THUỐC CHỐNG VIÊM STEROID ( Glucocorticoid ) docx

THUỐC CHỐNG VIÊM STEROID ( Glucocorticoid ) 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm chung : Corticoid là hormon vỏ thượng thận, xuất phát từ chữ adrenal cortex. Do trong công thức cấu tạo có nhân steroid nên còn được gọi là glucocorticoid (GC)( tên chung cho các hormon của vỏ thượng thận ). 2.1. Nguồn gốc : + Thiên nhiên : phân lập từ tuyến vỏ thượng thận các động vật lớn. + Tổng hợp hoặc bán tổng hợp : từ acid desoxycholic mật, từ thực vật ( từ sarmentogenin của cây Strophantus, từ botogemis của cây Dioscorea mexicana). Mọi GC đang dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của cortisol. 2.2. Dược động học : 2.2.1. Hấp thu : + Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá hoặc đường tiêm ( F = 86-90 % ), sau 1 - 2 h đạt Cmax. trong máu. Chủ yếu dùng đường uống, đặc biệt điều trị các bệnh mạn tính. + Thuốc hấp thu kém qua da, qua kết mạc, màng hoạt dịch. Dạng nhũ dịch có thể tiêm IM và có tác dụng kéo dài. Dạng ester tan trong nước, dùng để tiêm IM hoặc tiêm IV. 2.2.2. Phân phối :Sau khi hấp thu, hơn 90 % cortisol trong huyết tương được gắn thuận nghịch với protein là CBG ( corticosteroid - binding globuline ) hay transcortin ( 1 α2-globulin do gan sản xuất ). Sauđó, được phân phối đều đến các tổ chức và gây tác dụng sinh học. Mức độ gắn với protein huyết tương của các GC rất khác nhau. 2.2.3. Chuyển hoá : Chủ yếu ở gan bằng phản ứng liên hợp và phản ứng hydroxy hoá ( khử đường nối 4-5 và khử ceton ở vị trí 3 ). 2.2.4. Thải trừ : Thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng glucuro-hợp và sulfo-hợp. t1/2 của thuốc khác nhau tuỳ loại corticoid ( = 90 – 300 ph ) Khoảng 15 % được bài xuất ở dạng chưa chuyển hoá. * Loại tác dụng trung bình (12 - 36 h )cho uống cách nhật. - Prednisolon hay hydrocortancyl: mạnh hơn hydrocortison 3 - 5 lần. - Prednison hay cortancyl. Vào gan bị chuyển hóa thành prednisolon mới có hoạt tính nên tác dụng kém prednisolon khoảng 20 %. - Metylprednisolon : tác dụng mạnh hơn hydrocortison 5 lần. - Triamcinolon. + Loại tác dụng trung bình : prednison, prednisolon, triamcinolon acetonid, hydrocortison valerat, flucinolon acetonid. + Loại tác dụng mạnh và rất mạnh : betamethason dipropionat, flucinolon acetonid, diflorason diacetat, halobetasol propionat. + Tăng phân hủy protid trong cơ thể ( thành glucose ) → nhiều mô bị ảnh hưởng : mô liên kết kém bền vững ( vạch rạn da ), mô lympho bị teo ( tuyến ức, lách, hạch lympho ), thưa xương do làm teo các thảm mô liên kết, nơi lắng đọng các chất vô cơ để tạo nên khung xương ( → xương dài dễ gãy, đốt sống bị lún, hoại tử vô khuẩn cổ xương đùi ). c- Trên chuyển hóa lipid : + GC ức chế tổng hợp acid béo có chuỗi carbon dài. + Làm tăng phân huỷ lipid từ các tổ chức mỡ, làm tăng giải phóng glycerol và acid béo vào máu. + Đồng thời các GC có tác dụng phân bố lại lipid trong cơ thể, làm mỡ đọng nhiều ở mặt ( mặt tròn như mặt trăng ), ở cổ và