VIÊM GAN TỰ MIỄN (AIH) - Dịch theo Autoimmune Hepatitis pps

VIÊM GAN TỰ MIỄN (AIH) Dịch theo Autoimmune Hepatitis-Michael P.Manns Liver Disease-Diagnosis and Management Viêm gan tự miễn được mô tả lần đầu tiên bởi Waldens-trom ở người phụ nữ trẻ. Thời gian ngắn sau hội chứng này được mô tả ở Mỹ. Qua hiệp hội viêm gan tự miễn với kháng thể kháng nhân Mackay đã đưa ra từ Lupoid hepatits. Nhóm viêm gan tự miễn quốc tế đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán AIH. Vào lúc chẩn đoán bệnh đã kéo dài trên 6 tháng, và có tăng aminotransferase, về mô học có viêm quanh cửa. Bệnh tiến triển đưa đến hoại tử bắt cầu, hoại tử nhiều thùy và tất cả thùy và xơ gan hoạt động. Không điều trị AIH có tỉ lệ tử vong cao (đến 50% bệnh nhân AIH trầm trọng chết trong vòng 5 năm) và tỉ lệ thấp tự phục hồi. Chẩn đoán AIH dựa trên đặc điểm đặc biệt là loại trừ những nguyên nhân khác của viêm gan mãn tính, loại trừ những bệnh nhân đang nhiễm vi rút viêm gan hoặc đang uống rượu rất nhiều. Ðặc điểm đặc trưng của AIH là phái nữ (tỉ lệ nữ / nam là 4/1), tăng gammaglobuline, hiện diện trong máu tự?kháng thể, sau khi dùng ức chế miễn dịch, hội chứng tự miễn lâm sàng ngoài gan, hiện diện nhiều kháng nguyên bạch cầu người (HLA) loại DR3 hoặc DR4. Những đặc điểm này được tóm tắt trong bảng tính điểm quy ước cho chẩn đoán AIH (bảng 8-1) tùy thuộc vào tự kháng thể?tìm thấy trong AIH, AIH được phân loại thành 3 loại (bảng 8-2). AIH loại 1 được đặc trưng bởi kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng cơ trơn. AIH loại 2 đặc trưng bởi microsomes (LKMS) của gan và thận, AIH loại 3 đặc trưng bởi tự kháng thể chống lại kháng nguyên bào tương gan hoặc kháng thể chống lại kháng nguyên gan - tụy (anti-LP). Xa hơn nữa tự kháng thể liên quan AIH là chống lại trực tiếp với recepter arialoglycoprotein (ASGPR) và kháng nguyên cytosol 1 của gan (anti-LC1). 1. Dịch tễ So với những bệnh gan khác, AIH là một rối loạn hiếm, sự lưu hành của AIH khoảng 50 - 200 trường hợp /1 triệu người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Bệnh này có thể so sánh với sự lưu hành của các bệnh tự miễn khác như xơ gan mật nguyên phát, lupus đỏ, nhược cơ gravis. Cộng đồng người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan mãn tính. Ðối với sự lưu hành cao của viêm gan virus, tần số liên quan của AIH thì thấp hơn ở các quốc gia dịch tễ viêm gan như châu Phi, châu Á. Ở Nhật Bản AIH có xảy ra nhưng ở tần số thấp và thường liên quan HLADR4 và tuổi khởi bệnh cao hơn. Ða số các dữ kiện AIH ta biết ngày hôm nay đều có từ thời kỳ trước khi phát hiện ra viêm gan siêu vi C Vì vậy cần thiết có dữ kiện dịch tể dựa trên kiến thức hiện có của chúng ta về triệu chứng của bệnh gan mãn tính, đặc biệt dựa trên kỹ thuật hiện đại để khám phá viêm gan C và để chẩn đoán AIH. 2. Triệu chứng và sinh lý bệnh Nhiều tác nhân được xem xét như là động lực cho tiến trình tự miễn dịch vĩnh viễn trong AIH (ví dụ: vius, vi trùng, hoá chất, thuốc, gene ) và sự chú ý mới đây tập trung vào virus. Các vius hướng gan chủ yếu được giả thiết gây nên AIH, như là: sởi, HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus type 1 và EBV. Nhiều quan sát thấy rằng AIH có thể phát triển sau khi nhiễm HAV, sự quan sát này cũng được