SINH BỆNH HỌC CÁC BIẾN CHỨNG MẠN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ppt

SINH BỆNH HỌC CÁC BIẾN CHỨNG MẠN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nhiều năm gần đây, mức độ quan trọng của biến chứng do đái tháo đường (ĐTĐ) đã có nhiều thay đổi. Thật vậy, các biến chứng cấp do ĐTĐ ngày càng ít gặp, trong khi các biến chứng mạn ngày càng gia tăng do các lý do sau (12) : Tỉ lệ bệnh ĐTĐ ngày càng gia tăng trên toàn thế giới nhưng do có sự cải thiện về phòng bệnh và điều trị tích cực bệnh ĐTĐ đã giúp ngăn ngừa các biến chứng cấp và làm chậm sự xuất hiện của các biến chứng mạn. Bên cạnh đó dân số ngày càng già hơn, không chỉ ở các nước phương Tây mà còn cả ở các nước đang phát triển cũng góp phần làm gia tăng bệnh ĐTĐ trên toàn cầu. Trong đó bệnh ĐTĐ típ 2 chiếm tỉ lệ lớn, chủ yếu xảy ra sau tuổi 40, là một bệnh diễn tiến chậm khó xác định được thời điểm bị bệnh, nên ngay ở thời điểm bệnh được chẩn đoán đã có thể xuất hiện ít nhiều các biến chứng mạn. Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, các biến chứng sẽ gia tăng góp phần làm gia tăng tỉ lệ biến chứng mạn của ĐTĐ. Các biến chứng mạn làm gia tăng độ tàn phế và tử vong trên bệnh nhân ĐTĐ. Vì thế, gánh nặng biến chứng mạn do ĐTĐ sẽ gia tăng nhanh trong những năm tới, trong đó bao gồm các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. ĐỊNH NGHĨA Bệnh đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hoá được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết do hậu quả của sự thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối. Tình trạng tăng đường huyết lâu dài sẽ gây ra nhiều rối loạn chức năng ở các cơ quan, đặc biệt là các mạch máu lớn và mạch máu nhỏ (4) . Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ típ 2 bao gồm nhiều yếu tố phức tạp, diễn tiến trong nhiều năm, đó là: - Đề kháng insulin làm giảm sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi, đây là hiện tượng quan trọng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2. - Cơ chế thứ hai là tình trạng tăng sản xuất glucose từ gan, bình thường khi glucose máu tăng, insulin sẽ gắn vào thụ thể đặc hiệu để ức chế sự sản xuất glucose từ gan; nếu không có sự ức chế này, glucose máu sẽ tăng cao và glycogen bị lắng đọng. - Cơ chế thứ ba là có rối loạn tiết insulin của tế bào β tụy, mặc dù đề kháng insulin là hiện tượng khởi đầu trong bệnh ĐTĐ típ 2, nhưng nếu chỉ riêng đề kháng insulin thì không đủ để gây bệnh; chính đáp ứng của tế bào β với tình trạng đề kháng insulin mới là yếu tố quyết định diễn tiến đến rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ típ 2, và chính điều này giúp cho sự quyết định chọn lựa cách điều trị. Tuy nhiên, dù cơ chế bệnh sinh khác nhau, nhưng các biến chứng mạn đều xảy ra ở cả 2 típ ĐTĐ bao gồm các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và các biến chứng không phải mạch máu (12). CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA ĐTĐ Tất cả các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ đều có thể gặp trong ĐTĐ típ 1 cũng như ĐTĐ típ 2. Tuy nhiên, có những biến chứng hay gặp trong ĐTĐ típ này nhiều hơn trong típ kia (3) . Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tử vong nhiều nhất do các biến chứng tim mạch, còn bệnh nhân ĐTĐ típ 1 tử vong nhiều nhất do biến chứng thận (9) . Các biến chứng mạn gia tăng theo tình trạng tăng đường huyết kéo dài, thường xuất hiện sau thập kỷ thứ hai của bệnh, bởi vì ĐTĐ típ 2 có một thời gian dài không triệu chứng và nhiều bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã có các biến chứng ngay tại thời điểm mới chẩn đoán (12) . Việc điều trị, dù được tuân thủ và theo dõi nghiêm ngặt cũng khó lòng đạt được mục đích kiểm soát đường huyết tối ưu lâu dài. Vì lẽ đó, sự xuất hiện của một hoặc nhiều biến chứng mạn trong quá trình diễn tiến bệnh là điều khó tránh khỏi. Các biến chứng mạn của ĐTĐ được phân chia thành hai loại là biến chứng mạch máu và không phải mạch máu (12) . . Hình 1: Các biểu hiện lâm sàng của bệnh ĐTĐ (11) - Các biến chứng mạch máu bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (mắt, thận, thần kinh) và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên và bệnh mạch máu não). - Các biến chứng không phải mạch máu bao gồm rối loạn tiêu hoá, rối loạn tình dục, nhiễm trùng (hình 1) và những thay đổi ở da. SINH LÝ BỆNH CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA BỆNH ĐTĐ (12) Tác dụng trực tiếp của tăng đường huyết lên sự xuất hiện các biến chứng ĐTĐ đã được bàn cải từ lâu. Độ trầm trọng của các biến chứng mạch máu nhỏ có liên hệ mật thiết với thời gian mắc bệnh và mức tăng đường huyết (Sơ đồ 1). Nghiên cứu DCCT thực hiện trên 1441 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 1 công bố năm 1993 và nghiên cứu UKPDS thực hiện trên 5102 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 công bố năm 1998 cho thấy nếu kiểm soát đường huyết (ĐH) chặt chẽ sẽ làm giảm rõ rệt nguy cơ phát triển và diễn tiến của các biến chứng mạch máu nhỏ. Sơ đồ 1: Cơ chế bệnh sinh của tăng đường huyết mạn tính (15) Thuyết chuyển hoá (5) Glycat hoá protein không enzyme Glucose + Protein Shiff base (Aldimine) Ketoamin Là sự gắn kết của một phân tử glucose với một protein mà không cần enzym. Lysine và Valine là 2 vị trí acid amin đầu tiên mà glucose gắn kết. Khi glucose kết hợp với protein sẽ làm thay đổi cấu trúc và chức năng của các protein. Đường huyết càng tăng và sự tiếp xúc giữa đường và protein càng lâu thì quá trình này càng lan rộng. Quá trình glycat hoá sản sinh ra các gốc tự do và các sản phẩm gọi chung là AGE (Advanced Glycosylation End products) (15) . AGE có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh các biến chứng mạn của ĐTĐ. Khi AGE gắn vào các thụ thể của nó, chủ yếu ở các đại thực bào và các tế bào nội mạc mạch máu, các nguyên bào sợi, tế bào trung mô sẽ gây phóng thích các yếu tố gây hoại tử mô (TNF), interleukin I, yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF 1), và các yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), các yếu tố của mô, gây tăng tính thấm thành mạch và ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Ngoài ra, PDGF còn làm tăng sản xuất chất nền ở tế bào trung mô gây ra những biến đổi tại cầu thận. AGEs trên bề mặt hồng cầu của người bị ĐTĐ sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hóa là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu. May thay trên thực nghiệm ở động vật, người ta nhận thấy aminoguanidine ức chế sự thành lập AGEs, là chất có vai trò dự phòng một số biến chứng của ĐTĐ ở động vật làm ngăn ngừa sự hoạt hoá đại thực bào, sự kích thích các cytokin, bài tiết các yếu tố tăng trưởng, tăng tính thấm của tế bào nội mạc. Do đó, việc điều trị bằng aminoguanidine cho các bệnh nhân ĐTĐ sẽ làm chậm các biến chứng thần kinh, võng mạc và bệnh lý thận do ĐTĐ (15) . Quá trình glycat hóa có thể xảy ra với hemoglobin, albumin, protein của thủy tinh thể, fibrin, collagen, lipoprotein và hệ thống glycoprotein trong tế bào nội bì của gan, antithrombin gây ra những thay đổi về cấu trúc và chức năng của các thành phần kể trên. Vì thế, AGEs có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng mạn của ĐTĐ. Glycat hoá hemoglobin Là một trong những quá trình glycat hóa được nhấn mạnh trên bệnh nhân bị ĐTĐ. Hemoglobin bị glycat hóa có ái lực cao với oxy nên khó phóng thích oxy hơn so với hemoglobin bình thường (15) , gây ra tình trạng thiếu oxy đồng thời làm giảm khả năng biến dạng của hồng cầu, ảnh hưởng đến đặc tính huyết lưu. Ở trạng thái bình thường, sự giảm chuyển nhượng oxy cho mô không đủ gây khuyết dưỡng nhưng sẽ trở nên quan trọng khi nhu cầu oxy của mô gia tăng (1) . HbA Pre A1c HbA1c. Glycat hóa albumin Khi glucose kết hợp với albumin sẽ làm albumin bị biến dạng, cấu trúc và chức năng bị thay đổi. Albumin bị glycat hóa sẽ không được thu nhận ở gan bởi các glycoprotein và được đưa vào thành các mạch máu nhỏ nhanh hơn các albumin bình thường, làm xơ hoá cầu thận ở người bị ĐTĐ (15) . Glycat hóa fibrin Fibrin bị glycat hóa sẽ không được tiêu hủy bởi plasmin, do đó tích tụ lại ở các mô của người bị ĐTĐ và làm ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Glycat hóa protein của thủy tinh thể Thúc đẩy sự hình thành đục thuỷ tinh thể do sự gia tăng các cầu nối disulfide giữa các phân tử protein làm tăng sản xuất NO làm dãn các mạch máu ở võng mạc. Tuy nhiên, cơ chế gây đục thuỷ tinh thể còn chưa được biết rõ hết. Glycat hóa collagen (12) Các collagen bị glycat hóa sẽ kém hòa tan và khó bị thoái giáng hơn so với collagen bình thường. Người ta nghi ngờ có lẽ đây là chất có vai trò quan trọng trong sự làm dầy màng đáy cơ bản cầu thận ở người bị ĐTĐ dẫn đến tăng tính thấm của màng cơ bản. Ngoài ra, quá trình glycat hóa còn gây rối loạn cấu trúc lớp collagen của da, làm hạn chế cử động khớp được xem như là các yếu tố nguy cơ làm gia tăng các biến chứng muộn của ĐTĐ. Glycat hóa màng hồng cầu Đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm thời gian sống sót của tế bào hồng cầu, làm mất khả năng biến dạng của hồng cầu bình thường nơi người bị ĐTĐ không được kiểm soát tốt, làm giảm tốc độ máu lưu thông, gây thiếu máu cục bộ ở cầu thận và võng mạc. Ngoài ra, AGE trên bề mặt hồng cầu của người bị đái tháo đường sẽ gắn kết với các tế bào nội mạc, gây ra các stress oxy hoá là yếu tố quan trọng trong sự phát triển các biến chứng mạch máu. Glycat hóa myelin protein làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh gây nên bệnh lý thần kinh ngoại vi do ĐTĐ. Glycat hóa màng tế bào bạch cầu máu làm giảm sự điều hòa thẩm thấu, tình trạng xuyên mạch, giảm hoạt động của các thực bào và của các vi khuẩn, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đưa đến tình trạng dễ nhiễm trùng trên bệnh nhân ĐTĐ. Glycat hóa yếu tố Von Willebrand’s Glycat hóa quá mức các yếu tố