nửa thân trên ( như dạng Cushing ), trong khi các chi và nửa thân dưới thì teo lại. d- Trên chuyển hóa nước, điện giải : tác dụng theo kiểu aldosterol nhưng kém hơn rất nhiều. + Na+ : làm tăng tái hấp thu Na+ và nước tại ống thận, dễ gây phù và tăng huyết áp. + K+ : làm tăng thải trừ K+ ( và H+ ), dễ gây nhiễm base máu giảm K+ ( cả nhiễm base máu giảm Cl¯ ). + Ca2+ : làm giảm hấp thu Ca2+ ở ruột ( do đối kháng với vitamin D ), tăng thải trừ Ca2+ qua thận → giảm Ca2+/máu, dễ dẫn tới cường tuyến cận giáp trạng phản ứng để kéo Ca2+ từ xương ra, càng làm xương bị thưa, làm trẻ em chậm lớn. + Nước : nước thường đi theo các ion. Khi có phù do cường aldosteron ( ví dụ xơ gan ) thì GC gây đái nhiều do GC đối kháng với aldosteron tại thận. 2.5.2. Trên các mô, cơ quan : a- Trên thần kinh trung ương: + Lúc đầu gây kích thích, lạc quan, sảng khoái ( có lẽ do cải thiện nhanh tình trạng bệnh lý ). + Về sau làm bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ ( có thể do rối loạn trao đổi ion Na+, K+ trong dịch não tuỷ ). Gây thèm ăn ( do tác dụng trên hypothalamus ). b- Trên máu và quá trình đông máu : Làm tăng nhanh quá trình đông máu, tăng số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu…Tuy vậy, lại làm giảm số lượng tế bào lympho do huỷ các cơ quan lympho. c- Trên ống tiêu hóa : GC vừa có tác dụng gián tiếp, vừa có tác dụng trực tiếp làm tăng tiết dịch vị, HCl và pepsin, làm giảm sản xuất chất nhày, giảm tổng hợp PGE1, PGE2. Vì vậy GC có thể gây viêm, loét dạ dày - hành tá tràng. d- GC ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế các mô hạt, làm chậm liền sẹo các vết thương. e- Trên hệ nội tiết : GC có tác dụng ức chế hệ HPA ( Hypothalamic – pituilary - adrenocortical system ) theo cơ chế feedback, làm giảm hoạt động của tuyến yên, tuyến giáp, tuyến thượng thận… 2.6. Tác dụng dược lý : Có 3 tác dụng dược lý chính : chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các tác dụng dược lý chỉ đạt được khi lượng GC trong máu cao hơn nồng độ sinh lý và khi đó lại xuất hiện các tác dụng không mong muốn. 2.6.1. Tác dụng chống viêm : a- Đặc điểm tác dụng : + GC là thuốc chống viêm mạnh nhất và thường được dùng nhất trong nhiều bệnh viêm cấp và mạn tính. + GC có tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm, không phụ thuộc nguyên nhân ( cơ học, hóa học, nhiễm khuẩn, bức xạ ), vì vậy ngăn cản được các biểu hiện lâm sàng của viêm. b- Cơ chế tác dụng : + Ở giai đoạn sớm của viêm : GC ức chế các yếu tố hóa ứng động và các cytokin thúc đẩy viêm như IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, do đó làm giảm luồng đại thực bào và bạch cầu hạt kéo đến ổ viêm. Hơn nữa, GC còn làm giảm tiết các chất vận mạch như serotonin, histamin và do đó đối kháng với sự tăng tính thấm thành mạch. IL-1 : interleukin-1 TNFα : tumor necrosis factor α Các GC ức chế phospholipase A2, làm giảm tổng hợp acid arachidonic, vì vậy ức chế các PG và LT do đó có tác dụng chống viêm, chống co thắt