thấy sau khi nhiễm HBV. Những năm đầu 1990 có một tranh cải sinh động về mối liên quan giữa HCV và AIH. Viêm gan C không sinh ra AIH nhưng nhiễm HCV liên quan đến markers tự miễn trong AIH. Viêm gan D cũng liên quan đến nhiều phản ứng tự miễn, đặc biệt với nhiều kháng thể tự miễn. Tuy nhiên không có bằng chứng nào chứng tỏ HDV gây nên AIH. Sự chú ý mới đây tập trung vào virus viêm gan G (GBV - C). Nhóm virus mới khám phá này cũng không là nguyên nhân chính AIH. Sự lưu hành của GBV - C. RNA ở AIH khoảng 9 đến 15% tuỳ thuộc vào phân nhóm virus trong huyết thanh. Ðây là mức độ được nhìn thấy đối với viêm gan mãn tính và đối với mức lưu hành của GBV - C trong các bệnh gan khác (ví dụ viêm gan virus mãn tính). Epitope tb B chủ yếu của kháng thể chống lại cytochrome P-450 2D6, kháng nguyên LKM - 1 chủ yếu, chia sẻ cùng chuỗi đồng đẳng với protein sớ? trung gian IE 175 của virus herpes simplex type I. Mặc dù có vài quan sát rằng AIH có thể phát triển sau nhiễm herpes virus, điều này dường như không là nguyên nhân chính của AIH. Hơn nữa chuỗi khác của cytochrom P-450 2D6 chia sẽ cùng chuỗi đồng đẳng vơi hydroxylase 21 của tuyến thượng thận và carboxypeptidase H của tụy. Vì vậy một số tác nhân oxygen chia sẽ một chuỗi với enzyme này của những cơ quan khác có thể là nguyên nhân cho tự miễn, đưa đến quá trình tự miễn tấn công những mô khác. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng có thể phụ thuộc vào yếu tố cộng thêm vào gồm nền tảng gen của bệnh nhân. Sự quan sát sớm hơn cho thấy sự nhiễm virus sởi có liên quan đến AIH chưa được xác định. AIH có liên quan sự nhiễm EBV. Người ta không biết thuốc hoặc hoá chất có liên quan AIH hay không. Cơ chế của miễn dịch trung gian trong viêm gan do thuốc xảy ra theo nhiều cách. Thuốc có thể là tác nhân của AIH. Tuy nhiên không có thuốc đặc biệt nào cho thấy là tác nhân thật sự gây ra AIH. Chú ý rằng enzyme chuyển hoá thuốc phase I và II (nghĩa là cytochrome P-450 và protein glucuronyltramsferase UPP) là đích của miễn dịch được tạo ra bởi thuốc và virus cũng như AIH. Dường như những tác nhân khác nhau có thê gây nên miễn dịch chống lại phân tử đích tương tự nhau. Ví dụ P-450 2D6 là đích cho tự kháng thể của AIH và viêm gan siêu vi C. P-450 1A2 là đích trong AIH cũng như phần của hội chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) và trong viêm gan sinh ra dihydralazyne. Trong bất cứ trường hợp nào nền tảng sinh miễn dịch dường như là điều quyết định quan trọng cho AIH. Hầu hết biểu hiện của AIH là kết quả của nhiều yếu tố. Người ta có thể nghĩ nền tảng di truyền cần thiết và tác nhân đặc biệt thúc đẩy tiến trình tự miễn. Ðiều này có thể là virus hoặc hoá chất. Các yếu tố phối hợp khác có thể cần thiết. Ví dụ: hormon nữ và thuốc thử môi trường có thể là tăng hay giảm, điều khiển hoặc phần tử của hệ miễn dịch, hoặc ngay cả tự kháng nguyên. Thuốc thử trong môi trường như là nicotin, alcohol và chất dinh dưỡng làm tăng hay giảm điều khiển enzym chuyển hoá thuốc là trở thành tự kháng nguyên. Sự mất sức chịu dựng chống lại gan của bệnh nhân được xem như là cơ chế bệnh học khử phát .ếu tố di truyền dễ mắc bệnh là điều quyết định rõ ràng. Người ta không rõ tiến trình bệnh tự miễn phát triển tự phát hay yếu tố môi trường đặc biệt thúc đẩy tiến trình bệnh ở những đối tượng dễ mắc bệnh di truyền. Tự kháng thể đối với mô gan là những tiêu chuẩn của tiến trình tự miễn (table 8-4). Tiêu biểu đối với AIH type I là lượng đặc biệt của ANA và kháng thể cơ trơn (SMAS). Phương pháp thông thường nhất phát hiện ANA là phản ứng miễn dịch fluorescence gián tiếp trên Hep-2 Cells. Tuỳ vào tự kháng nguyên phát hiện, các dạng khác nhau của fluorenscene được tìm thấy là: nhân đồng nhất (58%), vết lốm đốm (21%), vết lốm đốm đồng nhất (10%), tâm động (9%), quanh nhân đồng nhất (6%). Mỗi dạng liên quan sự phát hiện của nhiều kháng nguyên nhân với mức độ rộng của cân nặng phân tử. Những tự kháng thể trong ANAS chống lại trực tuyến SS-DNA, ds-DNA, sw-RNPS, t-RNA, lamin A và lamin C. Gần đây, cyclin A được khám phá như là những mảnh khác của kháng nguyên, của kháng thể kháng nhân. Do đó không có kháng nguyên nhân đặc hiệu của gen cũng không có kháng thể kháng nhân đặc hiệu của bệnh gan được chỉ ra. Không có bằng chứng chứng minh có vài hoặc tất cả ANA tham gia vào sự phá huỷ mô. SMAS trực tiếp tấn công vào cấu trúc khung tế bào. SMASđược đo bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp vào tế bào cơ trơn mà có bộ khung phát triển tốt và có chức năng co. Kháng thể đối với actin tiêu biểu cho một phần của kháng thể SMA mà được tìm thấy ở tần số thích hợp ở AIH type I. Trong AIH, SMA thường xuyên trực tiếp chống F-action. Kháng thể kháng actin trong AIH được phân tích xa hơn. Bệnh nhân có kháng thể kháng actin (+) thì trẻ hơn, thường có HLA DR 3(+), tử vong, ghép cơ quan nhiều hơn bệnh nhân kháng thể kháng actin (-). Sự thích hợp chẩn đoán SMA đi xa hơn sự liên quan có thể có trong bệnh học. AIH type 2 được đặc trưng bởi tự kháng thể LKM-1. Ðặc điểm đặc trưng là nhuộ? đặc biệt mô gan và phần P3 của vùng thận gần. Phương pháp Western Blots với tế bào chất của gan khám phá được dãy protein ở mức 50KD. Protein 55 kD, 64 kD được phát hiện ở tỉ lệ thấp hơn. Ðến 67% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể bào tương gan type1 (anti LC-1) được phát hiện. Tuy nhiên, đặc tính của tự kháng thể kháng LC-1 trong AIH type 2 chưa được rõ ràng. Cytochrome P-450 2D6 là kháng nguyên chính đối với tự kháng thể LKM-1. Trong phòng thí nghiệm, sự hoạt động của enzym của cytochrome P-450 2D6 bị kìm hãm bởi tự kháng thể LKM-1. Cytochrome P-450 2D6 cho thấy sự đa dạng khác biệt. Sự vắng mặt chức năng cytochrom p-450 2D6 đưa đến dạng chuyển hoá thấp đối với debrisnoquine hoặc spartein, cả hai đều là chất nền cytochrom P-450 2D6. Những nghiên cứu với sparteine như là 1 cái test cho phép đo hoạt động P-450 2D6 trong cơ thể. Với sự kiện này, tất cả bệnh nhân có kháng thể LKM-1 có chuyển hóa Spartein và phô bày nguyên vẹn chức năng protein P-450 2D6. Tự kháng thể kháng LKM-1 kìm hãm hoạt động P-450 2D6 trong phòng thí nghiệm nhóm không thấy trên cơ thể thật .Sự phô bày đầy đủ của P-450 2D6 dường như là quyết định do sự phát triển cảu tự kháng thể kháng LKM-1 trực tiếp chống lại P-450 2D6. Epitope được nhận diện bởi tự kháng thể LKM-1 đã được mô tả. AIH nhận ra ít nhất 4 epitopes khác nhau cũng như những epitope được thêm vào thích ứng cho cytocbrom P-450 2D6. Epitope 1 gồm một chuỗi ngắn 8 amino acids từ amin acids 