Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự miễn

Viêm gan tự miễn là bệnh lý lâm sàng phúc tạp khó chẩn đoán. Mục tiêu nghiên cứu tổng hợp các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm gan tự miễn.

nghiên cứu khoa học ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG VIÊM GAN TỰ MIỄN Đỗ Hồng Sơn*, Nguyễn Thị Vân Hồng** *Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hưng Yên, ** Trường Đại học Y Hà Nội TÓM TẮT Viêm gan tự miễn bệnh lý lâm sàng phúc tạp khó chẩn đốn Mục tiêu nghiên cứu tổng hợp triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm gan tự miễn Đối tượng nghiên cứu: gồm bệnh nhân chẩn đoán viêm gan tự miễn theo bảng tính điểm rút gọn Hennes EM 2008 kết hợp với tiêu chuẩn hệ thống tính điểm chẩn đốn viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999 Trường hợp chẩn đốn lần đầu dựa vào tiêu chuẩn mơ bệnh học Loại trừ khỏi nghiên cứu trường hợp viêm gan virus, viêm gan rượu, viêm gan thuốc Kết quả: nghiên cứu 27 bệnh nhân Tỷ lệ nữ/nam 3.5/1, thời gian mắc bệnh trung bình 2,07 ± 0,72 (năm), đặc điểm lâm sàng hay gặp ứ mật, gan Marker tự miễn ANA (+): 66,7%, dsDNA (+): 48,1%, PANCA (+): 11,11%, CANCA(+): 20%, ASGPR (+): 42,85%, AMA (+): 20,8% Globulin miễn dịch tăng, tỷ lệ xơ gan nhóm ANA (+) (-) khác biệt Mô bệnh học hay gặp tổn thương hoại tử lan tỏa xơ hóa khơng có khác biệt nhóm ANA (+) (-) Từ khóa: Viêm gan tự miễn, marker tự miễn, miễn dịch, xơ gan I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm gan tự miễn (Auto Immune Hepatitis – AIH) nằm nhóm bệnh gan mật tự miễn [1], thuật ngữ để bệnh viêm gan mà bệnh không nhiễm trùng, đặc trưng tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm mạn tính đặc điểm tự miễn dịch Bệnh phân chia dựa vị trí tổn thương mô học tế bào gan bệnh viêm gan tự miễn (VGTM) tế bào ống mật trường hợp xơ mật tiên phát (XMTP) viêm xơ đường mật tiên phát (VXĐMTP) [2] Thể hỗn hợp bệnh có đặc điểm hai nhóm Các bệnh tiến triển thành xơ gan, suy gan [3, 4], nhiên, tốc độ tiến triển khác liên quan yếu tố di truyền Viêm gan tự miễn bệnh mạn tính không điều trị bệnh tiến triển nặng dần theo thời gian cuối dẫn đến xơ gan suy gan [4, 5] Tổn thương viêm gan tự miễn thường song hành nhiều bệnh lý tự miễn quan khác như: thận, khớp, hệ tạo máu, bệnh lý ống tiêu hóa[4, 6, 7, 8, 9]… Chẩn đốn lâm sàng khó khăn nhầm lẫn với bệnh khác Chính khó khăn thực hành lâm 288 Tạp chí sàng nên Hiệp hội gan mật Mỹ đưa tiêu chí chẩn đốn tổn thương gan tự miễn Các tiêu chuẩn áp dụng Việt Nam thời gian gần việc áp dụng không rộng rãi điều kiện thực xét nghiệm mang tính chất chun khoa, tính chất khơng thường gặp bệnh, với việc phân bố bệnh nằm rải rác chuyên khoa nên có nghiên cứu cơng bố đề cập tới vấn đề Nghiên cứu tổng hợp triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng nghiên cứu tiên phong lĩnh vực nhằm góp phần giúp cho nhà lâm sàng có nhìn tồn diện viêm gan tự miễn tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan tự miễn” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh viêm gan tự miễn Mô tả số thay đổi miễn dịch học bệnh viêm gan tự miễn II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Từ tháng 1/2010 đến tháng năm 2014 lựa chọn 27 bệnh nhân chẩn đoán viêm gan Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nghiên cứu khoa học tự miễn Bệnh nhân lựa chọn từ Khoa Tiêu hóa Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai Phương pháp nghiên