khí phế quản. Tác dụng này là gián tiếp vì GC làm tăng sản xuất lipocortin, là protein có mặt trong tế bào, có tác dụng ức chế phospholipase A2. Khi phospholipase A2 bị ức chế, phospholipid không chuyển được thành acid arachidonic ( Hình 2 ). GC ức chế được cả 2 con đường lipooxygenase và cyclooxygenase ( COX ), làm giảm tổng hợp cả 2 loại PG và LT. Vì thế GC có tác dụng trội hơn hẳn thuốc CVPS. Thuốc CVPS chỉ ức chế COX, chỉ làm giảm tổng hợp PG chứ không ức chế được các LT. Vì vậy, GC mạnh hơn hẳn thuốc CVPS khi dùng điều trị các bệnh lý về viêm. * Giai đoạn đang viêm :GC ức chế mạnh nitric oxyd ( NO ) synthetase, làm giảm sản xuất gốc tự do NO•trong đại thực bào. Thuốc còn ức chế sản xuất các protease trung tính như elastase collagenase ( có thể do ức chế giải phóng các enzym thuỷ phân này từ lysosom ). GC còn làm giảm hoạt động thực bào của các đại thực bào, bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytokin. GC cũng làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính của các chất TGHH của viêm. HPETE HydroPeroxyEicosa TetraEnoic acid 2.6.2. Tác dụng chống dị ứng : GC phong toả sự giải phóng các chất TGHH của phản ứng dị ứng bằng cách ức chế phospholipase C. Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hóa được những tế bào đó. GC là những chất chống dị ứng mạnh. Ngoài ra GC còn ức chế tác dụng củachất phản ứng chậm của shock phản vệ ( slow reacting substance of anaphylaxis) gián tiếp thông qua ức chế LT. 2.6.3. Tác dụng ức chế miễn dịch : GC tác dụng chủ yếu ức chế trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng trên miễn dịch thể dịch, ức chế các cytokin ( IL-1, IL-2) - Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất IL-1 ( từ đại thực bào ) và IL-2 ( từ T4 ) - Thuốc ức chế hoạt tính gây độc của tế bào của lympho T ( T8) và các tế bào diệt tự nhiên ( natural killer - NK ) do làm giảm sản xuất IL-2 và interferon gama. - Thuốc ức chế sản xuất TNFα và interferon, làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào. Một số tác dụng này đồng thời là tác dụng chống viêm. Do ức chế tăng sinh, GC có tác dụng tốt trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin có lợi là ngăn cản sự phản ứng quá mức của cơ thể trước một yếu tố ngoại lai ( stress, nhiễm khuẩn, phẫu thuật… ) để bảo vệ cơ thể, song nó làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm cho cơ thể dễ bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, virus và lan rộng các nhiễm khuẩn đã có từ trước. 2.7. Độc tính ( tác dụng không mong muốn của GC ) : 2.7.1. Độc tính do dùng liều cao hoặc dùng liên tục kéo dài : a- Rối loạn nước và điện giải : Nhiễm kiềm, hạ K+/máu, phù do giữ Na+ nên giữ nước, tăng huyết áp. Cần kiểm tra định kỳ, cho bệnh nhân ăn chế độ ăn giảm muối, bổ sung thêm K+. Nên chọn các chế phẩm không giữ Na+ nhiều như triamcinolon, betamethason b- Nhiễm khuẩn : Vì GC có tác dụng ức chế miễn dịch nên làm giảm sức đề kháng của cơ thể, làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc làm bộc lộ một bệnh lao tiềm tàng. Chỉ dùng GC khi biết chắc chắn bệnh nhân không có nhiễm khuẩn, hoặc nếu cần thì dùng phối hợp với thuốc kháng sinh, kháng nấm thích hợp. c- Viêm loét đường tiêu hóa : GC có thể gây chảy máu, làm thủng ổ loét hiện có hoặc sẹo loét cũ ( có thể gây loét mới ? ). Chỉ dùng GC cho các bệnh nhân không có tiền sử hoặc không bị loét đường tiêu hóa. d- Nhược cơ và teo cơ : Thường xảy ra với các cơ gần gốc chi. Đặc biệt trên những bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân hen hoặc có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, GC làm nhược cơ hô hấp có thể làm nặng thêm suy hô hấp. e- Thay đổi hoạt động tâm thần, tác phong : Có thể gặp tình trạng kích động, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, sảng khoái, có thể làm bộc lộ bệnh tâm thần tiềm ẩn.f- Đục thuỷ tinh thể : g- Xốp xương : Gặp ở mọi lứa tuổi khi dùng GC liều cao hoặc kéo dài ( 30 - 50 % BN ), dễ dẫn đến gãy xương tự phát do xốp xương ( cổ xương đùi và cột sống ).h- Chậm lớn và chậm phát triển : Ở trẻ em, dù dùng GC với liều thấp cũng có thể dẫn đến chậm phát triển. Có thể do giảm tổng hợp protid hoặc do ức chế tuyến yên, làm giảm tổng hợp GH ( growth hormone ) 2.7.2. Độc tính do ngừng điều trị : [...]... microcort, polcort H, solucortef, unicort ) 3.2 Nhóm có delta : + Delta cortison ( BD : cortancyl, decortin, encorton, prednison, urtilon ) + Deltahydrocortison ( BD : hydrocortancyl, prednisolon ) + Triamcinolon (TK: fluoxyprednisolon ) ( BD : adcortyl, kenacort, kenalog, volon ) + Dexamethason ( BD : decadron, dexon, deronil, dexadrol… ) + Metylprednisolon ( BD : adlon, depoject, depo-medrol, depopred,... : + Viêm cơ tim + Viêm màng ngoài tim + Các rối loạn dẫn truyền 6.2.7 Các bệnh nội tiết : + Viêm tuyến giáp bán cấp + Các trường hợp trẻ, tăng keton không ổn định ( dao động ) + Hạ đường máu ( do u tuỵ tuyến đảo b-Langerhans ) 6.2.8 Các bệnh thần kinh : + Bệnh xơ cứng mạch lan toả đa dạng + Viêm não, viêm não tuỷ + Viêm đa rễ thần kinh + Viêm dây thần kinh sau nhãn cầu 6.2.9 Bệnh truyền nhiễm : ( bên... trì ( 20-60 mg/24h ) trong các nhóm bệnh sau : 6.2.1 Các bệnh huyết học : + Thiếu máu ( không do bẩm sinh ) + Thiếu máu do tan máu trong bệnh tự miễn + Chứng giảm tiểu cầu ( số lượng ) + Mất bạch cầu hạt + Bệnh bạch cầu ( mạn và cấp ) 6.2.2 Các trạng thái dị ứng : + Hen phế quản + Viêm mũi dị ứng + Các bệnh ngứa + Viêm da dị ứng + Bệnh huyết thanh 6.2.3 Các bệnh tự miễn : + Lupud ban đỏ hệ thống + Viêm. .. bệnh đang điều trị tái phát trở lại thì tốt nhất nên dùng thuốc đặc hiệu để điều trị bệnh đó ( nếu có thể ) tốt hơn là tăng liều corticoid 6 Một số phác đồ chung về chỉ định của corticosteroid : ( Lấy prednisolon làm chuẩn ). 