257 đến 269 DPAQPPRD Hoạt động ức chế của kháng thể LKM-1 được gây nên bởi sự hiện diện của tự kháng thể đối với epitope thích ứng. Giả thiết này đã được khẳng định .Bởi vì nhiều epitope được nhận ra bởi phần lớn huyết thanh của bệnh nhân, đáp ứng miễn dịch nguyên thủy có thể đa dòng, sau đó đáp ứng đơn dòng thuận vì sự thải rộng của epitope hoặc sự trưởng thành. Những vị trí thường xuyên miễn dịch có được là do đặc tính cấu trúc và chuỗi của protein cũng như bởi nền tảng di truyền của bệnh nhân. Tự kháng thể LKM-1 được dùng làm marker chẩn đoán AIH type 2 hoặc liên quan đến vấn đề tự miễn của viêm gan siêu vi C. Tuy nhiên các qui luật của tự kháng thể này đối với tổn thương gan vẫn chưa được biết. Một cơ chế có thể có của tổn thương tế bào gan được điều chỉnh bởi những tự kháng thể này có thể là bằng cách gắn trực tiếp của tự kháng thể LKM đối với tế bào gan, đưa đến phân huỷ tế bào gan bằng bổ thể hoặc bằng đặc tính trong gen tế bào của kháng thể trực tiếp (ADCC). Yếu tố quyết định cho hoạt tính của hai cơ chế là sự phơi bày của P- 450 2D6 trên bề mặt tế bào gan ở bệnh nhân AIH-2. Tuy nhiên sự phơi bày bề mặt của cytochrome P-450 đã được bàn cãi nhiều năm nay, nhưng những công bố mới đây đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của những cytochrome khác nhau của dòng 2. Robin và cộng sự đã thành công trong việc mô tả con đường vận chuyển của màng bề mặt. Dùng máy phân tích tế bào hoạt tính huỳnh quang và vi điện cực nhiều tác giả đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của cyochrome P-450 2B và chỉ ra rằng cytochrom P-450 2B đi theo con đường mạch máu từ hệ lưới nhân tế bào đến bộ máy Golgi. Ðiều thích thú là nhiều tác giả đã thấy rằng cytohrom P-450 2B, phơi bày trên bề mặt tế bào chất của màng lươi nhân tế bào, được định vị ở lớp ngoài của màng bào tương. Sự định vị của cytochrome P-450 ở lớp ngoài bề mặt có thể giả sử như là qui luật bệnh học của tự kháng thể và kháng nguyên trong AIH. Tự kháng thể LKM-2 chỉ được quan sát ở bệnh nhân viên gan do thuốc gây nên bởi tienitic acid vào khong tìm thấy trong AIH. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại cytochrome P-450 2C9. Tự kháng thể LKM-3 có thể tìm thấy khoảng 10% ơ?bệnh nhân AIM type 2. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại dòng UDP - glucuronosyltransferase (bảng 8-5). Tự kháng thể LKM-3 đầu tiên được mô tả 10-20% bệnh nhân viêm gan D mãn tính. Bản đồ epitope của UDP- glucuronosyltransferase trong AIH cho thấy một epitope rộng tối thiểu từ acid amin 264 đến 373 chỉ cho thấy rằng tự kháng thể gắn với epitope thích ứng. Kháng thể kháng microsome chỉ tái hoạt động với gan và được nhận ra bởi P-450 1A2 được gọi là kháng thể LM. Kháng thể LM được tìm thấy ở viêm gan do thuốc gây nên bởi dihydralazin và trong AIH là một phần của AS-1. Dường như không có sự đè lên nhau trong huyết thanh giữa kháng thể LKM-1 trong AIH type 2 và kháng thể LM trong APS-1. Cơ chế bệnh học trong viêm gan qua trung gian miễn dịch sản sinh dihydralazin dường như không rõ ràng. Cytochrom P-450 1A2 chuyển hoá dihydralazin, chất này sau đó gắn với chất chuyển hoá phản ứng trở lại đối với protein của cytochrome P-450 1A2. Sau sự gắn chất chuyển hoá P-450 1A2 enzym này trở thành tác