cứu: Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Các bệnh nhân chẩn đoán xác định viêm gan tự miễn theo bảng tính điểm rút gọn Hennes EM cộng năm 2008 kết hợp với tiêu chuẩn hệ thống tính điểm chẩn đốn viêm gan tự miễn sửa đổi năm 1999 Trường hợp chẩn đoán lần đầu dựa vào tiêu chuẩn mô bệnh học Tiêu chuẩn loại trừ: viêm gan virus, tổn thương gan thuốc, rượu, K gan Phương pháp: Mô tả cắt ngang hồi cứu tiến cứu Nội dung nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng, đặc điểm cận lâm sàng, đặc điểm miễn dịch Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu hiểu rõ mục tiêu đồng ý tham gia nghiên cứu Các thông tin bệnh nhân, bác sĩ điều trị điều dưỡng chăm sóc bệnh nhân đảm bảo bí mật Nghiên cứu khơng can thiệp vào liệu trình điều trị III KẾT QUẢ Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Tuổi hay gặp tuổi trung niên, từ 41-60 tuổi chiếm 48,2% Trẻ nhất: 16 tuổi, lớn tuổi 80 tuổi Giới: 21 bệnh nhân nữ (77,8%), bệnh nhân nam (22,2%) Tỷ lệ nữ/ nam: 3,5/1 Thời gian mắc bệnh: trung bình 2,07 năm +/- 0,72 tháng Các đặc điểm lâm sàng Bảng Triệu chứng lâm sàng nhóm nghiên cứu Biểu lâm sàng ngồi gan: có BN có biểu viêm tuyến giáp tự miễn chiếm tỷ lệ 3,7% Bảng Các kết cận lâm sàng Chỉ số xét nghiệm N Trung bình Độ lệch chuẩn Thấp Lớn BiliTP (mmol/dl) 27 155,82 147,92 6,60 471,70 BiliTT(mmol/dl) 27 101,3 106,94 3,50 386,70 Protein(g/l) 27 74,96 10.40 54.60 99.90 Albumin(g/l) 27 33,60 6,06 21,40 44,00 GOT(IU/l) 27 488,88 527,61 29,00 2162,00 GGT(IU/l) 27 378,75 502,64 17,00 2184,00 Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 289 nghiên cứu khoa học Chỉ số xét nghiệm N Trung bình Độ lệch chuẩn Thấp Lớn GPT(IU/l) 27 491.69 557,45 19,00 2268,00 Globulin miễn dịch 27 39,72 15,61 25,00 52,8 Phosphatasekiềm 27 266,40 324,47 29,00 1777,00 Tiểu cầu(G/l) 27 177,44 96,31 51,00 385,00 PT(%) 27 73,05 33,61 15,00 130,00 Protein, albumin, tiểu cầu, prothrombincó GTTB nằm giới hạn BT AST, ALT, GGT Bilirubin tồn phần có giá trị trung bình lớn bình thường nhiều lần Bảng Đặc điểm marker tự miễn Các marker có tỷ lệ dương tính gặp nhiều ANA, DsDNA, ASGPR, AMA-M2 Bảng Tổn thương giải phẫu bệnh GPB tổn thương chủ yếu hoại tử lan tỏa, viêm phân thùy xơ hóa 290 Tạp chí Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nghiên cứu khoa học Mối liên quan giữa KTKN ANA với tình trạng ứ mật và xơ gan Bảng Liên quan KTKN ANA với tình trạng ứ mật Ứ mật Marker ANA Tổng số Bình thường Ứ mật Âm tính Dương tính 15 18 23 27 Tổng số Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p > 0,05 Bảng Liên quan KTKN ANA với xơ gan Xơ gan Marker ANA Tổng số Khơng Có Âm tính Dương tính 11 18 12 15 27 Tổng số Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,019 < 0,05 III BÀN LUẬN Nghiên cứu gặp chủ yếu nữ giới chiếm tỷ lệ 77,8% tỷ lệ nữ/nam 3,5/1, lứa tuổi từ 41 đến 60 tuổi chiếm 48,2% Trong nghiên cứu tác giả người Đức U.Leuschner cộng tỷ lệ nữ/nam 4/1 châu Âu, tỷ lệ 4.7/1 Nam Mỹ 10/1 Nhật Bản [5, 6, 7] Triệu chứng lâm sàng thường gặp vàng da, sạm da, gầy sút, mệt mỏi chán ăn Tỷ lệ vàng da, sạm da 89% 25,9% bệnh nhân có biểu giãn tĩnh mạch thực quản hay gặp giãn độ II - III Bệnh lý đau khớp xảy thường có đợt đau khớp sưng khớp thoáng qua, điều phản ánh hoạt động bệnh Biểu gan nghiên cứu có bệnh nhân có biểu viêm tuyến giáp tự miễn Nhóm viêm gan tự miễn: biểu gan báo cáo nhiều: viêm tuyến giáp tự miễn, Sjogren, bệnh lý ống thận, viêm xơ phế nang, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm cầu thận, viêm cơ, lupus [4, 8, 10, 11] Về thời gian mắc bệnh bệnh nhân nhóm nghiên cứu nhận thấy thời gian mắc bệnh trung bình 2,07 năm +/- 0,72 tháng Phần lớn bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ tháng đến năm, chiếm tỷ lệ 48,1% Protein, albumin, tiểu cầu, prothrombincó giá trị trung bình nằm giới hạn bình thường Prothrombin albumin giảm rõ bệnh nhân xơ gan Giá trị trung bình độ lệch chuẩn Prothrombin, albumin, tiểu cầu 73,05% ± 33,61, 33,6g/l ± 6,06, 177,44g/l ± 96,31 Kết phù hợp với nghiên cứu Lupsor M nghiên cứu Gosmez Dominguez E bệnh lý gan mạn tính AST, ALT, GGT Bilirubin tồn phần có giá trị trung bình lớn bình thường nhiều lần, điều chứng tỏ đa số bệnh nhân đợt tiến triển bệnh viêm gan tự miễn Trong AIH gammaglobulin tăng thường xuyên, nghiên cứu chúng tơi 100% bệnh nhân nhóm nghiên cứu có tăng gamaglobulin, có tới 96,3% bệnh nhân có tăng gamaglobulin gấp > lần trị số bình thường cao Trong AIH tăng globulin chủ yếu IgG xơ gan mật nguyên phát tăng IgM IgA tăng bệnh lý gan rượu Nồng độ Alkaline phosphatase trung bình 266.40 +/324.47 Trong nhóm nghiên cứu chúng tơi tính đến tỷ lệ Alkaline phosphatase/AST nhận thấy có bệnh nhân có tỷ lệ > lần chiếm 14,8%, 17 bệnh nhân có tỷ lệ < 1,5 lần chiếm 63%, cịn lại bệnh nhân có tỷ lệ từ 1,5 - lần chiếm 22,2% Điều chứng tỏ AIH vừa có biểu tổn thương gan vừa phản ánh ứ mật mức độ khác Tự kháng thể Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 291 nghiên cứu khoa học đặc điểm phân biệt viêm gan tự miễn [12] Kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng trơn (SMA) kháng thể kháng microsom gan/thận (LKM1) marker thường định nhiều để chẩn đốn viêm gan tự miễn Trong ANA marker sớm nhất, quan trọng cho chẩn đoán AIH Tuy nhiên ANA dương tính khơng đặc hiệu để chẩn đốn viêm gan tự miễn cịn dương tính nhiều bệnh khác chí viêm gan virus viêm gan virus C Tuy nhiên ANA có giá trị tốt sàng lọc giúp định hướng theo chẩn đoán bệnh lý tự miễn với mức độ tin cậy cao [5, 12, 13, 14, 15] Trong nghiên cứu có 18 bệnh nhân làm sinh thiết gan có tới 83,3% bệnh nhân có tổn thương hoại tử lan tỏa, tổn thương viêm phân thùy 66,7%, thâm nhiễm tương bào 44,4% 66,7% xơ hóa Mối liên quan marker ANA với tình trạng ứ mật khơng có khác biệt nhóm có kháng thể kháng nhân dương tính âm tính (p > 0,05) Trong nghiên cứu thấy tỷ lệ xơ gan gặp nhóm ANA âm tính 88,9%, cịn nhóm ANA dương tính 38,8% Ở nhóm ANA âm tính dương tính thấy kết tỷ lệ xơ gan nhóm có khác biệt khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,019 < 0,05 Ở nhóm kháng thể ANA âm tính tỷ lệ tăng IgG 77,8%, cịn nhóm ANA dương tính tỷ lệ tăng IgG 66,7% Ta thấy nhóm có tỷ lệ tăng IgG khơng có khác biệt với p = 0,67> 0,05 [5, 12, 13, 14] IV KẾT LUẬN Viêm gan tự miễn thường gặp nữ: tỷ lệ nữ/nam 3,5/1 Tuổi trung niên 41-60 tuối gặp nhiều 48,2% Biểu lâm sàng cận lâm sàng hay gặp ứ mật, vàng da, bilirubin tăng, phosphatase kiềm tăng, gày sút, mệt mỏi Mô bệnh học hay gặp hoại tử lan tỏa chiếm phần lớn Marker tự miễn ANA (+): 66,7%, dsDNA (+): 48,1%, PANCA (+): 11,11%, CANCA(+): 20%, ASGPR (+): 42,85%, AMA (+): 20,8% Globulin miễn dịch tăng, tỷ lệ phosphatase kiềm/AST < 1,5 chiếm tỷ lệ cao 63% Tỷ lệ xơ gan nhóm ANA (+) (-) khác biệt (p= 0,019 < 0,05) TÀI LIỆU THAM KHẢO Vergani D, Alvarez F, Bianchi F.B, et al (2004) Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group J Hepatol 2004; 41: 677-683 Czaja A.J, Bianchi F.B, Carpenter