6.1 Liều cao ( 80 - 1000 mg/24h ) : 6.1.1 Cho thời gian dưới một tuần lễ ( 7 ngày ) trong các bệnh - trạng thái sau: + Viêm phổi không nhiễm khuẩn + Loét thực quản do hoá chất ăn... dùng thuốc lại nghỉ một ngày ( làm giảm tác dụng phụ ) Có thể sử dụng cách này khi cần dùng GC kéo dài hoặc khi giảm liều thuốc hoặc chuẩn bị dừng thuốc Nên sử dụng các loại corticoid tác dụng ngắn và trung bình 5 CÁCH SỬ DỤNG CORTICOID TRONG ĐIỀU TRỊ : 5.1 Cách ngừng corticoid : Nếu sử dụng GC ở liều thấp ( < 20 mg/24 h tính theo liều prednison ) trong thời gian ngắn ( < 3 tuần ) thì việc ngừng thuốc. .. : + Lupud ban đỏ hệ thống + Viêm đa cơ + Viêm khớp dạng thấp + Viêm mạch máu + Viêm nút quanh động mạch + Viêm động mạch thái dương 6.2.4 Các bệnh đường tiêu hoá : + Viêm loét đại tràng + Bệnh gan : xơ gan cổ chướng, vàng da do thuốc, viêm gan mạn tiến triển 6.2.5 Các bệnh thận : + Bệnh thận phối hợp trên một bệnh collagen + Viêm cầu thận cấp thể kéo dài + Viêm cầu thận mạn đợt cấp + Hội chứng thận... D-med, duralon, medrol oral, solu-medrol ) 4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID : 4.1 Liều cao, dùng nhiều lần trong ngày : Thường dùng khi có biểu hiện của bệnh lý viêm nặng ( viêm mạch hệ thống, viêm khớp mức độ nặng, đợt cấp của lupud ban đỏ hệ thống ) 4.2 Liều dùng cao và dùng một lần vào buổi sáng : Khi bệnh nặng ( hiệu quả cao, không ức chế trục HPA ) 4.3 Liều cao, đợt ngắn 4.4 Dùng liều... 50 mg/24 h ì 2 ngày 2.12 Tương tác thuốc : + Các thuốc làm tăng chuyển hoá GC : barbiturat, rifampicin, diazepam, diphenylhydantoin + Các thuốc làm giảm chuyển hoá GC : cyclosporin, erythromycin, thuốc tránh thai + Các thuốc làm nặng thêm tai biến của GC : các CVPS 3 MỘT SỐ CHẾ PHẨM HAY DÙNG : 3.1 Nhóm không có delta : + Cortison ( BD : corton ) + Hydrocortison ( BD : acepolcort H, hydrocorton, microcort,... hóa : viêm ruột kết mạn tính có loét, bệnh Crohn ( chỉ dùng GC khi các phương pháp điều trị bảo tồn khác như nghỉ ngơi, dinh dưỡng, sulfasalazin đã thất bại ) 2.8.3 Chỉ định cân nhắc : Loại này gồm các bệnh có nguyên nhân rõ rệt, nhưng có kèm theo phản ứng miễn dịch, cần thận trọng: + Viêm gan, xơ gan + Lao phổi + Tràn dịch màng phổi, màng bụng + Viêm ruột, viêm đại tràng + Viêm cầu thận 2.9 Chống. .. ứng viêm và phản ứng dị ứng : + Bệnh khớp : viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp + Bệnh thấp tim + Bệnh thận : hội chứng thận hư, bệnh thận thứ phát sau lupus ban đỏ, viêm cầu thận tăng sinh màng và xơ cứng thành ổ + Bệnh dị ứng + Bệnh collagen : xơ cứng bì da, viêm đa cơ, viêm nút quanh động mạch, luput ban đỏ… + Hen phế quản + Bệnh mắt + Bệnh ngoài da : viêm da dị ứng, vảy nến + Bệnh máu : thiếu . cytokin ( IL-1, IL- 2) - Thuốc ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất IL-1 ( từ đại thực bào ) và IL-2 ( từ T4 ) - Thuốc ức chế hoạt tính gây độc của tế bào của lympho T ( T 8). prednison, urtilon ) + Deltahydrocortison ( BD : hydrocortancyl, prednisolon ). + Triamcinolon (TK: fluoxyprednisolon ) ( BD : adcortyl, kenacort, kenalog, volon ) + Dexamethason ( BD : decadron,. THUỐC CHỐNG VIÊM STEROID ( Glucocorticoid ) 1. ĐẠI CƯƠNG : 1.1. Khái niệm chung : Corticoid là hormon vỏ thượng