nhân miê? dịch. Tuy nhiên tự kháng thể hoạt động trở lại với ezym tự nhiên. Trong viêm gan, một phần của APS-1, cơ chế bệnh học kém rõ ràng. Nên bệnh nhân phát triển suy thượng thận, tự kháng thể trở nên phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân, nó sẽ tái hoạt động với enzyme p-450 và enzym này sẽ phơi bày đặc biệt ở tuyến thượ?g thận. Kháng nguyên P-450 thận là đính cho tự kháng thể liên quan đến bệnh có vai trò trong việc tổng hợp hormon costicosteroid, sự khiếm khuyết này đưa đến biểu hiện lâm sàng. Nếu gan liên quan một phần tự kháng thể đa cơ quan, enzym cytochrom P-450 gan được nhận ra bởi tự kháng thể. Những enzym này khác những enzym trong AIH type 2. Mặc dù cytohrom P-450 2A6 là kháng nguyên vận hành nhiều nhất của cytochrom P- 450 trong APS-1, chỉ có kháng thể kháng P-450 1A2 liên quan đặc biệt với bệnh gan trong hội chứng này. Vì vậy, sự thích hợp về cơ chế bệnh học của phản ứng miễn dịch hướng về kháng nguyên dường như là có thể. Tuy nhiên cơ chế chính xác còn rất khó. Tự kháng thể chống lại ASGPR, một receptor màng đặc biệt của gan, được tìm thấy ở tần số cao trong bệnh gan tự miễn, đặc biệt trong AIH. Chúng có thể được phát hiện những xơ gan mật nguyên phát, viêm gan virus và những bệnh gan khác mặc dù tần số thấp. Kháng thể kháng ASGPR liên quan đến hoạt động của bệnh, và kháng thể kháng ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người dường như liên quan rất gần AIH. Tế bào lympho T trực tiếp chống lại ASGPR được phân lập từ mô gan của bệnh nhân AIH type I. Sự phơi bày mô của ASGPR dễ thấy nhất ở khoảng quanh của, nơi đó sự hoại tử dần dần được tìm thấy như là dấu ấn của hoạt động viêm trầm trọng. Về mô học, gan trong viêm gan tự miễn cho thấy có sự thâm nhập của tế bào đơn nhân dày đặc, bao gồm chủ yếu lympho bào. Nhiều năm cách đây, những công trình nghiên cứu trên miễn dịch tế bào đã tập trung trên đặc tính của sự khiếm khuyết của tế bào ức chế. Men aminotrasferase thường dao động ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị ức chế miễn dịch, điều này cho thấy rằng tiến trình của bệnh được kiểm soát tốt hơn là chỉ có tế bào T tự tái hoạt động một mình. Vì vậy khái niêm cho thấy rằng đáp ứng tự miễn lầm lẫn hiện diện ở AIH và thúc đẩy bởi hệ thống miễn dịch đưa đến?không điều khiển tiến trình tự miễn gây nên ức chế miễn dịch tự phát. Ở bệnh nhân, AIH có sự tái hoạt động, đặc biệt của tế bào T đối với kháng nguyên tự miễn của gan trong khi rất ít thấy ở bệnh nhân nhiễm HBV hay HCV. Khi điều trị bệnh thuyên giảm bằng ức chế miễn dịch, sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên gan biến mất đi. Sự ức chế miễn dịch hoạt động có thể thấy được ở sự đáp ứng của tế bào T ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân AIH khi giảm bệnh có sự thiếu đáp ứng của tế bào T đối với độc tính của Tetanus trong khi ở người khỏe mạnh và viêm gan B, C mãn tính có đáp ứng mạnh mẽ. Vì vậy ức chế miễn dịch hoạt động có liên quan đến điều khiển miễn dịch trong AIH. Qui luật của sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên đặc hiệu của gan vẫn chưa được biết rõ. Hơn nữa, vẫ? chưa biết, đáp ứng của tế bào T thích hợp có trực tiếp chống lại kháng nguyên là đích của tự kháng thể liên quan đến bệnh. Chẳng