Các dạng đột biến gen Ở mức DNA, có hai loại biến đổi đột biến điểm chính: thế base và thêm hay mất base. Thế base là những đột biến trong đó một cặp base bị thay thế bằng cặp base khác. Thế base lại có thể được chia thành hai dạng chính đồng chuyển ( transitions ) và đảo chuyển ( transversions). Để mô tả chúng, ta xem xét cách thức một đột biến biến đổi trình tự base của một mạch DNA (biến đổi bổ trợ sẽ diễn ra ở mạch khác). Thay đổi vị trí là sự thay thế một base bằng base khác có cùng tính chất hóa học (purine được thay bằng purine: thay A bởi G hay G bởi A; pyrimidine được thay bằng pyrimidine: thay C bởi T hay T bởi C). Đảo chuyển là sự thay thế ngược lại của một base thuộc loại hóa chất này bằng base của loại hóa chất khác (pyrimidine được thay bằng purine: C bởi A, C bởi G, T bởi A, T bởi G; purine được thay bằng pyrimidine: A bởi C, A bởi T, G bởi C, G bởi T). Trong việc mô tả những thay đổi cùng loại ở mức mạch kép DNA, chúng ta phải nói rõ các thành viên của cặp base: ví dụ về đồng chuyển sẽ là G-C > A-T; đảo chuyển sẽ là G-C > T-A. Đột biến thêm hay mất thực sự là đột biến của cặp nucleotide;tuy nhiên, theo qui ước gọi là thêm hay mất cặp base. Giản tiện nhất thì những đột biến này là thêm cặp base đơn (single-base-pair additions ) hay mất cặp base đơn (single-base-pair deletions). Có nhiều ví dụ về sự phát sinh đồng thời đột biến thêm hay mất nhiều cặp base ((tại cùng thời điểm. Như chúng ta sẽ thấy một lát nữa trong chương này, những cơ chế chọn lựa sản sinh đột biến thêm hay mất nhiều cặp base nào đó là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh di truyền nào đó ở người. Những hệ quả về mặt chức năng của các loại đột biến điểm khác nhau đó là gì ? Trứoc hết, xem xét những gì xảy ra khi đột biến hướng tới phần mã hóa polypeptide của gen (polypeptidecoding part of a gene). Đối với đột biến thế base đơn, có hai hệ quả khả dĩ về khía cạnh mã di truyền: thoái hóa mã và sự hiện hữu của codon ở điểm tận cùng phiên mã. 1. Thế im lặng (Silent substitutions): đột biến thay đổi một codon mã hóa amino acid này thành một codon khác mã hóa amino acid cùng loại. 2. Đột biến sai nghĩa (Missense mutations):codon mã hóa amino acid này bị thay bằng codon mã hóa amino acid khác. 3. Đột biến vô nghĩa (Nonsense mutations): codon mã hóa amino acid bị thay bằng codon kết thúc dịch mã ( termination (stop) codon). Thế im lặng không bao giờ biến đổi trình tự amino acid của mạch polypeptide. Một số tác động của đột biến sai nghĩa và vô nghĩa trên mạch polypeptide sẽ khác nhau trong một số trường hợp cơ bản. Chẳng hạn, nếu một đột biến sau nghĩa gây ra sự thế amino acid bằng một cơ chất cùng loại, gọi là thế cùng loại (synonymous substitution), thì sẽ ít tác động tới cấu trúc và chức năng của protein. Biến đổi mà hóa chất khác cơ chất amino acid, gọi là thế khác loại (nonsynonymous substitutions), chúng dễ phát sinh những thay đổi trong cấu trúc và chức năng của protein hơn. Đột biến vô nghĩa sẽ dẫn tới sự kết thúc chưa hoàn chỉnh của dịch mã (premature termination of translation). Do đó, chúng ta phải xét tác động tới chức năng protein. Điển hình, khi đột biến xảy ra làm đóng đầu tận cùng 3' của khung đọc mở (the open reading frame), thì một phần chức năng của mạch polpeptide tạo thành bị ngắt bớt, đột biến vô nghĩa sẽ tạo ra sản phẩm protein hoàn toàn bất hoạt. Tương tự đột biến vô nghĩa, thêm hay mất base đơn có những hệ quả trên trình tự polypeptide mà kéo dài ra xa kể từ điểm đột biến. Vì trình tự mRNA được " đọc" bởi bộ máy dịch mã trong các nhóm mà mỗi nhóm gồm ba cặp base (codon), thêm hay mất một cặp base đơn DNA sẽ làm thay đổi khung đọc kể từ vị trí thêm hay mất và kéo dài đến đầu carboxyl tận cùng của protein. Vì vậy, những tổn hại này gọi là đột biến lệch khung đọc (frameshift mutations). Những đột biến này làm cho trình tự amino acid xuôi dòng dịch mã kể từ điểm đột biến phát sinh không còn quan hệ gì với trình tự tổ chức amino acid (original amino acid sequence). Vì vậy, đột biến lệch khung đọc đại diện sự mất hoàn toàn cấu trúc và chức năng của protein bình thường. Bây giờ hãy quay lại những đột biến xảy ra trong trình tự điều hòa và những trình tự không mã hóa khác. Những phần của gen không mã hóa protein chứa đựng nhiều điểm chức năng thiết yếu khác. Ở mức DNA, có những điểm chuyên biệt mà protein điều hòa phiên mã phải bám vào. Ở mức RNA, cũng có nhiều trình tự chức năng quan trọng như điểm bám ribosome (ribosome-binding sites ) của các mRNA vi khuẩn và điểm tự co thắt (self- ligating sites ) của sự cắt intron ở mRNA eukaryot. Sự phân nhánh của các đột biến trong những đoạn khác đoạn mã hóa polypeptide khó dự đoán hơn nhiều. Thông thường, hệ quả chức năng của bất kì đột biến điểm nào ( thế hoặc thêm hay mất) trong một vùng tùy thuộc vào vị trí hoặc nó có phá vỡ điểm mang chức năng không. Đột biến phá vỡ những điểm ấy có khả năng làm thay đổi biểu hiện của một gen về số lượng sản phẩm biểu hiện tại một thời điểm nào đó hoặc trong phản ứng đáp ứng những tín hiệu môi trường nào đó hay trong các mô nào đó. Điều quan trọng cần nhận thấy là những đột biến mang tính điều hòa như thế sẽ ảnh hưởng số lượng sản phẩm protein của một gen, nhưng chúng sẽ không làm biến đổi cấu trúc của protein. Hơn nữa, một số đột biến đủ mạnh làm bất hoạt hoàn toàn chức năng ( như điểm bám polymerase hay sự cắt intron) và gây chết . Các dạng đột biến gen Ở mức DNA, có hai loại biến đổi đột biến điểm chính: thế base và thêm hay mất base. Thế base là những đột biến trong đó một cặp base bị. chia thành hai dạng chính đồng chuyển ( transitions ) và đảo chuyển ( transversions). Để mô tả chúng, ta xem xét cách thức một đột biến biến đổi trình tự base của một mạch DNA (biến đổi bổ. gì ? Trứoc hết, xem xét những gì xảy ra khi đột biến hướng tới phần mã hóa polypeptide của gen (polypeptidecoding part of a gene). Đối với đột biến thế base đơn, có hai hệ quả khả dĩ về khía