H.A, et al (2005) Treatment challenges and investigational opportunities in autoimmune hepatitis Hepatology;41: 207-215 Feld J.J, Dinh H, Arenovich T, et al (2005) Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome Hepatology; 42: 53-62 Selmi C, Mayo M.J, Bach N, et al (2004) Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment Gastroenterology; 127: 485-492 Invernizzi P, Crosignani A, Battezzati P.M, et al (1997) Comparison of the clinical features 292 Tạp chí and clinical course of anti-mitochondrial antibodypositive and -negative primary biliary cirrhosis Hepatology ; 25:1090-1095 Chu Chi Hieu, Nguyen Van Dinh, Nguyen Van Doan (2011) Mycophenolate mofetil for refractory Autoimmune hepatitis Vietnam Journal of Internal medicine ISSN: 0868 -3109, p 248-249 Gershwin M.E, Selmi C, Worman H.J, et al (2005) Risk factors and comorbidities in primary biliary cirrhosis: a controlled interview-based study of 1032 patients Hepatology; 42: 1194-1202 Broome U, Bergquist A (2006) Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer Semin Liver Dis; 26: 31-41 Boberg K.M, Chapman R.W, Hirschfield G.M et al (2011) International Autoimmune Hepatitis Group: Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nghiên cứu khoa học position statement on a controversial issue J Hepatol Feb; 54(2):374-85 10 Prince M.I, Chetwynd A, Craig W.L, et al (2004) Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort Gut; 53: 865-870 11 Lazaridis K.N, Gores G.J, Lindor K.D (2001) Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’ J Hepatol; 35: 134-146 12 Leung P.S, Quan C, Park O, et al (2003) Immunization with a xenobiotic 6-bromohexanoate bovine serum albumin conjugate induces antimitochondrial antibodies J Immunol; 170: 53265332 13 Miyakawa H, Tanaka A, Kikuchi K, et al (2001) Detection of anti-mitochondrial autoantibodies in immunofluorescent AMAnegative patients with primary biliary cirrhosis using recombinant autoantigens Hepatology ; 34: 243-248 14 Amano K, Leung P.S, Rieger R, et al (2005) Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis: identification of antibodies against a common environmental, cosmetic, and food additive, 2-octynoic acid J Immunol; 174: 5874-5883 15 Pares A, Rodes J (2003).Natural history of primary biliary cirrhosis Clin Liver Dis; 7: 779794 ABSTRACT CLINICAL AND PARACLINICAL CHARACTERISTICS OF THE AUTOIMMUNE HEPATITIS Clinical manifestations of autoimmune hepatitis are diverse and difficult to diagnose The study aimed to synthesize the clinical and subclinical autoimmune hepatitis Subjects studied: patients diagnosed with autoimmune hepatitis according to the shortened scoring table Hennes EM 2008 in combination with the standard diagnosis scoring system of autoimmune hepatitis amended in 1999 In case of newly diagnosed cases the diagnosis was based on histopathological criteria Excluded: hepatitis virus, hepatitis drug, alcohol hepatitis Results showed that 27 patients including 21 women and men; most common in middle age from 41 to 60 years old accounting for 48.2%, the rate of female / male is 3.5 / 1, the average disease duration of 2.07 ± 0.72 (years), common clinical manifestations are cholestasis in the liver Marker autoimmune ANA (+): 66.7%, dsDNA (+): 48.1%, PANCA (+): 11.11%, CANCA (+): 20%, ASGPR (+): 42.85%, AMA (+): 20.8% Immune globulin increased, Percentage of cirrhosis in groups of ANA (+) and (-) is different (p = 0.019