hạn kháng thể đối với cytochrom P-450 hoặc ASGPR. Bước đầu để giải thích câu hỏi này là phân lập clone của tế bào T từ mô gan của bệnh nhân AIH và đặc biệt là những tự kháng nguyên như vậy. Nói một cách tổng quát nền tảng sinh miễn dịch là điều quyết định do đặc điểm AIH và cũng tiên lượng độ trầm trọng của nó. Trong cộng đồng người da trắng, AIH type 1 liên quan haplotype HLA B8-DR3, HLA B8 mất cân bằng với HLA DR3, đưa đến liên quan chặt chẽ giữa AIH type 1 và B8. Một mối liên quan theo sau được tìm thấy với HLA DR4. Bệnh nhân HLA DR3 có tuổi khởi bệnh thấp hơn và dạng bệnh hoạt động hơn so với bệnh nhân HLA khác. Những bệnh nhân này khó khỏi bệnh và dễ tái phát khi điều trị cortisone và sau khi kết thúc điều trị. Trong ghép gan thường gặp HLA DR3. Dường như DR4 thấy xuất hiện bệnh lý ngoài gan. Tình huống này khác ở Nhật, AIH type1 hiếm và không có mối liên quan HLA DR3, trong khi có mối liên quan HLA DR4. Cũng có mối liên quan đặc biệt cao với HLA B54. HLA loại III được nghiên cứu trong AIH với sự nhấn mạnh quan trọng gen bổ túc C2, C4A, C4B, và yếu tố B. Nghiên cứu tính đa dạng của bổ thể cho thấy mức độ thấp của bổ thể C4 đối với AIH type I. Ðiều này liên quan C4A-Q0 do sự hủy bỏ gene. Bởi vì C4 liên quan sự xoá bỏ phức hợp nữa dịch và virus, mức độ thấp có thể chỉ ra mối liên quan của tác nhân virus trong bệnh học của bệnh. Chỉ có dữ kiện hạn chế vì nền tảng di truyền của AIH type 2, những mối liên quan AIH type 2 với HLA DR3 đã được thông báo. Có những dấu hiệu sơ bộ cho thấy mối liên quan với HLA B14, HLA DQ2 và C4A-Q0. Những tiến bộ mới đây về sinh học phân tử, đặc biệt hình ảnh Xray trong suốt của kháng nguyên được thanh lọc A2 và DR1 và kỹ thuật gentype PCR của HLA đã đặt được nền tảng miễn dịch của AIH. Bệnh nhân với AIH type 1 có tần số cao của các holytype HLA DRB1 * 0302-DRB3 * 0101-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201, và có mối liên quan thứ phát mạnh mẽ với một trong nhiễm gan DR4 như DRB1* 0401. Gan DRB có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh hơn là DQA hoặc DQB. Có mối liên quan mạnh mẽ của phần còn lại của annino acid đơn, lysine ở vị trí 71 của polypeptide DRβ của HLA. Lysine DRβ 71 được ghi thành mật mã bởi DRB1 * 031 và DRB1 * 0402 cũng như bởi tất cả các gen DRB3. Sự liên quan của DRβ 71 được biết qua nghiên cứu ở Bắc Mỹ, không có dữ kiện từ Châu Á, hoặc Argentine . Những nghiên cứu ở bệnh nhân Nhật Bản cho thấy rằng các amino acid căn bản ở vị trí 13 của polypeptide HLA DRβ chịu trách nhiệm cho mối liên quan thứ phát của HLA. DR4 được thấy ở bệnh nhân Nhật Bản với khởi đầu trể của AIH type 1. Kiến thức của chúng tôi về tính nhạy cảm của di truyền miễn dịch đối với bệnh gan vẫn chưa đầy đủ. Tuy nhiên những nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp chúng tôiđịnh nghĩa tốt hơn về nền tảng di truyền ở mức độ amino acid (nghĩa là chỉ ra amino acid đặc biệt của phân tử HLA loại II cũng như yếu tố nguy cơ về huyết thanh, lâm sàng, di truyền, chung?tộc của AIH). Những nghiên cứu này giúp chỉ ra bệnh nhân cùng yếu tố nguy cơ phát triển tiến trình bệnh trầm trọng hoặc hội chứng ngoài gan xảy ra đồng thời. Hy vọng rằng chúng ta sẽ biết rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của