Von Willebrand’s góp phần làm gia tăng kết dính tiểu cầu ở người ĐTĐ kiểm soát kém gây ra các biến chứng mạch máu lớn của bệnh ĐTĐ. Glycat hóa lipoprotein AGEs tác động trực tiếp với các lipoprotein torng huyết tương ngăn không cho các mô nhận biết được thụ thể LDL. Các LDL cholesterol bị glycat hóa sẽ không được thu nhận tại các thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan do đó làm tăng LDL trong huyết tương. Trong khi đó, ngược lại, HDL bị glycat hóa sẽ chuyển hoá nhanh hơn nên làm giảm HDL trong huyết tương đưa đến hậu quả rối loạn chuyển hoá lipid, góp phần gây xơ vữa mạch máu nơi người bị ĐTĐ. Chuyển hoá Glucose theo con đường polyol (15) Chuyển hoá glucose theo con đường polyol góp phần gây ra glycat hoá protein không enzym. Giai đoạn 1 của con đường polyol là tạo ra sorbitol (Sơ đồ 2). Ở người bình thường, Glucose vào tế bào được phosphoryl hoá bởi men hexokinase để tạo ra G6 – phosphat và tiếp tục đi theo con đường ly giải vào chu trình Krebs để tạo năng lượng. Và như vậy ở người bình thường con đường polyol là con đường chuyển hoá phụ. Ở người ĐTĐ, khi đường huyết tăng, Glucose vào tế bào do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu, do đó Glucose trong tế bào tăng và men hexokinase bị bão hoà, lúc này men aldose reductase được hoạt hoá và Glucose trong tế bào được chuyển hoá theo con đường polyol để tạo sorbitol dưới tác dụng của men aldose reductase vốn có nhiều ở võng mạc, cầu thận, thủy tinh thể, tế bào schwann và động mạch chủ. Do sorbitol không qua màng tế bào nên bị tích tụ lại trong tế bào, gây ra những thay đổi về áp suất thủy tĩnh, làm phá hủy tế bào. Sự tích tụ sorbitol bao gồm ở mô [...]... chứng này lại không được khẳng định trong một nghiên cứu ở Đan mạch cũng thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có tiểu đạm cho thấy mức lipoprotein(a) không tăng(15) Người ta cho rằng có một hệ di truyền nhạy cảm cho sự xuất hiện các biến chứng mạch máu nhỏ trên bệnh nhân đái tháo đường, đặc biệt là đối với bệnh lý thận và bệnh lý thần kinh KẾT LUẬN Cơ chế sinh bệnh học của các biến chứng mạn. .. người da trắng gấp 6 đến 13,6 lần, và hầu hết những bệnh nhân có trực hệ gần với người bệnh thận đái tháo đường thì dễ bị bệnh thận ĐTĐ(8) Người ta ghi nhận một số bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có đường huyết tăng cao kéo dài lại không bao giờ có biến chứng thận hoặc biến chứng mắt Ngược lại, một số bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được kiểm soát đường huyết tốt thì lại bị biến chứng mạch máu nhỏ Vì lẽ đó, người ta cho rằng... chặt chẽ sẽ làm giảm rõ rệt các biến chứng mạch máu nhỏ Và các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy có mối liên hệ giữa tăng ĐH mạn và bệnh mạch máu lớn Do đó tình trạng tăng ĐH mạn có lẽ là vấn đề cốt lõi trong cơ chế bệnh sinh của các biến chứng mạn ĐTĐ Vì thế trong điều trị bệnh ĐTĐ, mục tiêu quan trọng hàng đầu là việc kiểm soát ĐH chặt chẽ chũng như HbA1c, đồng thời loại bỏ các yếu tố nguy cơ, tăng cường... ta đã chứng minh rằng các bệnh lý thần kinh ngoại vi, bệnh lý võng mạc, đục thủy tinh thể, bệnh lý thận do ĐTĐ ở động vật có thể phòng ngừa bằng cách ức chế con đường polyol Tuy nhiên, nhiều thử nghiệm trên người khi ức chế men aldose reductase đã không chứng