn, thậm chí gây phản tác dụng. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra chất kích thích tiết ra melatonin nội sinh để điều chỉnh quá trình sinh học, ví dụ chế tạo ra chất ramelteon, có khá nhiều ưu điểm, dùng làm thuốc ngủ, nhưng đáng tiếc là sinh khả dụng lại rất thấp, chỉ 1,8% (trong khi sinh khả dụng của melatonin 30-50%). Phải vượt qua được trở ngại này mới có thể đưa melatonin vào lâm sàng có hiệu quả . Melatonin - Những kỳ vọng và băn khoăn Do khảo cứu lại những thành tựu cũ, kết hợp với các phát hiện mới, ngày nay melatonin được dùng lại nhiều hơn, có kỳ vọng mở ra phạm vi. được màng tế bào hàng rào máu - não và là một chất ôxy hóa mạnh. Lộ trình ban đầu của quá trình chống ôxy hóa là tạo ra chất AFMK (N-(1)-acetyl-N (2)-formyl- 5- methoxykynuramine). Một phân. gọi là "hiện - tượng - lúc - mặt - trời - lặn". Hiện tượng này đã được nghiên cứu điều trị có hiệu quả bằng melatonin. + Ảnh hưởng có lợi đến tâm thần, tâm trạng: Melatonin làm giảm