sự phá hủy mô bởi tế bào lympho T, do đó những cách điều trị mới sẽ phát sinh.Nhiều ?loại động vật được thí nghiệm viêm gan tự miễn để tạo thêm sự hiệu biết của chúng tôi về sinh lý bệnh của AIH phần lớn được thực hiện ở chuột lắt, có khi ở chuột khác hoặc thỏ. Bơm vào phúc mạc chuột S100 tạo viêm gan tự miễn. Tuần thứ 2 men ALT tăng, hình ảnh viêm thấm nhập chung quanh mạch máu va tổn thương gan trung bình được thấy trên mô học. Ðỉnh cao của bệnh ở tuần thứ 4, sau đó có sự hồi phục về mô học và sinh hóa. Men transaminase bình thường ở tuần thứ 8 và sự hồi phục về mô học sau 6 tháng. Trong EAH, những tự kháng thể chống lại trực tiếp chỉ vài protein đích, xuất hiện vài tuần sau khi khỏi bệnh, nồng độ tăng liên tục ngay cả khi những thông số về sinh hóa và mô học giảm từ từ. Nhưng protein đích thì khác AIH. Trái lại sự tái hoạt động của tế bào Tthì rất dữ dội vì nó được sinh ra bằng sự vận chuyển của tế bào T từ thú vật bệnh sang thú vật lành. Tuy nhiên hình thức vận chuyển nhận nuôi của bệnh thì nhẹ hơn kháng nguyên gây ra bệnh hoạt động. Trong EAH sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên đi trước biến đổi về mô học. Ở đỉnh cao của bệnh, sự đáp ứng của tế bào T bị ức chế. Sự ức chế của đáp ứng tế bào T là chủ động và đặc hiệu kháng nguyên. Hiệu quả được thông báo nhiều hơn đối với các nghiên cứu trong virus độc tính Tetams ở đỉnh cao của bệnh, khi > 90% sự ức chế được thấy ở thú vật với EAH. Kết quả cho thấy trong vitro và vivo, sự ức chế miễn dịch, có liên quan đến sự hồi phục từ EAH, và nhấn mạnh mối liên quan của vùng điều khiển miễn dịch trong AIH. Ðiều này cho thấy rằng, ức chế miễn dịch chủ động có thể tạo dễ dàng cho sự hồi phục từ AIH. 3. Ðặc điểm lâm sàng AIH xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào ở cả hai phái, mặc dù xảy ra thường xuyên ở nữ [...]... g/ngày -2 Yếu tố di truyền: HLA DR3 or DR4 +1 Bệnh tự miễn khác ở bệnh nhân hoặc gia đình +1 Bảng 8-2 :Phân loại viêm gan mãn tính dựa trên triệu chứng Viêm gan HBsAg HBV HDV DNA Antibody HCV Các tự kháng thể Antibody (HDV RNA) (HCV RNA) B +  - - - D +  + - 1 0-2 0% anti- C - - - + LKM-3 2-1 0% antiAutoimmune LKM-1 Type 1 - - - - Type 2 - - - - Type 3 - - - - Do thuốc - - - - cryptogenic - - - - ANA,... Viêm gan tự miễn type 2 Dihydralazine -hepatitis, hepatitis in the APS-1 syndrome Anti-SMA F-actin Viêm gan tự miễn , viêm gan C mãn tính Antibodies to cyrosolic antigens Cytokeratins Viêm gan tự miễn type 3 ? Viêm gan tự miễn type type 3 ? Viêm gan tự miễn type type 2 ? Viêm gan tự miễn type type 2 Asialoglycoprotein receptor Những bệnh gan tự miễn gọi là (ASGPR) viêm gan tự miễn SLA LP Anti-LC1 Anti-LC2... LKM-1 SLA/LP Some: ANA, LKM, LM - Bảng 8-4 : Các tự kháng thể chính trong bệnh gan Kháng nguyên Liên quan đến bệnh ANAs Rất đa dạng Viêm gan tự miễn Số ít: PBC, PSC, viêm gan siêu vi , viêm gan do thuốc LKM antibodies LKM-1 Cytochrome P-450 2D6 LKM-2 Cytochrome P-450 2C9 LKM-3 UDP-glucoronosyltransferases LM Cytochrome P-450 1A2 Viêm gan tự miễn type 2, viêm gan C Ticrynafen -hepatitis Hepatitis D, Viêm. .. Cytochrome P-450 1A2 Viêm gan doDihydralazine Hội chứng tự miễn polyendocrine type 1 54 Cytochrome P-450 2E1 Viêm gan doHalothane , bệnh gan do rượu 57 Disulfide isomerase