minh được hiệu quả có lợi trên lâm sàng ở các biến chứng mạch máu nhỏ Giai đoạn 2 của con đường polyol là sự tạo ra fructose (Sơ đồ 2) Là đường. .. trong sự phát triển các biến chứng mạn( 12) Tuy nhiên, vấn đề này cũng còn đang tranh cãi Nhiều nghiên cứu dịch tễ gợi ý có tác động qua lại giữa các yếu tố chuyển hóa như đường huyết cao và yếu tố di truyền trong sự tiến triển bệnh lý thận do ĐTĐ Hiện tượng hàng loạt bệnh lý thận cùng xảy ra trên anh chị em cho thấy yếu tố gia đình góp phần trong bệnh lý thận do đái tháo đường Ngoài ra các đối tượng có... Kiểm soát đường huyết tốt - Dùng thuốc ức chế men aldose reductase - Dùng thuốc ức chế men chuyển Tuy nhiên, giả thuyết về huyết động học ít thuyết phục hơn các giả thuyết trên, nhưng cho thấy có mối liên hệ rõ rệt trong bệnh thận ĐTĐ THUYẾT DI TRUYỀN Đa số các tác giả đều cho rằng, tăng đường huyết mạn tính và các bất thường về chuyển hoá gây ra các biến chứng mạn của ĐTĐ Tuy nhiên, bên cạnh các yếu... sự phát triển các biến chứng mạn do ĐTĐ Sự tiến triển của bệnh lý thận không liên quan rõ ràng với thời gian mắc bệnh ĐTĐ hay sự kiểm soát ĐH, và ở người sự tăng ĐH đơn độc không đủ để giải thích những tổn thương thận trên gần nữa số bệnh nhân ĐTĐ(10) Tần suất bệnh thận đái tháo đường thay đổi theo chủng tộc Nhiều nghiên cứu cho thấy các chủng tộc gốc Phi hoặc châu Á có nguy cơ mắc bệnh thận ĐTĐ nhiều... biến chứng ĐTĐ, tuy nhiên vẫn còn chưa xác định rõ liệu có cùng tiến trình sinh bệnh lý ở tất cả các biến chứng hay tiến trình này chỉ xảy ra ở một vài cơ quan mà thôi Cuối cùng, stress oxy hóa và sự hình thành các gốc tự do là hậu quả của tăng đường huyết, cũng có thể thúc đẩy sự phát triển các biến chứng mạn ĐTĐ Như vậy, các sản phẩm oxy hóa có thể xuất phát từ quá trình glycat hóa hoặc do tăng hoạt... Ngoài ra các đối tượng có tầm vóc thấp, nhẹ cân lúc sinh cũng có nguy cơ cho sự phát triển bệnh thận ĐTĐ được giải thích có lẽ do giảm số lượng nephron(10) Các nghiên cứu cũng chứng minh tính đa dạng của men chuyển angiotensin I là yếu tố nguy cơ làm gia tăng bệnh mạch máu lớn do đái tháo đường( 7) Một nghiên cứu ở Pháp(15) với 316 bệnh nhân đái tháo đường tip 2 cho thấy có sự giảm đáng kể gen tạo men... tử và tế bào trong biến chứng mạch máu của bệnh ĐTĐ(11) Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởng khác như yếu tố tăng trưởng tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nội bì, các yếu tố tăng trưởng giống insulin, hormôn tăng trưởng (GH), các nguyên bào sợi, thậm chí cả insulin cũng gợi ý là có vai trò quan trọng trong các biến chứng của ĐTĐ Tăng ĐH, mặc dù được xem là yếu tố khởi động ban đầu trong biến chứng ĐTĐ, tuy nhiên . SINH BỆNH HỌC CÁC BIẾN CHỨNG MẠN BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nhiều năm gần đây, mức độ quan trọng của biến chứng do đái tháo đường (ĐTĐ) đã có nhiều thay đổi. Thật vậy, các biến. da. SINH LÝ BỆNH CÁC BIẾN CHỨNG MẠN CỦA BỆNH ĐTĐ (12) Tác dụng trực tiếp của tăng đường huyết lên sự xuất hiện các biến chứng ĐTĐ đã được bàn cải từ lâu. Độ trầm trọng của các biến chứng. chọn lựa cách điều trị. Tuy nhiên, dù cơ chế bệnh sinh khác nhau, nhưng các biến chứng mạn đều xảy ra ở cả 2 típ ĐTĐ bao gồm các biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ và các biến chứng không