Viêm gan do Halothane 59 Carboxylesterase Viêm gan do Halothane 59 ? Viêm gan C 64 ? Viêm gan tự miễn 70 ? Viêm gan C mãn tính 50 Cytochrome P-450 c21 Viêm gan tự miễn 50 Cytochrome P-450 scc Viêm gan mãn tính 50 Cytochrome P-450 C17a... particular PBC PDH-E2 ANCAs PSC (minor) viêm gan tự miễn Bảng 8-5 : Sự đa dạng của Cytochrome P-450s và UDP Glucuronosyltransferases có vai trò như tự kháng nguyên người Kháng kD Kháng nguyên đích Bệnh liên quan 50 Viêm gan tự miễn thể LKM-1 Cytochrome P-450 2D6 Viêm gan siêu vi C LKM-2 50 Cytochrome P-450 2C9 Viêm gan do Tienilic acid LKM- 55 Family 1UGT Viêm gan siêu vi D ,viêm gan tự miễn Family 2 UGT... kháng nguyên LKM-1 cytochrom P-450 2D6 B /Tự miễn dịch liên quan viêm gan? siêu vi Nhiễm mãn tính HCV gây ra tái hoạt động của tự kháng thể Viêm gan C liên quan biểu hiện ngoài gan gồm mixed cryoglobulinemia , viêm thận cầu thận màng, viêm đa khớp porphyria cutanea tarde, $ sjoren và bệnh giáp tự miễn Không ngạc nhiên khi từ kháng thể màng liên quan viêm gan siêu vi C Ðối với AIH tự kháng thể mô gồm ANA,... kháng nguyên đặc biệt của gan Kháng thể LM tái hoạt động với cytochrom P-450 1A 2 xảy ra hoặc trong viêm gan do thuốc dihydralazine hoặc trong viêm? gan tự miễn như là 1 phần của APS-1 Kháng thể đối với kháng nguyên bào tương (bảng 8-5 ) có thể được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang nhờ kháng thể kháng LC-1và kháng LC-2 hoặc chỉ được phát hiện bằng elisa hoặc kỹ thuật miễn dịch tia xạ Ðiều này cũng... diện trong hệ miễn dịch như là kháng nguyên, dần dần đáp ứng miễn dịch được thành lập bao gồm tự kháng thể, viêm tế bào gan, hoại tử, loại này của phản ứng dị ứng miễn dịch tiêu biểu cho viêm gan do thuốc, viêm gan do acid tienilic và dihydralazine được nghiên cứu rõ ràng và cung cấp giả thiết cho sự sinh tư? kháng thể và đáp ứng tế bào T có thể hiện diện trong AIH do uống thuốc Viêm gan do acid tienilic... thông số làn sóng và xét nghiệm Nhóm viêm gan tự miễn thế giới đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và tính đến (bảng 8-1 ): Tăng gammaglobulin, phái nữ, marker di truyền, vắng mặt các marker viêm gan virus ,tự kháng thể Nhiều tự kháng thể thích hợp cho chẩn đoán AIH (bảng 8-4 ) Ða số được liệt kê như là tiêu chuẩn chẩn đoán cho AIH bởi nhóm viêm gan tự miễn quốc tế (bảng 8-1 ) ANA là marker sớm nhất, quan trọng... anti-HAV, HbsAg or IgM anti-HBc-dương tính -3 Anti-HCV dương tính bằng pp ELISA or RIBA -2 HCV dương tính bằng pp PCR (HCV RNA) -3 Có nhiễm bất cứ virus nào -3 Xét nghiêm âm tính với tất cả virus +3 Có dùng thuốc hoặc có tiếp xúc các sản phẩm từ máu Có -2 không +1 Alcohol (Mức uống mỗi ngày) nam . VIÊM GAN TỰ MIỄN (AIH) Dịch theo Autoimmune Hepatitis- Michael P.Manns Liver Disease-Diagnosis and Management Viêm gan tự miễn được mô tả lần đầu tiên bởi Waldens-trom ở người. trong hệ miễn dịch như là kháng nguyên, dần dần đáp ứng miễn dịch được thành lập bao gồm tự kháng thể, viêm tế bào gan, hoại tử, loại này của phản ứng dị ứng miễn dịch tiêu biểu cho viêm gan do. tương tự nhau. Ví dụ P-450 2D6 là đích cho tự kháng thể của AIH và viêm gan siêu vi C. P-450 1A2 là đích trong AIH cũng như phần của hội chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) và trong viêm gan